肺表面活性蛋白C基因突變相關(guān)性新生兒呼吸窘迫綜合征2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

洪　達(dá)　祁媛媛　王慧君　梅　枚　黎籽秀　周文浩　錢(qián)莉玲

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肺表面活性蛋白C基因突變相關(guān)性新生兒呼吸窘迫綜合征2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

洪達(dá)祁媛媛王慧君梅枚黎籽秀周文浩錢(qián)莉玲

摘要目的總結(jié)2例肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突變的新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的臨床特點(diǎn)和基因診斷，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。方法總結(jié)分析本文2例NRDS患兒的臨床資料和基因檢測(cè)結(jié)果，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果2例患兒分別為38(+3)周足月兒和35(+2)周早產(chǎn)兒，均于生后即發(fā)生呼吸窘迫，X線胸片示NRDS，病原學(xué)檢查均為陰性。均否認(rèn)肺部疾病家族史。表面活性物質(zhì)替代治療和正壓輔助通氣支持有效?；驒z測(cè)顯示: 1例為SFTPC基因c.68G＞G/A，p.R23Q雜合錯(cuò)義突變，為首次報(bào)道; 1例為SFTPC基因c.115G＞G/T，p.V39L雜合錯(cuò)義突變，為已報(bào)道致病突變。共檢索到臨床資料完整的SFTPC突變NRDS 6篇文獻(xiàn)7例，結(jié)合本文2例，9例均生后呼吸窘迫，影像學(xué)以彌漫性侵潤(rùn)和間質(zhì)性改變?yōu)橹鳎嘤铏C(jī)械通氣、PS對(duì)癥支持治療，2例死亡，1例間質(zhì)性肺病，1例支氣管肺發(fā)育不良，4例隨訪健康，1例失訪。結(jié)論中國(guó)NRDS病例中存在SFTPC基因突變，相關(guān)基因突變的識(shí)別，可為早期干預(yù)、預(yù)后判斷以及遺傳咨詢提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞足月;呼吸窘迫綜合征，新生兒;表面活性蛋白C;基因;突變

作者單位復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院上海，201102

1　病例資料

例1男，系G2P2，胎齡38+3周，剖宮產(chǎn)娩出，出生體重2 420 g，羊水清，臍帶、胎盤(pán)正常，Apgar評(píng)分1和5 min均為10分，生后不久出現(xiàn)氣促、呻吟，吸氧觀察1 h后無(wú)緩解，轉(zhuǎn)診復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)。

家族史:父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳性疾病史。有一姐姐無(wú)類似病史。

入院查體: T 36.5℃，神志清楚，反應(yīng)可，哭聲有力，全身皮膚欠紅潤(rùn)，四肢末梢及額頭部略青紫。呼吸急促，R 54·min－1，吸氣性三凹征陽(yáng)性，雙肺聽(tīng)診呼吸音粗，可聞及粗濕性啰音。HR 135·min－1，律齊，心前區(qū)未聞及雜音。腸鳴音正常。四肢肌張力可，原始反射引出。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī): CRP＜8 mg·L－1，Hb 196 g·L－1，WBC 17.8×109·L－1，L 0.25，N 0.68，PLT 550×109·L－1，RBC 5.5×1012·L－1。尿、糞常規(guī)正常。血生化: ALB 32.2 g·L－1，ALP 239 U·L－1，ALT 8 U·L－1，AST 45 U·L－1，SCr 49.0 μmol· L－1，直接膽紅素13.7 μmol·L－1，總膽紅素43.5 μmol·L－1，總蛋白44.9 g·L－1，BUN 3.70 mmol· L－1。血、尿培養(yǎng)均陰性。TORCH檢測(cè)陰性。新生兒篩查: 17α羥孕酮60.8 nmol·L－1。X線胸腹平片示NRDS。超聲心動(dòng)圖:卵圓孔未閉(3 mm)。腹部B超未見(jiàn)異常。

