抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療預(yù)防藥物性肝損害的臨床意義

杜焰家　張偉強(qiáng)　郭俊華

【摘要】 目的：分析抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療預(yù)防藥物性肝損害的臨床意義。方法：選取2012年

9月-2014年8月本院收治的80例結(jié)核病患者作為研究對(duì)象，所有患者均接受規(guī)范化抗結(jié)核治療，并根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組40例。其中對(duì)照組患者抗結(jié)核治療期間未接受保肝治療，試驗(yàn)組患者抗結(jié)核治療期間同時(shí)給予保肝治療。隨訪1年以上，對(duì)比兩組患者抗結(jié)核治療效果和藥物性肝損傷發(fā)生情況及治療前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)的變化。結(jié)果：經(jīng)過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)率為75.00%，對(duì)照組為70.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組治療期間的藥物性肝損傷發(fā)生率2.50%明顯低于對(duì)照組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療后的ALT、AST、TBIL分別為（79.23±11.65）U/L、（83.46±12.31）U/L、

（22.58±5.42）μmol/L，均明顯高于治療前的（45.28±9.32）U/L、（50.32±9.51）U/L、（9.58±2.87）μmol/L，

差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。試驗(yàn)組治療后的ALT、AST、TBIL分別為（65.15±10.43）U/L、（68.75±11.12）U/L、（18.22±4.93）μmol/L，均明顯高于治療前的（44.83±9.45）U/L、（51.24±9.44）U/L、

（9.61±2.90）μmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。且試驗(yàn)組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)上升幅度明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療可有效預(yù)防藥物性肝損害，對(duì)患者的預(yù)后有益。

【關(guān)鍵詞】 抗結(jié)核； 保肝治療； 藥物性肝損害； 臨床意義

Clinical Significance of Antituberculous Combined with Liver Protection Therapy for the Prevention of Drug-induced Liver Injury/DU Yan-jia，ZHANG Wei-qiang，GUO Jun-hua.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：036-039

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical significance of antituberculous combined with liver protection therapy for the prevention of drug-induced liver injury.Method：Eighty patients with tuberculosis admitted to our hospital from September 2012 to August 2014 were selected as the research objects，all patients received standardized antituberculous treatment.They were divided into the control group and the experimental group according to random number table method，40 cases in each group.The control group was not given liver protection therapy during antituberculous treatment，the experimental group was given liver protection therapy during antituberculous treatment at the same time.More than 1 year of follow-up，the antituberculous treatment effect and drug resistance liver injury occurrence，the changes of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL before and after treatment between the two groups were compared.Result：After data statistics found that the sputum culture results negative conversion rate of the experimental group was 75.00%，that of control group was 70.00%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The incidence of drug-induced liver injury of the experimental was 2.50%，which was significantly lower than 20.00% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the control group after treatment were （79.23±11.65）U/L，

（83.46±12.31）U/L，（22.58±5.42）μmol/L，which were significantly higher than （45.28±9.32）U/L，（50.32±9.51）U/L，（9.58±2.87）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the experimental group after treatment were （65.15±10.43）U/L，（68.75±11.12）U/L，（18.22±4.93）μmol/L，which were significantly higher than （44.83±9.45）U/L，（51.24±9.44）U/L，（9.61±2.90）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The rise range of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL in the experimental group after treatment were significantly less than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Antituberculous treatment combined with liver protection therapy at the same time can effectively prevent drug-induced liver injury，beneficial to the prognosis of patients.

【Key words】 Antituberculous； Liver protection therapy； Drug-induced liver injury； Clinical significance

First-authors address：The Peoples Hospital of Meizhou City，Meizhou 514000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.010

規(guī)范的抗結(jié)核治療可有效控制結(jié)核病病情，但在發(fā)揮療效的同時(shí)也存在著藥物不良反應(yīng)，其中藥物性肝損害是抗結(jié)核治療常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，也是導(dǎo)致中斷治療的主要原因[1]。藥物性肝損害不僅影響治療的順利實(shí)施，還可危及患者的健康和安全，因此在抗結(jié)核治療時(shí)應(yīng)注重保肝治療。但抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療是否會(huì)對(duì)抗結(jié)核效果產(chǎn)生影響、保肝治療效果如何等問題需要進(jìn)行深入研究[2]。本研究分析了抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療預(yù)防藥物性肝損害的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月-2014年8月本院收治的80例結(jié)核病患者作為研究對(duì)象，所有患者均有咳嗽、咯血、乏力、消瘦、潮熱等臨床表現(xiàn)，叩診呈濁音，肺泡呼吸音低、濕啰音，痰涂片結(jié)果均為陽(yáng)性，符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患者在接受抗結(jié)核藥物治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標(biāo)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、腎、脾功能異常、肺部感染性疾病、自身免疫性疾病、精神疾病、過敏體質(zhì)、近期使用過可致肝損害的藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、吸毒者、妊娠期、哺乳期、未成年人等。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組40例。對(duì)照組患者中，男25例，女15例；年齡28～54歲，平均（34.61±10.25）歲；體重45～78 kg，平均（61.45±11.30）kg；其中初治患者35例，復(fù)治患者5例。試驗(yàn)組患者中，男24例，

