單次投喂乳酸諾氟沙星在鱖魚體內(nèi)的代謝消除規(guī)律

高 蕾，羅 理，姜 蘭，鄧玉婷，張瑞泉，譚愛萍

( 1.中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部漁用藥物創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省水產(chǎn)動(dòng)物免疫技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州510380； 2. 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海201306 )

單次投喂乳酸諾氟沙星在鱖魚體內(nèi)的代謝消除規(guī)律

高 蕾1,2，羅 理1，姜 蘭1，鄧玉婷1，張瑞泉1，譚愛萍1

( 1.中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所，農(nóng)業(yè)部漁用藥物創(chuàng)制重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省水產(chǎn)動(dòng)物免疫技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州510380； 2. 上海海洋大學(xué) 水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海201306 )

水溫(28±2) ℃時(shí)，按20 mg/kg的劑量給平均體質(zhì)量(500±10) g的鱖魚單次口服乳酸諾氟沙星，服藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96 h，分別測定鱖魚血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的藥物含量，采用非房室模型分析藥物在鱖魚體內(nèi)的代謝消除規(guī)律。結(jié)果顯示，乳酸諾氟沙星在鱖魚血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的達(dá)峰時(shí)間分別為4.333、6、3、5 h，達(dá)峰質(zhì)量濃度分別為3.625、2.39、33.089、19.375 mg/L，各組織中肝臟吸收的藥物含量最高，其次是腎臟、血漿和肌肉；乳酸諾氟沙星在鱖魚血漿、肌肉、肝臟、腎臟中的消除半衰期分別為42.589、131.652、16.830、30.558 h，藥物在肝臟中消除速度最快，而在肌肉中消除最慢。以肌肉中藥物殘留限量為50 μg/kg計(jì)，建議單次投喂乳酸諾氟沙星的休藥期不低于24 d。

鱖魚；乳酸諾氟沙星；藥代動(dòng)力學(xué)；代謝消除；休藥期

喹諾酮類藥物是一類人工合成的抗菌藥物[1]，它抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好、組織含量高、與其他抗菌藥物無交叉性、不良反應(yīng)少、高效、低毒[2]，廣泛用于畜牧、水產(chǎn)等養(yǎng)殖業(yè)中。諾氟沙星作為第三代喹諾酮類藥物的代表，主要用于治療畜禽胃腸道、泌尿道、呼吸道的感染性病變[3]。乳酸諾氟沙星是在諾氟沙星的基礎(chǔ)上增加一個(gè)乳酸根離子，水溶性比原來高上千倍，在動(dòng)物體內(nèi)的生物活性也相應(yīng)提高了2～3倍，在水產(chǎn)上主要用于治療赤皮病、腸炎、疥瘡病、爛鰓病、敗血癥等細(xì)菌性疾病。乳酸諾氟沙星藥效好、殺菌力強(qiáng)、半衰期長、代謝穩(wěn)定、不易產(chǎn)生耐藥性和弱蓄積[4]等，被認(rèn)為是畜禽養(yǎng)殖業(yè)較為理想的抗菌藥物。

鱖魚(Sinipercachuatsi)是一種名貴的淡水經(jīng)濟(jì)魚類，在其養(yǎng)殖培育過程中，亦會(huì)感染某些細(xì)菌性疾病[5]。喹諾酮類藥物是解決此問題的常用藥物之一，而藥動(dòng)學(xué)研究是指導(dǎo)科學(xué)合理用藥的主要依據(jù)。國內(nèi)外學(xué)者已開展了諾氟沙星在草魚(Ctenopharyngodonidellus)[6]、鯽魚(Carassiusauratus)[7]、中華鱉(Trionyxsinensis)[8]、褐牙鲆(Paralichthysolivaceus)[9]、花鱸(Lateolabraxjaponicus)[10]、中國明對蝦(Fenneropenaeuschinensis)[11]、凡納濱對蝦(Litopenaeusvannamei)[12]和日本沼蝦(Macrobrachiumnipponense)[13]等多種水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，但目前仍未見乳酸諾氟沙星在鱖魚體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究。本研究檢測了乳酸諾氟沙星在鱖魚不同組織的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，探討藥物在鱖魚體內(nèi)的吸收和消除規(guī)律，為指導(dǎo)合理用藥和保障食品安全提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

