糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病基礎(chǔ)—高血糖

張苓

1 糖尿病的并發(fā)癥：神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變（Diabetic neuropathy）是糖尿病較為常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，因而具有各種不同的臨床表現(xiàn)，可以是局灶性的，也可是彌漫性。最常見的神經(jīng)病變是慢性、遠(yuǎn)端、對(duì)稱性的感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的多神經(jīng)病變（DPN）和自主神經(jīng)病變。糖尿病神經(jīng)病變最為常見的形態(tài)學(xué)改變包括有髓纖維的脫髓鞘和軸突的變性；無髓鞘纖維的變性和再生；以及神經(jīng)內(nèi)膜的微血管病變，晚期可引起神經(jīng)纖維缺失[3]。神經(jīng)病變可引起疼痛、感覺喪失、足潰瘍、壞疽以及截肢等，可降低生活質(zhì)量，為致殘主要因素之一。長(zhǎng)期血糖控制不良的糖尿病患者易發(fā)生該病變，一般在患糖尿病2～3年后出現(xiàn)，糖耐量異常階段也有癥狀，隨病情延長(zhǎng)加重，發(fā)生率達(dá)20%～50%。近年來，隨著糖尿病發(fā)病率的增高，糖尿病合并癥也越來越引起重視。對(duì)高血糖與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究有助于預(yù)防及治療。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀

糖尿病神經(jīng)病變的診斷主要根據(jù)患者的病史、臨床癥狀以及體格檢查來確定。DPN是最常見的糖尿病神經(jīng)病變，約50%的糖尿病患者存在糖尿病神經(jīng)病變的癥狀，最常見的如燒灼痛、電擊或針刺樣感覺、感覺異常、感覺過敏等。疼痛經(jīng)常在夜間發(fā)作，疼痛絕大多數(shù)多見于足和下肢。約50%的DPN患者無臨床癥狀，需要神經(jīng)系統(tǒng)的檢查才能確診DNP，如下肢的檢查顯示DPN患者存在震動(dòng)覺、壓力覺、痛覺、溫度覺（小纖維和大纖維介導(dǎo)）的缺失以及跟腱反射消失。常見的外周自主神經(jīng)（交感神經(jīng)）異常的癥狀包括熱感覺、冷感覺，有時(shí)可見足背靜脈擴(kuò)張、足部皮膚干燥以及足負(fù)重部位的胼胝。

單灶性和多灶性神經(jīng)病變具有突然發(fā)作的特點(diǎn)，常累及正中神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的5.8%）、尺神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的2.1%）、橈神經(jīng)（約占糖尿病神經(jīng)病變的0.6%）以及腓總神經(jīng)。顱神經(jīng)病變極罕見，約占糖尿病神經(jīng)的0.05%，主要累及III、IV、VI以及VII，糖尿病顱神經(jīng)病變的原因可能是微血管的梗塞，通常具有自限性。電生理學(xué)檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)速度和幅度均降低，提示神經(jīng)細(xì)胞存在脫髓鞘和軸突的變性病變。糖尿病肌萎縮多見于老年2型糖尿病患者，表現(xiàn)為神經(jīng)痛、單側(cè)或雙側(cè)的肌無力或萎縮。

3 高血糖是DPN的觸動(dòng)機(jī)制

高血糖被認(rèn)為是DPN的普遍的觸動(dòng)機(jī)制。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可以使DPN的一些癥狀逆轉(zhuǎn)和延緩進(jìn)展[4]，DCCT的研究數(shù)據(jù)顯示，在沒有臨床神經(jīng)病變的1型糖尿病患者中嚴(yán)格控制血糖，隨訪發(fā)現(xiàn)5年后發(fā)展為DPN的機(jī)會(huì)減少60%[5]。在新近的糖尿病確診中，神經(jīng)傳導(dǎo)進(jìn)度（NCV）的減慢及感覺異常在建立正常的血糖水平后通?？梢酝耆謴?fù)[6]。表皮神經(jīng)纖維末梢密度改變的程度還與2型糖尿病患者末梢神經(jīng)癥狀相平行，與溫度覺檢查結(jié)果相平行。糖尿病與神經(jīng)纖維末梢的這種關(guān)系，還存在于糖尿病前期[7]。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持高血糖的假說。在糖尿病小鼠血糖升高的第一個(gè)月，顯示出感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳導(dǎo)速度的減慢與誘發(fā)痛覺表現(xiàn)（痛覺過敏和異常痛覺）有所進(jìn)展。在以后的更長(zhǎng)時(shí)間（糖尿病的第6～12個(gè)月），軸突病變、脫髓鞘病變及神經(jīng)變性在糖尿病動(dòng)物模型中均有發(fā)現(xiàn)[8]。

最近，某些學(xué)者的研究資料顯示，高達(dá)40%的過去認(rèn)為是特發(fā)性神經(jīng)病變的患者存在IGT，提示IGT相關(guān)的神經(jīng)病變?yōu)樘悄虿∩窠?jīng)病變的早期階段，它存在小神經(jīng)纖維的損害。因此，建議不明原因的神經(jīng)病變患者檢查空腹血糖，必要時(shí)可進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，以確定有無IGT。如果將血糖只有輕微升高的患者誤認(rèn)為已經(jīng)存在IGT相關(guān)的神經(jīng)病變，則存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵谠\斷IGT相關(guān)的神經(jīng)病變時(shí)需要排除其它的原因。

