正丁醇促進(jìn)苯的直接C－H芳基化研究

朱逸偉，施一新（安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽蕪湖 241000）

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正丁醇促進(jìn)苯的直接C－H芳基化研究

朱逸偉，施一新
（安徽工程大學(xué)生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽蕪湖 241000）

摘要：簡單且經(jīng)濟(jì)的正丁醇能夠促進(jìn)苯的直接芳基化反應(yīng)．在叔丁醇鉀存在下，以碘苯類化合物為底物，反應(yīng)進(jìn)行順利，并且能得到相應(yīng)的聯(lián)苯化合物．反應(yīng)在相對(duì)溫和的條件下，經(jīng)歷了均裂芳環(huán)取代（HAS）過程．研究提供了一類無需過渡金屬存在并且條件溫和簡單的直接C－H芳基化方法．

關(guān) 鍵 詞：正丁醇；無過渡金屬參與；直接C－H芳基化；綠色化學(xué)

聯(lián)苯結(jié)構(gòu)是很多天然化合物和現(xiàn)有藥物的重要組成部分，含聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的幾種重要藥物如圖1所示．聯(lián)苯類化合物可以作為很多重要反應(yīng)的金屬配體，因此，其合成一直是化學(xué)工作者研究的熱點(diǎn)．在眾多合成方法中，過渡金屬催化是研究最多、最傳統(tǒng)的方法之一，由于此方法方便有效，一度成為合成此類化合物的主流．但近年來對(duì)于合成化合物尤其是藥物毒性的要求，很多金屬作為催化劑的反應(yīng)受到了限制，原因在于后處理中不可避免會(huì)含有金屬殘留［1－3］．

另一方面，目前有研究關(guān)于聯(lián)苯類化合物采用均裂芳環(huán)取代（homolytic aromatic substitution，HAS）的方式來制備合成，反應(yīng)經(jīng)歷了含有自由基負(fù)離子的過程，很多情況在堿的存在下（一般用叔丁醇鉀），無需過渡金屬的參與，就能得到聯(lián)苯產(chǎn)物［4－6］，而且這類反應(yīng)條件相對(duì)溫和，反應(yīng)效果優(yōu)良，激起了眾多化學(xué)工作者的研究興趣，也開啟了研究C－H直接芳基化的新篇章，過渡金屬與均裂芳環(huán)取代催化苯及其衍生物的直接C－H芳基化如圖2所示．

圖1　含聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的幾種重要藥物

圖2　過渡金屬與均裂芳環(huán)取代催化苯及其衍生物的直接C－H芳基化

1 材料與方法

1．1 材料與儀器

實(shí)驗(yàn)中所用試劑和溶劑均為商業(yè)化產(chǎn)品且并未進(jìn)一步提純；1H NMR和13C NMR采用Bruker Avance 500MHz或者300MHz核磁共振儀器記錄；氣相色譜采用的儀器型號(hào)為Agilent 7890A（測試條件為：Column：Agilent 19091J－413：30m×320mm×0．25mm；carrier gas：N2；Injector：300℃；FID detection detector：initial temperature 80℃；temperature program：15℃／min；final temperature 325℃；H230mL／min；air 400mL／min；N225mL／min）；氣質(zhì)聯(lián)用采用的儀器型號(hào)為Trace DSQ（Finnigan）．

1．2 苯與芳基鹵化物的直接芳基化反應(yīng)

在室溫下，向具有四氟乙烯塞子的耐壓管中依次加入KOt－Bu（224．0mg，2．0mmol）、4－甲基碘苯（109．0mg，0．5mmol）、正丁醇（111．2mg，1．5mmol）以及苯（5．0mL）．隨后將四氟乙烯塞塞緊，反應(yīng)混合物在85℃的耐壓管中攪拌反應(yīng)24h．將反應(yīng)混合物降至室溫，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，有機(jī)層合并后，用Na2SO4干燥，隨后減壓除去溶劑．最后進(jìn)行柱層析分離（石油醚），最后得到的目標(biāo)產(chǎn)物為白色固體（53．3mg，73%yield）．

2 結(jié)果與討論

2．1 反應(yīng)最佳條件的選擇

以對(duì)甲基碘苯與苯作為模板反應(yīng)的底物對(duì)反應(yīng)的最優(yōu)條件進(jìn)行考察如表1所示．當(dāng)用0．5mmol的4－甲基碘苯，2mmol的KOt－Bu和1．5mmol的n－BuOH在85℃的苯（5mL）中反應(yīng)24h后，得到產(chǎn)物4－甲基聯(lián)苯并且反應(yīng)的產(chǎn)率較高為84%（編號(hào)3）．當(dāng)催化劑n－BuOH的量減少時(shí)（編號(hào)1和編號(hào)2），在相同反應(yīng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)率相對(duì)較低；當(dāng)把反應(yīng)溫度降低到60℃時(shí)，反應(yīng)得到的產(chǎn)率也不高（編號(hào)4）．當(dāng)反應(yīng)不加催化劑n－BuOH時(shí)，模板反應(yīng)檢測不到目標(biāo)產(chǎn)物．在探索最佳反應(yīng)條件的過程中，嘗試了不同的堿，如K2CO3、NaOt－Bu、KOH和LiOt－Bu（編號(hào)6～編號(hào)9），得到的結(jié)果均沒有KOt－Bu作為堿時(shí)的好．最后還嘗試了不同的催化劑，甲醇和乙醇也用到了模板反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)用量均為300mol%時(shí)，所得的結(jié)果沒有正丁醇的好（編號(hào)10和編號(hào)11）．最后將反應(yīng)的最佳條件定為編號(hào)3所用條件，并在后面的底物考察中使用．

