借超分子“印跡模板”的自主作用解開金（山）銀花紛爭お

賀福元 賀紅 鄧凱文 楊巖濤 周逸群 石繼連 劉文龍 唐宇

[摘要]自2005年版《中國藥典》將金（山）銀花分列后，紛爭便不斷上演，且愈演愈烈。盡管《中國藥典》將“雙花”分列，卻沒有給出兩者在中藥藥性、功效主治、用法用量的差異以及具體解決辦法，難以使中藥行業(yè)人員信服。眾所周知，在漫長的中藥入藥史上，一藥多種，一種多藥的現(xiàn)象俯首可拾；到底能合能分應該由臨床等效情況確定。透過2015年版《中國藥典》，仍可看出金（山）銀花之紛爭仍未找到科學的解決辦法，這可能欠缺對中醫(yī)臨床治病的“異病同治”、“同病異治”與“同證多方”、“一方多證”的用藥規(guī)律全面分析；更沒有深邃分析中藥多成分與經(jīng)絡臟腑作用超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律；也沒有關注中藥復方多成分的有效性與安全性評價技術的進步；仍然受到了“一藥一構一效”唯成分論用藥模式影響；再加上中藥臨床前與臨床中的生物等效性研究方法貧匱，終使問題得不到解決。金（山）銀花分合列之爭表象是地域經(jīng)濟、藥物有效性與安全性的生物等效性之爭，實際上卻是中醫(yī)藥學科臨床辨證施治治病的原理之爭；更確切地說是中西醫(yī)治病用藥的藥物觀念之爭。該文將梳理金（山）銀花研究現(xiàn)狀，結合中醫(yī)臨床治病的整體辨證施治與遣藥組方治病的“異病同治”、“同病異治”與“同證多方”、“一方多證”的規(guī)律；運用超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律闡明金（山）銀花的“異質等效”的中藥藥理特有規(guī)律；并提出金（山）銀花生物等效性的研究方法，為解決金（山）花的分合問題，促進中藥材產業(yè)的發(fā)展奠定基礎。

[關鍵詞]金（山）銀花；異質等效；超分子化學；印跡模板；中醫(yī)藥基礎理論；氣析；中藥藥理學；中醫(yī)藥現(xiàn)代化；經(jīng)絡臟腑；分子拓撲學；分子連接性指數(shù)

金銀花為忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb的干燥花蕾或帶初開的花，主產于山東、陜西、河南等北方多省種植地[1]；山銀花為忍冬科植物灰氈毛忍冬L macranthoides HandMazz、紅腺忍冬L hypoglauca Miq、華南忍冬L confusa DC和黃褐毛忍冬Lfulvotomentosa Hsu et SCCheng的干燥花蕾或帶初開的花，主產于四川、湖南、廣東等南方多省種植地[2]。兩者原同屬金銀花，具有清熱解毒、疏散風熱的功能，主治癰腫療瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、溫病發(fā)熱等病癥[3]。自2005年版《中國藥典》將金（山）銀花分列后，便紛爭便不斷，至今還沒有找到解決問題的方法。基于上述情況，本文先梳理金（山）銀花研究現(xiàn)狀，再結合中醫(yī)臨床治病與遣藥組方規(guī)律，結合超分子“印跡模板”自主作用規(guī)律嘗試著探討金（山）銀花“異質等效”的解決之策。

從生物超分子的角度來說，金（山）銀花都是超分子體，其有效成分群為客體小分子，亦“印跡模板”；不溶于水的無效成分為藥渣，組織物，亦主體分子。金（山）銀花入藥之爭本質是兩者能否作為同一飲片品種的歸屬之爭，其核心問題是怎樣建立起中藥飲片品種的歸屬研究技術去正確評價不同飲片的臨床等效性。由于藥物藥效作用決定其構效關系，更確切地說決定了藥物對效應體所形成的超分子的活性作用位點，抽象為“印跡模板”。因此只要證明金（山）銀花的“印跡模板”作用特征相同，亦印跡行為相同，就能證明兩者的“異質等效”現(xiàn)象。