4 高血糖引起DPN的細(xì)胞損傷的病理機(jī)制

4.1高血糖引起細(xì)胞損傷的病理機(jī)制主要有4條途徑，在N-乙酰葡萄糖胺途徑、蛋白激酶途徑、多元醇途徑及糖激化產(chǎn)物途徑，這4條高血糖損傷通路途徑中，可見多個(gè)途徑最終環(huán)節(jié)主要集中在活性氧族（ROS）上，即以氧化應(yīng)激為主要作用環(huán)節(jié)，眾多研究結(jié)果均已表明，同時(shí)培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元等，在正常濃度的葡萄糖環(huán)境中，多種細(xì)胞內(nèi)活性氧族水平一致，當(dāng)葡萄糖濃度升高時(shí)，這些細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)均不同程度的增強(qiáng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生在氧自由基產(chǎn)生超過細(xì)胞抗氧化能力的細(xì)胞內(nèi)，神經(jīng)元暴露在高糖狀態(tài)2h即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)細(xì)胞的程序化死亡既細(xì)胞凋亡[9]。在糖尿病的動(dòng)物中，過氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷造成了DPN的脫髓鞘病變，導(dǎo)致神經(jīng)速度減慢及痛覺的出現(xiàn)，神經(jīng)元中的氧化應(yīng)激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還可通過細(xì)胞內(nèi)的各種調(diào)節(jié)通路激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子[10]。如轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，與機(jī)體的多種免疫，炎癥反應(yīng)有關(guān)。最終改變細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)，蛋白質(zhì)功能，使內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元功能失調(diào)、細(xì)胞凋亡[11]。這種高血糖引起的炎癥及免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的細(xì)胞組織損害決定于該細(xì)胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因?yàn)橹車窠?jīng)抗氧化能力弱，所以周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)較易受損[12]。

4.2血液供應(yīng)受損是引起周圍神經(jīng)病變的另一個(gè)重要因素，高血糖最終可使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，細(xì)胞內(nèi)外各種因子如一氧化氮分泌改變對(duì)血管內(nèi)容物的通透性增加，平滑肌細(xì)胞增生[13]，從而影響神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。在高糖狀態(tài)下，糖基化終產(chǎn)物（AGEs）生成增多，使得內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，減弱NO介導(dǎo)的血管舒張功能，導(dǎo)致局部血流灌注不足，造成神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能損傷。糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增多的同時(shí)不斷產(chǎn)生氧化自由基，引起微血管病變[14]。

5 其他因素

總之DPN發(fā)病機(jī)理尚不明確，普遍認(rèn)為受多種因素影響，如代謝紊亂、微循環(huán)障礙及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少等，目前認(rèn)為微血管病變及缺氧缺血是糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）重要發(fā)病機(jī)制之一。糖尿病高血糖狀態(tài)使毛細(xì)血管基底膜變厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明變性、糖化蛋白沉淀及管腔狹窄，導(dǎo)致神經(jīng)缺氧缺血，引起神經(jīng)細(xì)胞鞘膜水腫變性、斷裂、軸突纖維化等病理變化以至臨床癥狀。

DPN病理改變?yōu)榘邏K狀脫髓鞘變性。鏡檢離體單根神經(jīng)纖維，可見節(jié)段性髓鞘脫失，嚴(yán)重者軸突變性，有些纖維發(fā)生髓鞘再生。神經(jīng)束間滋養(yǎng)小動(dòng)脈管腔壁增厚，透明變性，管腔狹窄，糖原染色有陽性物質(zhì)沉著，早期發(fā)生運(yùn)動(dòng)終板損害，影響神經(jīng)肌肉間的傳到。

6 預(yù)防教育

宣教糖尿病的基本知識(shí)，讓人們了解糖尿病的危害及發(fā)病因素，避免不良的生活方式，如高熱量飲食、吸煙、大量飲酒等。高危人群由于沒有癥狀或癥狀輕微往往不能引起患者注意，很少主動(dòng)就醫(yī)[15]，建議高危人群定期體檢，以早期診斷糖尿病[16]，許多患者僅僅知道糖尿病而不知其并發(fā)癥，更不知其并發(fā)癥的尤其神經(jīng)系統(tǒng)危害性，故就醫(yī)的需求并不迫切[17]，因此，提高患者甚至整個(gè)社會(huì)的認(rèn)識(shí)，對(duì)于早期診斷及有效治療糖尿病非常重要。

7 結(jié)論

高血糖假說并不能夠完全說明DPN的發(fā)病機(jī)制。在糖尿病STZ小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)其壓痛閾von-Frey長(zhǎng)絲疼痛閾與高血糖程度無關(guān)[18]。而且，在STZ高血糖小鼠中，給予足夠劑量的全糖還原酶以防止神經(jīng)元中山棃醇和果糖形成，von-Frey長(zhǎng)絲引起的疼痛閾沒有得到改變[19]。對(duì)糖耐量異常的DPN患者觀察中發(fā)現(xiàn)，DPN的損傷可能是被急性餐后血糖的升高所觸發(fā)，而并非由慢性高血糖狀態(tài)引起[17]。所以 ，高血糖可能是糖尿病神經(jīng)病變的觸發(fā)機(jī)制，但是否為這種病理變化持續(xù)發(fā)展的主要原因尚待進(jìn)一步研究。

總之，良好的代謝控制、教育是預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變的最有效方法，它至少能阻止或延緩糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展。大量的研究資料顯示，糖尿病患者的神經(jīng)再生存在著缺陷[20，21]，早期識(shí)別和管理糖尿病神經(jīng)病變患者具有非常重要的意義，對(duì)癥狀性糖尿病神經(jīng)病變的治療選擇較多；約50%的DPN患者可無臨床癥狀，而具有無知覺性足損傷的危險(xiǎn)；自主神經(jīng)病變可累及機(jī)體的任何部位；自主神經(jīng)病變可使發(fā)病率及死亡率增加，特別是心血管的自主神經(jīng)病變。因此，我們?cè)缙趯?duì)高血糖的控制，避免周圍神經(jīng)病變至關(guān)重要。

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編輯/成森