女16例；年齡26～55歲，平均（35.13±10.41）歲；體重46～76 kg，平均（61.38±11.27）kg；其中初治患者36例，復(fù)治患者4例。所有患者均對(duì)治療方案知情同意，并簽字確認(rèn)。采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析法對(duì)患者的一般資料進(jìn)行對(duì)比，兩組患者在性別、年齡、體重、治療史等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者確診后接受統(tǒng)一的2HRZE/4HR化療方案，其中H為異煙肼，劑量為0.3 g/d；R為利福平，劑量為0.45 g/d；Z為吡嗪酰胺，劑量為1.25 g/d；E為乙胺丁醇，劑量為0.75 g/d。強(qiáng)化期治療2個(gè)月，H、R、Z、E隔日一次。繼續(xù)期治療4個(gè)月，H、R隔日一次[3]。試驗(yàn)組患者在上述抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上同時(shí)予保肝治療?？诜?fù)方甘草酸銨片（生產(chǎn)廠家：樂普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；規(guī)格：每片含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073723），2片/次，3次/d[4]。

所有患者均定期進(jìn)行肝功能檢查，加強(qiáng)抗結(jié)核藥物性肝損害的臨床觀察。隨訪1年以上，對(duì)比兩組患者抗結(jié)核治療效果和藥物性肝損傷發(fā)生情況及治療前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)的變化。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 抗結(jié)核治療如期間出現(xiàn)肝功能異常伴乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道癥狀者認(rèn)為發(fā)生抗結(jié)核藥物性肝損害[5]，確診后應(yīng)及時(shí)給予相應(yīng)處理。（1）ALT為正常值上限2～5倍，TBIL正常者為輕度肝損害，可繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療，并加強(qiáng)保肝治療，1周后復(fù)查肝功能，如肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，則繼續(xù)治療；無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化者立即停止抗結(jié)核治療，并加強(qiáng)保肝治療。（2）ALT為正常值上限5～10倍、TBIL正?；駻LT<正常值上限5倍，但TBIL為正常值上限2～5倍者認(rèn)為中度肝損害，應(yīng)立即停止抗結(jié)核治療，靜脈注射復(fù)方苷草酸苷、還原型谷胱甘肽等藥物進(jìn)行解毒、保肝、降酶處理。（3）ALT>正常值上限5倍，TBIL>正常值上限5倍者認(rèn)為重度肝損害，應(yīng)立即停止抗結(jié)核治療，靜脈注射復(fù)方苷草酸苷、還原型谷胱甘肽等藥物進(jìn)行解毒、保肝、降酶處理，同時(shí)使用熊去氧膽酸，并給予營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗結(jié)核治療效果和藥物性肝損傷發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組患者的痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)率為75.00%，對(duì)照組為70.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組治療期間的藥物性肝損傷發(fā)生率2.50%明顯低于對(duì)照組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組抗結(jié)核治療前后肝功能指標(biāo)比較 對(duì)照組患者治療后的ALT、AST及TBIL均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=14.3920，P=0.0000；t=13.4740，P=0.0000；t=13.4061，P=0.0000）。試驗(yàn)組患者治療后的ALT、AST、TBIL均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.1745，P=0.0000；t=7.5921，P=0.0000；t=9.5205，P=0.0000），且試

驗(yàn)組治療后的各肝功能指標(biāo)上升幅度明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.7168，P=0.0000；t=5.6082，P=0.0000；t=3.7636，P=0.0003），見表2。

3 討論

肺結(jié)核是由于結(jié)核桿菌感染所致的傳染性疾病，近些年來(lái)隨著環(huán)境的惡化和抗生素濫用，肺結(jié)核病有日漸抬頭的趨勢(shì)，已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織推薦肺結(jié)核患者采用2HRZE/4HR方案治療，是目前臨床最常用的抗結(jié)核治療方法。2HRZE/4HR治療方案在控制結(jié)核病情方面取得了滿意的療效，可使大部分患者痰涂片轉(zhuǎn)為陰性結(jié)果[7]。但其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等關(guān)鍵藥物均存在著一定的肝臟毒性，有導(dǎo)致藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)[8]?？菇Y(jié)核藥是導(dǎo)致藥物性肝損傷的常見原因之一[9]。