診療經(jīng)過(guò):患兒入院后頭罩吸氧中仍有呼吸急促、呻吟，經(jīng)皮氧飽和度不能維持，X線胸片示:白肺。生后5 h予機(jī)械通氣(PC模式，PIP 15 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，R 40·min－1，F(xiàn)iO230%)，予肺表面活性物質(zhì)(固爾蘇，PS) 240 mg氣管內(nèi)滴入?；純汉粑щy漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查X線胸片示兩肺透光度較前增高，滲出較前減少;生后第3天停機(jī)械通氣改鼻導(dǎo)管吸氧，第6天停吸氧。患兒生后第14天呼吸平穩(wěn)，但吸吮欠佳，部分依賴鼻飼，家屬要求出院，告知病情，勸阻無(wú)效，簽字出院。出院后失訪，遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局不詳。

例2男，系G1P1，胎齡35+2周，因“胎兒宮內(nèi)窘迫”剖宮產(chǎn)娩出，出生體重2 800 g，羊水清，臍帶繞頸1周，胎盤(pán)情況無(wú)異常，Apgar評(píng)分1、5和10 min均為9分?；純荷蠹闯霈F(xiàn)氣促、呻吟，予面罩吸氧后呼吸費(fèi)力稍好轉(zhuǎn)，生后6 h呼吸困難反復(fù)，予CPAP輔助通氣，PS 240 mg氣管內(nèi)滴入，呼吸困難加重，轉(zhuǎn)我院NICU。

家族史:母孕27周查血糖偏高，經(jīng)飲食控制，父體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳性疾病史。

入院查體: T 36.5℃，神志清楚，反應(yīng)可，面色及四肢無(wú)青紫。R 52·min－1，吸氣性三凹征弱陽(yáng)性，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音。HR 140·min－1，心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，腸鳴音稍弱。四肢活動(dòng)可，肌張力減低，肢端暖，擁抱、吸吮和握持反射減弱。

實(shí)驗(yàn)室檢查:血?dú)夥治? pH 7.2，PCO250 mmHg，PO291.4 mmHg，BE－4.6 mmol·L－1。血常規(guī): CRP＜8 mg·L－1，Hb 219 g·L－1，WBC 32.5× 1012·L－1，L 0.13，N 0.72，PLT 217×109·L－1，RBC 5.9×1012·L－1。血生化: ALB 34.1 g·L－1，ALP 275 U·L－1，ALT 5 U·L－1，AST 46 U·L－1，SCr 59 μmol·L－1，直接膽紅素9.4 μmol·L－1，總膽紅素62.6 μmol·L－1，總蛋白49.8 g·L－1，BUN 3.7 mmol·L－1。尿、糞常規(guī)正常。血培養(yǎng)陰性。X線胸腹平片示NRDS。超聲心動(dòng)圖示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(3.4 mm)、卵圓孔未閉(3.5 mm)和肺動(dòng)脈高壓。

診療經(jīng)過(guò):患兒入院后CPAP輔助通氣下經(jīng)皮氧飽和度約90%，有波動(dòng)，生后21 h再次予PS 240 mg，繼續(xù)CPAP輔助通氣(PEEP 4～5 cmH2O，F(xiàn)iO2 30%)及靜脈營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療，復(fù)查X線胸片示兩肺滲出較前稍有吸收，支氣管充氣征較前減少;生后第5天停CPAP改鼻導(dǎo)管吸氧，第6天停吸氧。生后第11天呼吸平穩(wěn)，無(wú)氣促，予出院。電話隨訪，目前2歲健康狀況良好，無(wú)慢性肺病及反復(fù)呼吸道感染。

本文2例患兒分別為38+3周足月兒及35+2周近足月兒，臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)感染征象，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)先天性呼吸系統(tǒng)畸形，PS替代治療效果明顯，提示表面活性物質(zhì)缺乏，考慮不明原因RDS有明顯遺傳傾向，遂行基因檢測(cè)尋找可能的遺傳因素。