1金（山）銀花的用藥現(xiàn)狀及“異質等效”問題的提出

金（山）銀花藥用歷史悠久，首載于南朝陶弘景的《名醫(yī)別錄》。1963年版《中國藥典》規(guī)定，金銀花原植物為忍冬科植物忍冬L japonica Thub.；1977年版《中國藥典》在金銀花標準中增加3個品種來源，即華南忍冬、紅腺忍冬、毛花柱忍冬。2000年版《中國藥典》規(guī)定忍冬科植物忍冬、紅腺忍冬、華南忍冬和毛花柱忍冬4種植物為金銀花藥材的法定植物來源；2005年后，《中國藥典》將灰氈毛忍冬、華南忍冬、紅腺忍冬、毛花柱忍冬作為山銀花，并與金銀花分別入列[4]，但藥典對兩者的性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量的描述相同。隨著藥典收載的分離，南方多省種植的山銀花遭遇“滑鐵盧”般處境，市場價格一下子就跌了70%，使山銀花產業(yè)損失上千億。其中湖南省受損共有9個縣區(qū)，藥材面積達300萬畝（1平方米=0001 5畝），年產25萬噸，按每斤50元計（金銀花達150元），市場價值250億元（750億元），達湖南省經(jīng)濟的1%以上[5]，堪稱損失重大。

金（山）銀花中的藥效物質包括揮發(fā)油、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、三萜及其皂苷、有機酸、無機元素等多種類型，但具體的成分及含量卻相差較大。從現(xiàn)有文獻統(tǒng)計，金銀花中檢測出揮發(fā)油成分包括環(huán)氧芳樟醇（雙花醇）、芳樟醇等192種[69]，而山銀花中僅報道出69種揮發(fā)油成分[1012]；環(huán)烯醚萜類成分中金銀花共檢測到包括馬錢素、獐牙菜苷等36種成分，而山銀花中僅檢測到13種[1319]；黃酮類成分中，兩者均含木犀草素、槲皮素、苜蓿素7O新橙皮糖苷等10種成分，但金銀花中還檢測到木犀草苷、金絲桃苷、槲皮素7OβD葡萄糖苷等11個成分[2024]；此外，三萜及其皂苷成分、有機酸成分在金、山銀花中亦存在差異[2531]。在成分含量上兩者相差甚遠，例如東平邑金銀花中木犀草苷的質量分數(shù)為0073 9%，而湖南懷化的山銀花中沒有檢測到木犀草苷[32]；重慶秀山的山銀花綠原酸質量分數(shù)高達903%，遠高于山東平邑金銀花中綠原酸（408%）[33]。

盡管兩者藥效物質在種類和含量上存在差異，但兩者臨床上長期混用，藥用功效并無顯著性差異，這一用藥現(xiàn)象不好用現(xiàn)代藥理學解釋。因此中藥多成分的藥理作用除了遵循傳統(tǒng)的藥理學作用規(guī)律外，還應該有自己的表觀藥理學作用規(guī)律，也就是中藥多成分所產生的藥理綜合作用是諸成分“印跡模板”對人體印跡作用的結果，中藥復方的綜合作用是建立在超分子“印跡模板”特征基礎上疊加結果，既與單個分子結構有關，更確切地說與各成分的“印跡模板”特征攸關，可體現(xiàn)“異質等效”。作出這個結論是基于中醫(yī)藥長期臨床治病用藥規(guī)律。