肝臟是人體的解毒器官，其竇狀、有孔的內(nèi)膜結(jié)構(gòu)決定了肝臟表面積大，能夠與藥物充分接觸。藥物經(jīng)過肝臟代謝后進(jìn)入體循環(huán)，在肝臟的轉(zhuǎn)變過程中使其產(chǎn)生潛在的肝臟毒性。有研究表明，一線抗結(jié)核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺的肝損害毒性依次增加，使得抗結(jié)核治療成為一把雙刃劍。其中異煙肼在肝內(nèi)乙?；?，形成代謝產(chǎn)物乙酰肼而引起肝損害；利福平是一種細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑，通過誘導(dǎo)微粒體作用而增加乙酰肼的產(chǎn)生，與異煙肼合用時(shí)可增加異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物而引起肝損害；吡嗪酰胺可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高和癥狀性肝炎。

目前結(jié)核病疫情的現(xiàn)狀十分嚴(yán)峻，越來(lái)越多的患者在治療過程中發(fā)生耐藥，對(duì)疫情控制產(chǎn)生不利影響。發(fā)現(xiàn)并有效治療結(jié)核病、防止發(fā)生耐藥是當(dāng)前結(jié)核病控制工作的關(guān)鍵。而抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的肝損害等不良反應(yīng)不僅增加了患者的痛苦，也是造成規(guī)范化抗結(jié)核治療中斷的常見原因。一旦中斷治療，則會(huì)導(dǎo)致治療不規(guī)律，易引起耐藥結(jié)核病的發(fā)生。因此越來(lái)越多的臨床醫(yī)生為避免這一矛盾，建議在抗結(jié)核治療的同時(shí)重視行保肝治療。

目前臨床對(duì)于抗結(jié)核治療是否需要同時(shí)預(yù)防性使用保肝藥物尚存在著爭(zhēng)議[10]。傳統(tǒng)的預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損害的方法是在出現(xiàn)肝功能異常情況后停用所有抗結(jié)核藥物，再在密切用藥監(jiān)測(cè)下給予單品種抗結(jié)核藥物，根據(jù)結(jié)核病情控制情況和藥物不良反應(yīng)篩選出相對(duì)安全的用藥方案[11]。但停用抗結(jié)核藥物后治療中斷，可導(dǎo)致病情惡化，使結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，不利于病情的控制[12]。越來(lái)越多的臨床醫(yī)生更傾向于在抗結(jié)核治療的同時(shí)行保肝治療。目前臨床常用的保肝藥物包括葡醛內(nèi)酯、護(hù)肝片、甘利欣、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸、支鏈氨基酸、清蛋白等。

復(fù)方甘草酸苷片是一種復(fù)方制劑，主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，具有抗炎、抗過敏、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)肝細(xì)胞色素P450酶系、抑制病毒增殖等藥理作用[13]。在抗結(jié)核治療的同時(shí)服用復(fù)方甘草酸苷片進(jìn)行保肝治療可增強(qiáng)肝臟解毒功能、維持肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、促進(jìn)受損的肝細(xì)胞修復(fù)，從而預(yù)防藥物所致的肝損傷[14-15]。

本研究在采用2HRZE/4HR化療方案抗結(jié)核治療期間，對(duì)比不給予和給予保肝藥物復(fù)方甘草酸苷片治療的兩組患者的抗結(jié)核治療效果和藥物性肝損傷發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療者和不予保肝治療者的痰培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果提示抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療并不會(huì)影響抗結(jié)核藥物的療效?？菇Y(jié)核同時(shí)予保肝治療者用藥后藥物性肝損傷發(fā)生率為2.50%，明顯低于不予保肝治療者的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這一結(jié)果提示，抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療可有效預(yù)防藥物性肝損害?？菇Y(jié)核治療后所有患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)均有不同程度的上升，這一結(jié)果提示，抗結(jié)核藥物可對(duì)患者的肝功能造成一定的損害。其中抗結(jié)核同時(shí)予保肝治療者的ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)上升幅度明顯小于不予保肝治療者，這一結(jié)果提示，保肝治療可減弱抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損傷，對(duì)患者的預(yù)后有益。

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（收稿日期：2015-09-23） （本文編輯：歐麗）