基因檢測(cè): EDTA抗凝管采集患兒全血2 mL，采用QIAGEN公司mini blood全血試劑盒提取基因組DNA，以基因panel的形式行二代測(cè)序，panel共包含了230個(gè)候選基因，主要與低氧性呼吸衰竭及低氧耐受相關(guān)，其中包括表面活性物質(zhì)相關(guān)基因SP-B (SPTPB)、SP-C(SPTPC)和ABCA3等基因。參照羅氏NimbleGen custom enrichment試劑盒說(shuō)明書(shū)構(gòu)建文庫(kù)，捕獲文庫(kù)采用Illumina HiSeq2000平臺(tái)進(jìn)行序列檢測(cè)。Sanger測(cè)序?qū)ν蛔冞M(jìn)行驗(yàn)證，在千人基因組計(jì)劃(1000 Genomes)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)查閱相關(guān)突變數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示:例1 SFTPC基因2號(hào)外顯子c.68G＞G/A雜合錯(cuò)義突變，致R23Q氨基酸改變(圖1)，該突變國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)肺部表型的報(bào)道，在dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)為rs75902455，臨床意義未明，千人基因組計(jì)劃最小等位基因頻率為0.08%。例2 SFTPC基因2號(hào)外顯子c.115G＞G/T雜合錯(cuò)義突變，致V39L氨基酸改變，為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(HGMD)已收錄的致病突變［1］，收錄編號(hào): CM1313442，在dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)為rs183533911，千人基因組計(jì)劃最小等位基因頻率為0.16%。

圖1　2例患兒突變sanger測(cè)序驗(yàn)證注　A:例1，SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q; B:例2，SFTPC: c.115G＞G/ T，p.V39L

2　文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以(" surfactant protein C gene" OR SFTPC OR " surfactant protein C mutation" OR " SP-C mutation ") AND (" neonatal respiratory distress" OR "neonatal respiratory failure" OR RDS)檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù);以"表面活性蛋白C基因" AND "呼吸窘迫綜合征"檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2015年9月。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)9篇，報(bào)道16例SFTPC突變的NRDS病例，均為國(guó)外文獻(xiàn)。其中臨床資料較全面的文獻(xiàn)6篇［2～7］共7例，結(jié)合本文2例臨床資料總結(jié)見(jiàn)表1。

如表1所示，2例性別不詳，男4例，女3例;足月兒7例，35周近足月兒1例，23周早產(chǎn)兒1例。7例生后即起病，均表現(xiàn)為呼吸窘迫，影像學(xué)以兩肺彌漫性浸潤(rùn)和間質(zhì)性改變?yōu)橹鳌?例患兒均無(wú)家族史或文中未提及。5例行肺活檢病理均為非特異性間質(zhì)性肺炎。治療以機(jī)械通氣、外源性PS等對(duì)癥支持以及激素和羥氯喹等藥物治療為主，2例死亡(例1、3)，例2伴有慢性間質(zhì)性肺病(ILD)，例5伴有重度支氣管肺發(fā)育不良，例6和7隨訪健康。

3　討論

肺表面活性物質(zhì)代謝缺陷、肺囊性纖維化(CF)和原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)是目前已知最常見(jiàn)的3種遺傳性呼吸系統(tǒng)疾病［8］，由于黃種人中肺囊性纖維化罕見(jiàn)［9］，肺表面活性物質(zhì)代謝缺陷可能是除PCD以外最常見(jiàn)的遺傳性肺病。肺表面活性物質(zhì)代謝缺陷以肺部表型為主，包括NRDS以及嬰幼兒、兒童期的慢性間質(zhì)性肺病，個(gè)別基因如NKX2-1可伴有先天性甲狀腺功能減低、舞蹈癥等肺外表型(表2)。

國(guó)外已將表面活性物質(zhì)相關(guān)基因作為常規(guī)的診斷項(xiàng)目廣泛地應(yīng)用于臨床，而國(guó)內(nèi)除了SFTPB和ABCA3基因各2篇突變病例報(bào)道及SFTPC基因2例兒童ILD病例報(bào)道外［10～15］，余致病基因尚未見(jiàn)報(bào)道。鑒于不同致病基因的臨床表型各具特點(diǎn)又有一定的重疊，有國(guó)外學(xué)者提出，以一代測(cè)序?yàn)橹饕獧z測(cè)手段時(shí)，可根據(jù)患兒的起病年齡和臨床特征建立相應(yīng)的基因診斷策略，對(duì)高度懷疑的致病基因進(jìn)行優(yōu)先檢測(cè)［16］。NRDS僅有肺部表型，可優(yōu)先檢測(cè)SFTPB和ABCA3基因，陰性則進(jìn)一步檢測(cè)SFTPB和NKX2-1基因，若伴甲狀腺功能減低、運(yùn)動(dòng)異常等肺外表型者，則優(yōu)先檢測(cè)NKX2-1基因;嬰幼兒ILD若呈肺泡蛋白沉積癥(PAP)病理表現(xiàn)，可優(yōu)先檢測(cè)CSF2RA及CSF2RB基因。隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步和費(fèi)用的下降，具備高通量測(cè)序條件時(shí)可同時(shí)對(duì)所有致病基因進(jìn)行二代測(cè)序，節(jié)省時(shí)間、提高診斷率。肺表面活性物質(zhì)代謝缺陷目前仍無(wú)有效的治療方法，主要以對(duì)癥支持治療為主，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(如羥氯喹)可改善癥狀、延緩疾病進(jìn)程，而對(duì)致死性RDS及進(jìn)展至終末階段的ILD患兒，肺移植仍是唯一有效的手段［17～21］。