鱖魚平均體質(zhì)量(500±10) g，健康無病，購自廣東省佛山市三水某水產(chǎn)養(yǎng)殖場，試驗(yàn)前在養(yǎng)殖池內(nèi)暫養(yǎng)7 d。試驗(yàn)在玻璃魚缸內(nèi)進(jìn)行，加入自來水并控制水溫為(28±2) ℃，用增氧泵充氧，投喂不含任何藥物的餌料。試驗(yàn)前抽樣檢測試驗(yàn)魚，各組織不存在乳酸諾氟沙星殘留，給藥前1 d停餌。

乳酸諾氟沙星可溶性粉原粉(含量10%)購自廣州市和生堂動(dòng)物藥業(yè)有限公司；乳酸諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)品(含量97.2%，批號(hào)H0191003)購自中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所；磷酸(分析純)購自廣東光華科技股份有限公司；三乙胺(分析純)購自廣州化學(xué)試劑廠；甲醇、乙腈和正己烷均為色譜純，購自迪馬公司。提取液：0.025 mol/L磷酸溶液(三乙胺調(diào)pH 3.0)與乙腈以1∶3的比例混合。

試驗(yàn)儀器：超聲波清洗機(jī)(寧波新芝SB-5200D)；離心機(jī)(SIGMA 3K15)；振蕩器(太倉市科教器材廠VORTEX SHAKER WH-861型)；氮吹濃縮儀(美國Organomation associate公司)；分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)；瑞士Mettler Toledo FE20 pH計(jì)；高效液相色譜儀(Waters-2695并配有Waters-2475 熒光檢測器)等。

1.2 方法

試驗(yàn)魚分為12組(6尾/組)，給藥劑量(按乳酸諾氟沙星計(jì))為20 mg/kg，單次藥餌飼喂，無回吐者作為試驗(yàn)對象保留；另取6尾飼以空白餌料作對照。分別于給藥后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96 h采集鱖魚血液、背部去皮肌肉、肝臟和腎臟樣品?？瞻讓φ战M樣品于96 h時(shí)采集。

尾靜脈取血：1%肝素鈉抗凝，常溫下8000 r/min離心5 min，吸取上層血漿置于新的離心管中。血漿及組織樣品均置于冰箱中-20 ℃保存。

1.3 樣品處理方法

血漿樣品：取1.0 mL血漿樣品至50 mL離心管中，添加1.0 mL流動(dòng)相，振蕩1 min，40 ℃水浴下氮?dú)獯蹈桑?.0 mL流動(dòng)相溶解，加入3.0 mL正己烷， 8000 r/min離心5 min，取下層液體0.45 μm針孔濾膜過濾后上機(jī)檢測。

肌肉、肝臟、腎臟等樣品：稱取1.0 g 肌肉組織(1.0 g 肝臟組織或0.5 g腎臟組織)置于50 mL離心管，添加10 mL提取液，均質(zhì)1 min，8000 r/min離心5 min，取上清液放入另一50 mL離心管中，40 ℃水浴下氮?dú)獯蹈伞Ｊ褂?.0 mL流動(dòng)相溶解，5 mL正己烷除脂后，8000 r/min離心3 min，取下層液體經(jīng)0.45 μm針孔濾膜過濾后上機(jī)檢測。

1.4 色譜條件及測定方法

色譜柱為Waters symmetry C18色譜柱(150 nm×46 mm,5 μm)；流動(dòng)相為0.025 mol/L磷酸溶液(三乙胺pH 3.0)-乙腈(87∶13,體積比), 過濾脫氣后現(xiàn)用；等度洗脫，流速為0.6 mL/min；柱溫為25 ℃；激發(fā)波長為278 nm；發(fā)射波長為450 nm；進(jìn)樣量為20 μL，用高效液相色譜儀檢測，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量[14-15]。

1.5 回收率測定

分別取1.0 mL血漿和組織樣品(1.0 g肌肉、1.0 g肝臟或0.5 g腎臟)，添加標(biāo)樣制得0.25、0.50、1.00 mg/L(或mg/kg)的加標(biāo)樣品，每個(gè)質(zhì)量濃度做3個(gè)重復(fù)。按照1.3方法進(jìn)行處理，測定方法的平均回收率及標(biāo)準(zhǔn)差。

1.6 靈敏度的確定

準(zhǔn)確取1.0 mL血漿或組織樣品(1.0 g肌肉、1.0 g肝臟或0.5 g腎臟)，轉(zhuǎn)移至50 mL離心管中，分別加入乳酸諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)液，制備0.250、0.500、1.000、2.000、4.000、8.000、16.000 mg/L(或mg/kg)的混標(biāo)樣品(n=3)。按照1.3方法處理，制備工作曲線。以3倍信噪比為檢測限。