表1　模板反應(yīng)最佳條件選擇a

2．2 催化體系的底物拓展以及機(jī)理討論

對(duì)正丁醇與叔丁醇鉀結(jié)合催化的苯與芳基鹵化物的直接芳基化反應(yīng)進(jìn)行了底物拓展研究（見表2）．在先前確定的最佳反應(yīng)條件下，無論芳環(huán)或雜環(huán)鹵化物上取代基的電子效應(yīng)如何，其與苯的直接芳基化反應(yīng)都能取得不錯(cuò)的效果．對(duì)于富電子芳基碘化物（如取代基為甲基、甲氧基和苯基等）反應(yīng)的產(chǎn)率要高于缺電子的芳基碘化物（如4－氰基碘苯）．對(duì)比底物為碘苯、溴苯以及氯苯與苯的芳基化反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)碘苯為底物時(shí)得到聯(lián)苯的產(chǎn)率不錯(cuò)，溴苯則在反應(yīng)中得到相對(duì)較低的產(chǎn)率，至于氯苯，反應(yīng)則幾乎不能發(fā)生．這是由于C－Cl鍵的均裂要比C－I鍵的均裂難度更大．當(dāng)1，4－二碘苯被用做反應(yīng)的底物時(shí)，反應(yīng)能夠得到69%產(chǎn)率的對(duì)三聯(lián)苯產(chǎn)物，但用1－氯－4－碘苯與1－溴－4－碘苯作為反應(yīng)的底物時(shí)，出乎預(yù)料的是反應(yīng)同樣能夠得到72%與64%的對(duì)三聯(lián)苯產(chǎn)物．

為了對(duì)正丁醇促進(jìn)的對(duì)苯及其衍生物的直接芳基化反應(yīng)有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，將1，1’－二苯基乙烯（diyldibenzene）與2，2，6，6－四甲基哌啶－氮－氧化物（Tempo）這兩種常用的自由基捕獲劑加入到反應(yīng)中．自由基捕獲實(shí)驗(yàn)如圖3所示．由圖3可知，加入捕捉劑后，模板反應(yīng)不再能檢測出相應(yīng)的聯(lián)苯產(chǎn)物，可以說明此反應(yīng)中存在著自由基機(jī)理．

圖3　自由基捕獲實(shí)驗(yàn)

表2 正丁醇與叔丁醇鉀結(jié)合催化苯與芳基鹵化物直接C－H芳基化的底物探索a

正丁醇與叔丁醇鉀結(jié)合催化苯與芳基鹵化物直接C－H芳基化反應(yīng)的機(jī)理中包含單電子轉(zhuǎn)移（SET）的過程．首先，在正丁醇與叔丁醇鉀的幫助下，通過單電子轉(zhuǎn)移的過程，鹵化物自由基陰離子4從芳基鹵化物1a中產(chǎn)生，4隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢院捅浇Y(jié)合的自由基5，自由基5結(jié)合后生成了六元環(huán)的穩(wěn)定自由基6，這一步的發(fā)生很快并且不能反轉(zhuǎn)，在叔丁醇鉀幫助下奪取了質(zhì)子，因此，另一個(gè)自由基7產(chǎn)生了，自由基7隨后與1a之間發(fā)生了自由基的鏈轉(zhuǎn)移，生成了產(chǎn)物3a以及自由基4反應(yīng)可能的機(jī)理如圖4所示．

圖4　反應(yīng)可能的機(jī)理

3 結(jié)論

在正丁醇作為催化劑結(jié)合叔丁醇鉀催化無過渡金屬參與的苯的直接C－H芳基化反應(yīng)中，當(dāng)?shù)孜餅榉蓟饣飼r(shí)，反應(yīng)進(jìn)行順利并且得到了相應(yīng)的聯(lián)苯產(chǎn)物，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究，提出了無過渡金屬參與的均裂芳環(huán)取代（HAS）機(jī)理．

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n－butyl alcohol promoted direct C－H arylation of unactivated benzene with aryl halides

ZHU Yi－wei，SHI Yi－xin
（College of Biological and Chemical Engineering，Anhui Polytechnic University，Wuhu 241000，China）

Abstract：Simple and economic n－butyl alcohol can promot direct C－H arylation of benzene with aryl halides in the presence of potassium tert－butoxide through a chain homolytic aromatic substitution mechanism．This transition－metal－free aromatic C－H transformation offers a cheap and practical way to synthesize biaryls under mild conditions．

Key words：n－butyl alcohol；transition－metal－free；direct C－H arylation；green chemistry

作者簡介：朱逸偉（1988－），男，江蘇淮安人，講師，博士．

基金項(xiàng)目：安徽省教育廳自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（KJ2014A014）

收稿日期：2015－11－09

文章編號(hào)：1672－2477（2016）01－0021－04

中圖分類號(hào)：O69

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A