SFTPB基因突變患兒起病急、表型重，若不行肺移植多于生后6個(gè)月內(nèi)死亡; SFTPC基因突變多呈慢性表現(xiàn)，預(yù)后相對(duì)較好; ABCA3基因突變表型變異度較大，即可為致死性RDS，也可呈慢性病變。英國(guó)1項(xiàng)研究匯總了2006至2011年25例表面活性物質(zhì)代謝缺陷病例，除了1例為32周早產(chǎn)兒，其余均為足月兒，其中SFTPB基因突變6例，均在生后即出現(xiàn)NRDS，并于生后5周內(nèi)死亡; ABCA3基因突變12例，10例為NRDS，2例為ILD，其中5例生后3個(gè)月內(nèi)死亡，7例存活; SFTPC基因突變7例，2例為NRDS，5例為ILD，除了1例生后5個(gè)月死亡，其余均存活［2］。本文2例分別為足月兒和近足月兒，表現(xiàn)為生后即出現(xiàn)呼吸窘迫，影像學(xué)示NRDS，均無(wú)肺外表現(xiàn)，呼吸窘迫在正壓輔助通氣和PS替代治療后明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀較輕，預(yù)后較好，SFTPC基因存在雜合錯(cuò)義突變，與上述研究SFTPC基因突變表型相似。

SFTPC基因缺陷最早于2001年由Nogee等首次報(bào)道［22］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SFTPC基因中存在一段被稱為BRICHOS結(jié)構(gòu)域的高度保守序列，編碼SP-C前體蛋白第94～179位氨基酸［23］。SFTPC基因上發(fā)現(xiàn)的突變可根據(jù)序列位置將其分為BRICHOS突變和非BRICHOS突變。兩者致病機(jī)制不同，臨床表現(xiàn)也存在一定差異。功能研究顯示，BRICHOS突變主要引起SP-C前體蛋白的錯(cuò)誤折疊和異常加工從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而非BRICHOS突變則會(huì)影響SP-C蛋白在胞內(nèi)的定向轉(zhuǎn)運(yùn)［19，24～26］。Kroner等［27］報(bào)道了17例SFTPC基因突變患兒，其中BRICHOS突變7例，6例新生兒期起病，4例需要機(jī)械通氣，4例接受PS替代治療均無(wú)明顯改善;非BRICHOS突變10例，新生兒期起病3例，7例需要機(jī)械通氣，3例使用PS的患兒中，1例無(wú)效，2例效果明顯。國(guó)外另1項(xiàng)研究納入了22例SFTPC突變病例，6例BRICHOS突變中4例新生兒期起病，16例非BRICHOS突變均無(wú)新生兒起病者，提示生后早期起病以BRICHOS突變患兒多見(jiàn)［28］。本文2例均為非BRICHOS突變，與以上研究發(fā)現(xiàn)不同。本文2例均需正壓輔助通氣，PS替代治療反應(yīng)明顯，與上述研究類似。

Avital等［1］報(bào)道了5例SFTPC基因突變ILD患兒的隨訪，其中1例女性患兒11歲起病，X線胸片示雙肺間質(zhì)性改變，肺活檢病理為慢性間質(zhì)性肺炎伴顯著纖維化，基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)SFTPC: c.115G＞G/T，p.V39L突變，經(jīng)羥氯喹治療后癥狀與肺功能逐漸好轉(zhuǎn)。本文例2為相同突變，但起病年齡更早，呈NRDS表現(xiàn)，較好轉(zhuǎn)歸提示該位點(diǎn)突變對(duì)蛋白功能影響較小。兩者臨床表現(xiàn)上的差異可能與性別、人種、遺傳背景以及環(huán)境因素存在差別有關(guān)。本文例1 SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q突變國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)肺部表型的報(bào)道，該突變位點(diǎn)在肺部表型中的具體作用及其完整的表型譜仍有待于更多病例的積累以及更多基于組學(xué)水平的研究。