1.7 數(shù)據(jù)處理

藥物代謝動(dòng)力學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)使用DAS 3.0軟件處理，用Microsoft Excel 2007軟件繪制各組織中的藥—時(shí)曲線圖，藥物殘留數(shù)據(jù)使用休藥期軟件WT 1.4擬合。

2 結(jié)果與分析

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線、相關(guān)系數(shù)、回收率及最低檢測線

在上述的色譜條件下，基線平穩(wěn)，乳酸諾氟沙星的保留時(shí)間約為11.8 min(圖1)，無干擾峰出現(xiàn)。本研究采用在鱖魚各組織中加標(biāo)制備不同質(zhì)量濃度的乳酸諾氟沙星，外標(biāo)法定量，結(jié)果表明，該藥物在0.25～16.00 mg/L(mg/kg)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，r2均大于0.999(表1)。

表1 乳酸諾氟沙星在鱖魚4種組織中的標(biāo)準(zhǔn)曲線、相關(guān)系數(shù)及絕對回收率

熒光檢測器檢測表明，本試驗(yàn)條件下最低檢測限為0.01 μg/mL。日內(nèi)精密度與日間精密度均小于10%，可滿足乳酸諾氟沙星的藥代動(dòng)力學(xué)研究。

2.2 乳酸諾氟沙星在鱖魚體內(nèi)的藥—時(shí)曲線

按20 mg/kg劑量單次藥餌飼喂后,乳酸諾氟沙星在鱖魚各組織中的藥—時(shí)曲線均有雙峰現(xiàn)象；首次峰值之后藥物質(zhì)量濃度迅速下降，之后又形成第二個(gè)峰值。乳酸諾氟沙星在鱖魚各組織的藥—時(shí)曲線見圖2～圖5。該藥物在肝臟中的達(dá)峰時(shí)間最早，在肌肉中的達(dá)峰時(shí)間最晚。

2.3 乳酸諾氟沙星在鱖魚體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示(表2)，(28±2) ℃下，乳酸諾氟沙星在血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的達(dá)峰時(shí)間分別為4.333、6、3、5 h，達(dá)峰質(zhì)量濃度分別為3.625、2.39、33.089、19.375 mg/L，其中，肝臟中藥物質(zhì)量濃度最高，達(dá)峰時(shí)間最短；肌肉中藥物質(zhì)量濃度最低，達(dá)峰時(shí)間最長。在各組織中的消除半衰期依次為：肝臟>腎臟>血漿>肌肉，該藥物在肝臟中消除速率最快，在肌肉中消除速率最慢。

2.4 休藥期

歐盟規(guī)定，氟喹諾酮類藥物在食品動(dòng)物肌肉中最大允許殘留量為100 μg/kg，在肝臟和腎臟中為200 μg/kg，在有關(guān)家禽及豬可食組織中諾氟沙星的最大允許殘留量為50 μg/kg[16]，諾氟沙星在水產(chǎn)品中的最大允許殘留量尚未確定，本試驗(yàn)暫以鱖魚肌肉中藥物含量50 μg/kg為殘留量計(jì)，通過休藥期軟件WT 1.4計(jì)算得出，本試驗(yàn)條件下乳酸諾氟沙星在鱖體內(nèi)的休藥期為24 d。

圖1 乳酸諾氟沙星標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖

圖2 乳酸諾氟沙星在鱖魚血液中的藥—時(shí)曲線

圖3 乳酸諾氟沙星在鱖魚肌肉中的藥—時(shí)曲線

圖4 乳酸諾氟沙星在鱖魚肝臟中的藥—時(shí)曲線

圖5 乳酸諾氟沙星在鱖魚腎臟中的藥—時(shí)曲線

參數(shù)單位血漿肌肉肝臟腎臟達(dá)峰時(shí)間tmaxh4．333635峰質(zhì)量濃度Cmaxmg/L3．6252．3933．08919．375表觀分布容積Vz/FL/kg21．95627．7971．2243．686消除半衰期t1/2zh42．589131．65216．8330．558AUC(0～t)mg/L·h48．9580．817423．347250．287AUC(0～∞)mg/L·h55．872148．776431．163271．13AUC(t～∞)%87．68354．61798．493．95MRT(0～t)h23．31742．46617．04321．065MRT(0～∞)h40．374164．25918．75428．817

注：AUC(0～t)為藥物質(zhì)量濃度0～t時(shí)間曲線下面積；AUC(0～∞)為藥物濃度0～∞時(shí)間曲線下面積；AUC(t～∞)為藥物質(zhì)量濃度t～∞時(shí)間曲線下面積百分比； MRT(0～t)為0～t平均滯留時(shí)間；MRT(0～∞)為0～∞平均滯留時(shí)間.