2“異病同治”、“同病異治”與“同證多方”、“一方多證”的中醫(yī)臨床用藥規(guī)律是異質等效最好佐證

異質等效是指具有不同化學結構而體現(xiàn)出相同（似）的“印跡模板”作用規(guī)律。盡管藥物的化學結構不同，但產生相同（似）藥效作用位點的“印跡模板”，這是實現(xiàn)異質的基礎。在中醫(yī)藥長期的臨床治病過程就能瞧出藥物與人體兩者“印跡模板”作用的辨證關系：中醫(yī)治病側重的是癥候而非單純的疾病表象，對于疾病表象相似但癥候懸殊的“同病”現(xiàn)象以不同的方法去施治；反之對于疾病表象不同但癥候相同的“異病”現(xiàn)象則以相同的方法治療，即“異病同治”和“同病異治”規(guī)律?！爱惒⊥巍睘椤巴|異效”的臨床治療結果，亦同一種“印跡模板”可作用不同疾病的同一“印跡模板”位點；“同病異治”應為“異質等效”的臨床治療表現(xiàn)，亦結構不同的物質通過相同“印跡模板”作用同一疾?。槐热纭跋省焙汀胺伟A”2種不同病象但都屬于“陰虛火旺”與“陰陽兩虛”癥候，因而在中醫(yī)治療上大同小異，這主要是兩病所產生的病理性“印跡模板”分子相近，可采用相應的“印跡模板”進行治療[3435]。“證”“方”之間的關系宛若“鎖”“匙”之間的對應關系，“一方一證”對應“一鑰一鎖”，指的是“印跡模板”對應關系，而非藥物的分子結構對應關系，就好像鑰匙與鎖孔之間只要卡槽結構匹配，而不管鑰匙把柄是什么花樣。因此同一藥物結構對于不同病證可體現(xiàn)不同的“印跡模板”作用特性；同時不同結構藥物分子可以體現(xiàn)相同（似）的“印跡模板”作用特征。故中醫(yī)的“方”“證”關聯(lián)是建立在動態(tài)變化了的“印跡模板”作用基礎上，這樣從藥物結構屬性上就會出現(xiàn)“多鑰一鎖”或“一鑰多鎖”的情況，即所謂的“同證多方”和“一方多證”的現(xiàn)象，但實際上是變化了的藥物結構“鑰鎖”卻遵循不變的“印跡模板”匹配規(guī)律。如《傷寒論》中：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之?！奔此哪嫔⒓戎侮栍糌誓孀C，又療肝脾不和，體現(xiàn)了一方多證的治療情況[36]；再如宋代《太平圣惠方·治腎氣不足諸方》中分別列有磁石散、熟干地黃散、肉從蓉散、石龍芮丸和天雄丸等5個處方，都是治療腎氣虛證，反映的是同證多方的治療情況[37]。從中醫(yī)治病的“同病異治”與“異病同治”規(guī)律到用藥“同證多方”與“一方多證”情況，可以看出病證與藥物在“印跡模板”的相對穩(wěn)定而對藥物成分結構的相對動態(tài)，這就是異質等效的臨床治療學基礎。運用這一規(guī)律才有可能展開對金（山）銀花異質等效現(xiàn)象的研究。

3單成分“一藥一構一效”用藥觀無法解決金（山）銀花多成分的異質等效現(xiàn)象

藥效對應是研究單成分藥物的基本思路，反應的是藥物成分與機體靶點受體對應結合的規(guī)律，然而這種“一藥一構一效”的對應關系卻無法解決金（山）銀花多成分的異質等效現(xiàn)象。金（山）銀花中的藥效物質包括揮發(fā)油、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、三萜及其皂苷、有機酸、無機元素等多種類型成分，但從具體的藥物結構屬性方面很難說明兩者的作用聯(lián)系；然金（山）銀花的長期臨床用藥規(guī)律與現(xiàn)代藥理研究表明具有抗病原微生物、抗炎、解熱、保肝、抗生育、止血、免疫調節(jié)、降血脂、中樞興奮等作用，臨床上主要用于熱毒血痢、風熱感冒、多種感染、炎癥、高熱癥、高脂血癥、腫瘤放療、化療口干等癥的治療且體現(xiàn)臨床等效現(xiàn)象。復雜的成分與藥效之間的對應疊加規(guī)律表明，金（山）銀花的異質等效現(xiàn)象后面還有穩(wěn)定的構效對應關系，也就是藥物的結構不同但活性構效關系卻相同，亦藥物空間點陣作用實際關系相同[38]，這就是多成分結構具相同（似）的“印跡模板”作用關系。因此傳統(tǒng)的“一藥一構一效”無法闡明這種對應關系，超分子的“印跡模板”構效作用關系可以解決這一棘手問題。

4超分子“印跡模板“自主作用規(guī)律是闡明中藥異質等效現(xiàn)象的現(xiàn)代科學基礎

超分子“印跡模板”理論可用來闡明物質的異質等效性，印跡模板的概念來源于Fischer的酶與底物作用的“鎖與鑰匙模型”以及Pauling提出的抗體形成學說，與藥理學經(jīng)典的受體配體理論具有極大的相似性，能解釋受體配體理論。但又與其有不同之處，是指以某一特定的目標分子（模板分子、印跡分子、烙印分子）為模板，制備對該分子具有特異選擇性聚合物的過程，其屬于超分子化學中主客體化學研究范疇，能體現(xiàn)自組織、自組裝、自識別與自復制的特點[39]。超分子“印跡模板”概念是化學上的分子結構概念，是“在空間結構和結合位點上能完全匹配的模板物”，對中藥成分來說既是其分子結構的空間活性結構，也可以說是活性原子團的空間排列點陣，能從化學物質的本源上說明主客體分子（在一定程度下是受體配體理論）的普遍作用規(guī)律。例如嗎啡、噴他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等均可與腦啡肽競爭性結合作用于大腦阿片受體，起到相同的中樞鎮(zhèn)痛作用，然而嗎啡、噴他佐辛、哌替啶、芬太尼、美沙酮等鎮(zhèn)痛藥的結構與由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與亮氨酸組成的亮氨酸腦啡肽和由酪氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸與蛋氨酸組成甲硫氨酸腦啡肽的結構相差千里[40]。這就說明產生同樣的藥理作用可以由不同的物質組織，因此單用受體配體、結構配體理論不能做深層次解析，只能將嗎啡肽受體的三點結合抽象成“印跡模板”的空間結構表達。同樣對于金（山）銀花的異質等效現(xiàn)象只能用高于經(jīng)典構效關系的超分子“印跡模板”理論來闡述其作用核心之所在：不同物質可以以相同“印跡模板”作用于相一致“印跡模板”的病證，這種“印跡模板”的作用特征可以通過體外的印跡能力，亦印跡指數(shù)的測定[41]、分子連接指數(shù)大小和體內的網(wǎng)絡代謝動力學來進行等效性比較。