SFTPC基因缺陷為常染色體顯性遺傳，文獻(xiàn)報(bào)道很大一部分為新發(fā)突變引起的散發(fā)病例。國(guó)外多項(xiàng)研究顯示，SFTPC突變患兒中近80%無(wú)肺病家族史，40%～80%為新發(fā)突變，提示該基因?yàn)樾掳l(fā)突變的熱點(diǎn)區(qū)域［27，29，30］。本文2例患兒父母均拒絕行基因檢測(cè)，但家系調(diào)查均無(wú)家族史，無(wú)法明確是否為新發(fā)突變。

SFTPC突變NRDS病例以輔助通氣、PS替代治療等對(duì)癥支持為基礎(chǔ)，肺部病變及氧依賴嚴(yán)重者可加用糖皮質(zhì)激素或羥氯喹，不同突變類型的患兒治療反應(yīng)不一，RDS快速進(jìn)展、機(jī)械通氣無(wú)效者可試用體外膜肺，仍無(wú)法控制者，肺移植是最后唯一有效的選擇。本文2例患兒屬輕癥病例，推測(cè)可能與突變類型有關(guān)，移碼突變者表型重，多治療無(wú)效死亡，部分錯(cuò)義突變者對(duì)治療反應(yīng)好，預(yù)后較佳。

參考文獻(xiàn)

［1］Avital A，Hevroni A，Godfrey S，et al.Natural history of five children with surfactant protein C mutations and interstitial lung disease.Pediatr Pulmonol，2014，49(11) : 1097-1105

［2］Turcu S，Ashton E，Jenkins L，et al.Genetic testing in children with surfactant dysfunction.Arch Dis Child，2013，98(7) : 490-495

［3］Soraisham AS，Tierney AJ，Amin HJ.Neonatal respiratory failure associated with mutation in the surfactant protein C gene.J Perinatol，2006，26(1) : 67-70

［4］Poterjoy BS，Vibert Y，Sola-Visner M，et al.Neonatal respiratory failure due to a novel mutation in the surfactant protein C gene.J Perinatol，2010，30(2) : 151-153

［5］Jon C，Nolan PK，Ekong M，et al.SFTPC gene mutation p.R167Q in a premature infant.Pediatr Pulmonol，2014，49 (3) : 66-68

［6］Hepping N，Griese M，Lohse P，et al.Successful treatment of neonatal respiratory failure caused by a novel surfactant protein C p.Cys121Gly mutation with hydroxychloroquine.J Perinatol，2013，33(6) : 492-494

［7］van Hoorn J，Brouwers A，Griese M，et al.Successful weaning from mechanical ventilation in a patient with surfactant protein C deficiency presenting with severe neonatal respiratory distress.BMJ Case Rep，2014，bcr2013203053

［8］Clark H，Clark LS.The genetics of neonatal respiratory disease.Semin Fetal Neonat M，2005，10(3) : 271-282

［9］Peter Van Asperen，申昆玲，徐保平.兒童囊性纖維化的相關(guān)問(wèn)題.中國(guó)循證兒科雜志，2015，10(4) : 241-244

［10］尹曉娟，羅分平，李愛(ài)華，等.20例漢族新生兒呼吸窘迫綜合征肺表面活性物質(zhì)蛋白遺傳缺陷的研究.中華兒科雜志，2008，46(1) : 9-12

［11］尹曉娟，謝露，池婧涵，等.SP-B遺傳缺陷導(dǎo)致足月兒新生兒呼吸窘迫綜合征三例.中國(guó)新生兒科雜志，2011(4) : 268

［12］周熙惠，惠智艷，李媛，等.新生兒呼吸窘迫綜合征ABCA3基因遺傳缺陷的研究.中華兒科雜志，2012，50 (2) : 111-116

［13］徐秀娟，劉恩梅，羅征秀，等.ABCA3雜合突變病例臨床分析.中華兒科雜志，2014，52(4) : 244-247

［14］朱春梅，曹玲，黃榮妍，等.肺表面活性蛋白基因突變相關(guān)性嬰幼兒肺間質(zhì)疾病一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華兒科雜志，2013，51(2) : 84-89