3 討 論

3.1 乳酸諾氟沙星的吸收特點(diǎn)

在本試驗(yàn)中鱖魚各組織的藥物質(zhì)量濃度—時(shí)間關(guān)系曲線均出現(xiàn)兩個(gè)藥物質(zhì)量濃度峰，即“雙峰”現(xiàn)象。關(guān)于藥物吸收的“雙峰”或“多峰”現(xiàn)象已有報(bào)道，如凡納濱對蝦中血藥質(zhì)量濃度的雙峰現(xiàn)象[12]；藥浴和藥餌兩種給藥方式下，諾氟沙星在中國明對蝦體內(nèi)的雙峰現(xiàn)象[11]；大黃魚(Pseudosciaenacrocea)中的雙峰現(xiàn)象[17]，及復(fù)方磺胺嘧啶在吉富羅非魚(GIFT，Oreochromisniloticus)肝臟和腎臟中的雙峰現(xiàn)象[18]等。

達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰質(zhì)量濃度和藥—時(shí)曲線下面積是藥代動(dòng)力學(xué)研究中代表藥物吸收分布的重要參數(shù)。本研究中乳酸諾氟沙星在肝臟和腎臟中的藥物質(zhì)量濃度比血漿和肌肉中高，說明該藥物在鱖魚體內(nèi)主要以肝臟代謝和腎臟排泄為主；而血漿、肌肉、肝臟和腎臟中的0～96 h藥時(shí)曲線下面積分別為48.95、80.817、423.347、250.287 mg/L·h，表明藥物在各組織中分布良好，可以在機(jī)體組織器官中維持較高的藥物水平。

3.2 乳酸諾氟沙星的生物利用度

喹諾酮類藥物的乳酸鹽比藥物本身更易溶于水、易于吸收、生物利用度高。劉玉林[17,19-21]等發(fā)現(xiàn)，不同給藥劑量混飼時(shí)，諾氟沙星在大黃魚(給藥劑量10 mg/kg)、鯉魚(Cyprinuscarpio)(給藥劑量10 mg/kg)、奧尼羅非魚(O.aureus×O.niloticus)(給藥劑量20 mg/kg)和大菱鲆(Scophthalmusmaximus)(給藥劑量30 mg/kg)血漿中的達(dá)峰時(shí)間和達(dá)峰質(zhì)量濃度分別為2.09、1.45、2.72、2 h和0.89、1.72、0.55、8.36 μg/mL；而本試驗(yàn)中，給藥劑量為20 mg/kg時(shí)，乳酸諾氟沙星在鱖魚血漿中的達(dá)峰時(shí)間和達(dá)峰質(zhì)量濃度分別為4.33 h和3.63 mg/L，可能是由于乳酸諾氟沙星的水溶性較諾氟沙星強(qiáng)，增強(qiáng)了藥物的吸收性。

范紅照等[22]比較了乳酸諾氟沙星、煙酸諾氟沙星和諾氟沙星在鰻鱺(Anguillajaponica)體內(nèi)的吸收特性，結(jié)果顯示，在相同的水溫、給藥劑量和給藥方式下，乳酸諾氟沙星的達(dá)峰時(shí)間(4 h)長于諾氟沙星的達(dá)峰時(shí)間(3 h)；而乳酸諾氟沙星(368.28 L/kg)和煙酸諾氟沙星(100.86 L/kg)的表觀分布容積均大于諾氟沙星(28.97 L/kg)；表明乳酸諾氟沙星的滲透力比諾氟沙星更強(qiáng)，吸收分布效果更好，生物利用度更高。此外，在畜禽等其他動(dòng)物的喹諾酮類藥物的相關(guān)研究中[23-24]，也發(fā)現(xiàn)在相同條件下，無論靜脈注射還是口灌給藥，“乳酸化”的藥物吸收穿透力強(qiáng)，吸收分布效果更好，生物利用度更高。