5金（山）銀花用藥異質等效紛爭的具體解決系統(tǒng)方案

51建立中藥超分子化學的研究體系

建立超分子化學研究體系，闡明中藥與人體經(jīng)絡臟腑間“印跡模板”自主作用的“氣析”規(guī)律，為“異質等效”科學規(guī)律的闡明奠定基礎。目前超分子化學研究方法有量子化學和統(tǒng)計熱力學方法2種，但均適用體外分析。

511體外分析方法[48]量子化學方法：有Ab initio HartreeFock（HF） SCF，微擾（MP）和密度泛函理論（DFT）等方法，多適用于分子較小的超分體系，DFT方法可適用于生物大分子計算，但目前還處于起步階段。由于大分子量子化學計算存在一定困難，目前還有2種基于分子結構與能量匹配的超分子結構研究方法。一種是分子對接，根據(jù)配體與受體作用的“鎖鑰原理”，模擬小分子主體與客體生物大分子相互作用，通過靜電、氫鍵、疏水、范德華等作用自主識別。通過結構對接計算，可以預測兩者間的結合模式和親和力，從而進行超分子結構預測性分析。另一種是在簡化了的量子化學基礎上建立的分子拓撲學指數(shù)理論，采用Wiener，Hosoya，Randic等分子指數(shù)量化研究其與分子性質的關系[49]，借用此法可進行中藥超分子結構研究。實驗方法有多種，用波譜學方法研究分子間弱相互作用已成為實驗研究的主要手段。如采用紅外光譜法，形成了超分子體系時，相互作用部位或基團伸縮振動受到影響，從而吸收峰頻率發(fā)生一系列的位移，根據(jù)位移可對超分子體系間選擇性作用力作半定量研究；核磁共振法，形成超分子體系時，選擇性部位原子的化學環(huán)境發(fā)生變化，根據(jù)化學位移發(fā)生變化的值可研究超分子體系的弱相互作用；分子散射法是對于簡單超分子體系給出精確的分子間相互作用勢函數(shù)，根據(jù)散射數(shù)據(jù)可以確定超分子體系的弱相互作用， 但不適用于復雜的超分子體系；X射線單晶衍射法則可通過鍵長及鍵角直觀地確定超分子體系的弱相互作用力，另外還有可見光譜、熒光光譜、圓二色光譜、電位法和色譜法等。熱力學方法：主要是研究過程的狀態(tài)函數(shù)變量，可用 Schneid提出的成對作用的自由能線性估算方法進行超分子自由能變的研究[50]，可得到較滿意的結果。

512體內分析方法在體外實驗的基礎上，根據(jù)中藥各成分的結構，再根據(jù)超分子自主作用原理，推測出可能的超分子結構，再根據(jù)抗體捕獲法，先將中藥成分注入動物體內產生抗體，分離抗體，包埋抗體，再對中藥成分進行捕獲，可以初步確定能構成超分子的成分。再采用正交設計實驗，可能形成超分子成分取“用”與“不用”兩水平，同樣采用免疫捕獲指紋圖譜法分析其差異，根據(jù)成分缺失的連鎖關系可以確定哪些成分相互作用組成超分子結構，再根據(jù)體外的表觀分子量大小、指紋圖譜成分的含量就可以確定其結合的分子數(shù)目。另再采用網(wǎng)絡動力學方程算得各成分間與抗體IgG的作用平衡常數(shù)，一致者（一定范圍）可能為一個超分子群體，最后體外與體內綜合分析得出超分子的結構特征[51]。對于超分子結構特征可采用網(wǎng)絡動力學方程算得各成分間與網(wǎng)絡靶點（指標）的作用平衡常數(shù)，一致者（一定范圍）為一個超分子群體，其動力學平衡量比關系為其超分子組成結構關系。