［15］黃莉，王美娟，陳正榮，等.肺表面活性物質(zhì)蛋白C基因I73T突變相關(guān)性嬰幼兒肺間質(zhì)疾病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華兒科雜志，2014，52(11) : 846-850

［16］Nogee LM.Genetic basis of children＇s interstitial lung disease.Pediatr Allergy Immunol Pulmonol，2010，23 (1) : 15-24

［17］Hamvas A，Mallory GB，Huddleston CB，et al.Lung transplantation for treatment of infants with surfactant protein B deficiency.J Pediatr，1997，130 (2) : 231-239

［18］Palomar LM，Sweet SC，Cole FS.Long-term outcomes after infant lung transplantation for surfactant protein B deficiency related to other causes of respiratory failure.J Pediatr，2006，149 (4) : 548-553

［19］Liu T，Sano K，Ogiwara N，et al.A novel surfactant protein C L55F mutation associated with interstitial lung disease alters subcellular localization of proSP-C in A549 cells.Pediatr Res，2015，79(1-1) : 27-33

［20］Hamvas A，Nogee LM，White FV，et al.Progressive lung disease and surfactant dysfunction with a deletion in surfactant protein C gene.Am J Respir Cell Mol Biol，2004，30(6) : 771-776

［21］Hamvas A.Inherited surfactant protein-B deficiency and surfactant protein-C associated disease: clinical features and evaluation.Semin Perinatol，2006，30(6) : 316-326

［22］Nogee LM，Wert SE，Hamvas A.A mutation in the surfactant protein C gene associated with familial interstitial lung disease.N Engl J Med，2001，344(8) : 573-579

［23］Sanchez-Pulido L，Devos D，Valencia A.BRICHOS: a conserved domain in proteins associated with dementia，respiratory distress and cancer.Trends Biochem Sci，2002，27 (7) : 329-332

［24］Hawkins A，Guttentag SH，Deterding R，et al.A non-BRICHOS SFTPC mutant (SP-CI73T) linked to interstitial lung disease promotes a late block in macroautophagy disrupting cellular proteostasis and mitophagy.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2015，308(1) : L33-L47

［25］Mulugeta S，Nguyen V，Russo SJ，et al.A surfactant protein C precursor protein BRICHOS domain mutation causes endoplasmic reticulum stress，proteasome dysfunction，and caspase 3 activation.Am J Respir Cell Mol Biol，2005，32 (6) : 521-530

［26］Stevens PA，Pettenazzo A，Brasch F，et al.Nonspecific interstitial pneumonia，alveolar proteinosis，and abnormal proprotein trafficking resulting from a spontaneous mutation in the surfactant protein C gene.Pediatr Res，2005，57(1) : 89-98

［27］Kroner C，Reu S，Teusch V，et al.Genotype alone does not predict the clinical course of SFTPC deficiency in paediatric patients.Eur Respir J，2015，46(1) : 197-206

［28］Thouvenin G，Taam RA，F(xiàn)lamein F，et al.Characteristics of disorders associated with genetic mutations of surfactant protein C.Arch Dis Child，2010，95(6) : 449-454

［29］Cameron HS，Somaschini M，Carrera P，et al.A common mutation in the surfactant protein C gene associated with lung disease.J Pediatr，2005，146(3) : 370-375

［30］Guillot L，Epaud R，Thouvenin G，et al.New surfactant protein C gene mutations associated with diffuse lung disease.J Med Genet，2009，46(7) : 490-494

(本文編輯:張崇凡)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2016年國(guó)家級(jí)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目(第一批)