3.3 乳酸諾氟沙星的消除規(guī)律

消除半衰期和藥物平均滯留時(shí)間是體現(xiàn)藥物在動(dòng)物體內(nèi)消除特征的兩個(gè)重要參數(shù)。乳酸諾氟沙星在鱖魚血漿、肌肉、肝臟和腎臟組織中的消除半衰期分別為42.589、131.652、16.83、30.558 h，0～96 h藥物平均滯留時(shí)間分別為23.317、42.466、17.043、21.065 h，藥物在各組織中的消除速率為：肌肉<血漿<腎臟<肝臟，藥物在鱖魚肌肉中的消除最慢。在大黃魚[17]、奧尼羅非魚[20]、大菱鲆[21]的相關(guān)研究中均發(fā)現(xiàn)，諾氟沙星在不同水產(chǎn)動(dòng)物肌肉中的消除均較其他組織緩慢，其消除半衰期分別為223. 55、294.77、12.39 h。表明諾氟沙星藥物在水產(chǎn)動(dòng)物肌肉中消除緩慢。

本試驗(yàn)中，乳酸諾氟沙星在鱖魚肝臟、腎臟、血漿、肌肉中的(0～∞)平均滯留時(shí)間分別為18.75、28.82、40.37、164.26 h，鱖魚血漿中的(0～∞)平均滯留時(shí)間為40.374 h，與范紅照等[22]的研究結(jié)果相似，即乳酸諾氟沙星在鰻鱺血漿中的消除半衰期為25.89 h，(0～∞)平均滯留時(shí)間為38.96 h；而鱖魚肌肉組織中的(0～∞)平均滯留時(shí)間為164.26 h，遠(yuǎn)高于其他組織，亦大于0～96 h平均滯留時(shí)間值42.47 h；表明乳酸諾氟沙星在水產(chǎn)動(dòng)物肌肉中的滯留時(shí)間較長。以肌肉中藥物含量不超過50 μg/kg為殘留限量計(jì)，乳酸諾氟沙星藥物的休藥期為24 d以上。

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PharmacokineticsandRemovalofNorfloxacinLactateinMandarinFishSinipercachuatsiatSingle-doseage

GAO Lei1,2, LUO Li1, JIANG Lan1, DENG Yuting1,ZHANG Ruiquan1,TAN Aiping1

( 1.Key Laboratory of Fishery Drug Development, Ministry of Agriculture, Key Laboratory of Aquatic Animal Immune Technology of Guangdong Province, Pearl River Fisheries Research Institute, Chinese Academy of Fishery Sciences, Guangzhou 510380, China; 2.College of Fisheries and Life Science, Shanghai Ocean University, Shanghai 201306, China )

The drug concentrations in plasma, muscle, liver, and kidney were detected in mandarin fishSinipercachuatsiorally administrated by norfloxacin lactate at a single dose of 20 mg/kg body weight at (28±2) ℃ 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 and 96 h after oral administration by high performance liquid chromatography (HPLC) method in order to study the metabolism and elimination of norfloxacin lactate. The results showed that the peaking time (tmax) of the drug was 4.333 h in plasma, 6 h in muscle, 3 h in liver and 5 h in kidney, and that the corresponding maximal drug concentration (Cmax)3.625 mg/L in plasma, 2.39 mg/L in muscle, 33.089 mg/L in liver and 19.375 mg/L in kidney, with the maximal absorption of the drug in liver, and followed by in kidney, plasma and muscle. The elimination half-life (t1/2z) of norfloxacin lactate was 42.589 h in plasma, 131.652 h in muscle, 16.830 h in liver and 30.558 h in kidney, the most rapid elimination of norfloxacin lactate in liver and the slowest in muscle. It is recommended that the withdrawal time be more than 24 d under this experiment condition according to the maximum residue limit (MRL) of 50 μg/kg in muscle.

Sinipercachuatsi; norfloxacin lactate; pharmacokinetics; metabolic elimination; withdrawal period

10.16378/j.cnki.1003-1111.2017.01.017

S965.199

A

1003-1111(2017)01-0099-05

2016-03-16；

2016-05-06.

國家公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)(201203085).

高蕾(1990—)，女，碩士；研究方向：藥物動(dòng)力學(xué).E-mail：gaoleishanshan@163.com.通訊作者：姜蘭(1965—)，女，研究員；研究方向：水產(chǎn)病害防治.E-mail：fanjianglan@hotmail.com.