513印跡作用的測定①印跡聚合物的制備[43]：傳統(tǒng)的印跡聚合物的制備都是以單成分作為功能單體，本項目中印跡聚合物是以中藥全成分進行制備，是中藥或中藥復方全成分印跡聚合物的創(chuàng)始，而印跡聚合物是后面印跡吸附常數(shù)與印跡指數(shù)測定的前提，因此制備印跡聚合物尤為關鍵；②印跡指數(shù)的測定[40]：印跡指數(shù)測定過程中需模擬高效液相原理進行測定，印跡聚合物充當固定相并填裝于液相柱中，中藥提取液充當流動相，然后進行高壓高速洗脫。

52金（山）銀花“印跡模板”特征與印跡作用等效性的評價

521金（山）銀花超分子主客體分子的分離基于中藥超分子理論，中藥主客體分子的分離實質就是從巨復中藥超分子體中洗脫模板小分子而保留母體“印跡模板”空間的過程，包括中藥成分提取和溶出。因此，通過對金（山）銀花中成分的充分提取和溶出即可實現(xiàn)其超分子主客體分子分離，可采用常用的中藥提取分離方法。同時還要研究金（山）銀花成分的主要合成途徑，闡明主客分子間的結合方式。

522金（山）銀花客體分子的分子連接性指數(shù)計算對分離的金（山）銀花客體分子采用HPLCMS技術，與已知成分比較確定其可能存在的化學成分。按照前述的分子連接性指數(shù)計算公式計算出金（山）銀花的各成分分子連接性指數(shù)，同類型平均分子連接性指數(shù)，整體成分的平均分子連接性指數(shù)，從而估算金（山）銀花分子“印跡模板”差異。

523金（山）銀花超分子主客體分子交叉印跡的等效性評價對金（山）銀花主客體分子分離后，可得到金（山）銀花提取液（客體分子）及藥渣（主體分子）。為了驗證其印跡等效性，采用親合色譜原理，將金（山）銀花藥渣干燥過篩后分別裝填于玻璃洗脫柱中，交叉洗脫兩者的提取液，通過液相測得洗脫前后溶液的濃度，根據(jù)公式計算出吸附常數(shù)值，實現(xiàn)兩者超分子主客體分子交叉對比，從而對金（山）銀花的印跡模板等效性進行評價。

524金（山）銀花客體分子的印跡動力學實驗交叉對分離得到的金（山）銀花客體分子進行印跡聚合物合成，制得除去模板分子的聚合物，然后對不同溶劑的金（山）銀花提取液（客體分子）進行吸附動力學實驗，測定各成分的吸附動力學平衡常數(shù)，比較金（山）銀花的印跡動力學行為。

53基于金（山）銀花“印跡模板”自主印跡作用的體內等效性評價

531金（山）銀花客體分子體內代謝物及分子連接性指數(shù)研究對已分離得到的金（山）銀花提取液進行大鼠灌胃，按藥物動力學運用HPLCMS檢測ADME過程的成分代謝規(guī)律，計算分子連接指數(shù)和藥物動力學參數(shù)，比較兩者代謝產物的體內等效性情況。

532金（山）銀花客體分子體內代謝產物的交叉印跡的等效性評價分別將金（山）銀花提取成分制備成印跡聚合物，將金、山銀花制得的印跡聚合物分別裝填于廢棄液相柱中，充當固定相，此后對上述血樣交叉進行層格動力學，再對比兩者圖譜的差異和吸附動力學平衡常數(shù)。

533金（山）銀花客體的生物等（毒）效性評價采用網(wǎng)絡藥理學與譜（毒）效學方法進行研究，在藥效學、毒效學的基礎上，進行網(wǎng)絡動力學、譜動學、譜效動學及譜毒效動力學研究，闡明各成分的譜效動力學、譜毒效動力學關系，從而獲得金（山）銀花整體的生物利用度，結合印跡動力學結果進行生物等（毒）效性評價。

綜上所述，本文在前文超分子化學對中醫(yī)藥理論特殊影響的基礎上，首次運用超分子“印跡模板”的自主作用規(guī)律對金（山）銀花紛爭實質進行求索討征，首次從超分子“印跡模板”作用的角度闡述了中藥異質等效規(guī)律及其研究方法，提出了運用中藥材超分子“印跡模板”作用，結合中藥定量譜學、網(wǎng)絡藥理學來解決金（山）銀花異質等效問題，為最終確定金（山）銀花分合，同時為建立現(xiàn)代的中藥飲片品種的確定方法，促進中藥材產業(yè)的發(fā)展奠定理論和實驗基礎。

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[責任編輯曹陽陽]