項(xiàng)目名稱項(xiàng)目編號(hào)　　負(fù)責(zé)人　學(xué)分　　舉辦日期兒童呼吸系統(tǒng)感染性疾病培訓(xùn)班　2016-06-01-073　　趙順英　10　 4月15～19日兒童腦死亡判定培訓(xùn)班　2016-06-01-072　　錢(qián)素云　6　 5月6～8日兒童呼吸系統(tǒng)疾病診治與護(hù)理新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-14-04-014　　張琳琪　6　 5月19～21日兒科內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病診療進(jìn)展學(xué)習(xí)班暨高峰論壇　2016-06-01-077　　鞏純秀　6　 5月27～29日兒童感染性疾病診治與護(hù)理新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-14-04-013　　遲　巍　6　 6月16～18日第十二屆小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病新進(jìn)展及遺傳代謝病學(xué)習(xí)班　2016-06-01-071　　方　方　6　 6月17～19日胎兒及新生兒心血管疾病超聲診斷新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-09-02-033　　馬　寧　6　 6月24～26日第五屆兒童腦癱的康復(fù)治療及護(hù)理新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-14-04-017　　唐彩云　6　 7月14～16日兒童心血管疾病護(hù)理新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-14-04-016　　曲　斌　6　 7月21～23日兒童過(guò)敏性疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-06-01-068　　向　莉　6　 7月27～29日兒童EB病毒感染相關(guān)疾病及實(shí)驗(yàn)室診斷學(xué)習(xí)班　2016-06-01-055　　謝正德　6　 9月9～11日第九屆全國(guó)兒童皮膚病診療進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-04-12-026　　馬　琳　10　 9月21～25日兒科磁共振新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-09-01-043　　彭　蕓　10　 9月21～25日第5屆兒童睡眠醫(yī)學(xué)大會(huì)暨全國(guó)兒童睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)班　2016-06-01-067　　許志飛　6　 9月23～25日第九屆全國(guó)兒童風(fēng)濕免疫性疾病學(xué)習(xí)班　2016-06-01-058　　李彩鳳　10　 10月12～16日全國(guó)兒科感染性疾病診療新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-06-01-063　　劉　鋼　6　 10月16～18日全國(guó)兒童炎性腸病高級(jí)培訓(xùn)班　2016-06-01-076　　徐樨巍　10　 10月16～20日兒童眼科診療新進(jìn)展學(xué)習(xí)班　2016-07-02-037　　李　莉　6　 10月21日小兒麻醉學(xué)習(xí)班　2016-04-11-048　　張建敏　8　 11月5～8日

Surfactant protein C gene mutations in two newborns with neonatal respiratory distress syndrome and literature review

HONG Da，QI Yuan-yuan，WANG Hui-jun，MEI Mei，LI Zi-xiu，ZHOU Wen-hao，QIAN Li-ling(Children＇s Hospital of Fudan University，Shanghai 201102，China)
Corresponding Author: QIAN Li-ling，E-mail: llqian@126.com

AbstractObjective To report two cases with neonatal respiratory distress syndrome(NRDS) carrying surfactant protein C gene(SFTPC) mutations.Methods The clinical，radiological and genetic testing data of the two cases were analyzed and related literatures were reviewed.Results The two cases were a full-term(38 +3 weeks) newborn and a premature(35 +2 weeks) neonate respectively.Both newborns developed respiratory distress shortly after birth requiring surfactant replacement and positive-pressure assisted ventilation.Imaging findings were consistent with NRDS for each case.Various etiology examinations were negative.Family history of pulmonary diseases was negative for each case.A heterozygous missense SP-C mutation SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q was identified in the full-term newborn which had not been reported yet.A heterozygous missense SP-C mutation SFTPC: c.115G＞G/T，p.V39L was detected in another case which had been reported to be a cause of childhood interstitial lung disease.Seven RDS cases with SFTPC mutations and detailed clinical information were reported in six articles.Altogether with the two cases in this study，all nine cases presented respiratory distress at birth and required surfactant administration and mechanical ventilation with a main radiological feature of bilateral diffuse haziness and/or interstitial changes.As for the outcomes，two cases died，one survived with interstitial lung disease，one had bronchopulmonary dysplasia，four stayed healthy and one was lost in the follow-up.Conclusion Chinese patients with NRDS carrying SP-C gene mutations may be disease-causing.Identification of these gene mutations will be beneficial to early intervention，prognosis evaluation and genetic counseling.

Key wordsTerm; Respiratory distress syndrome; Newborn; Surfactant protein C; Gene; Mutation

(收稿日期:2015-11-30修回日期: 2016-01-27)

通訊作者錢(qián)莉玲，E-mail: llqian@126.com

基金項(xiàng)目上海市人才發(fā)展基金;上海市科委西醫(yī)引導(dǎo)項(xiàng)目: 34119a7800，14411962102

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.013