替格瑞洛治療缺血性腦卒中的臨床療效

摘要：目的 觀察替格瑞洛配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中的臨床效果。方法 156例2015年1月～2016年1月我院住院的確診缺血性腦卒中患者，隨機(jī)分成觀察組78例（替格瑞洛配合辛伐他汀治療），對照組78例（氯吡格雷配合辛伐他汀治療）。比較分析兩組患者治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊，血脂水平與血小板聚集率的差異。結(jié)果 兩組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積比、血脂水平與血小板聚集率變化的比較，治療前后兩組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。治療后比較，觀察組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊、血脂水平與血小板聚集率變化的改善情況明顯比對照組好（P<0.01）。結(jié)論 替格瑞洛抗血小板、抗凝效果持久，因此臨床采用替格瑞洛配合辛伐他汀比氯吡格雷配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中效果更理想。

關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中；辛伐他汀；氯吡格雷；頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度；頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊；血脂水平；血小板聚集率

腦卒中是近來嚴(yán)重危害人類生命的難治性疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)。腦卒中按其性質(zhì)分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占卒中患者總數(shù)的75%～85%。主要由于腦部血液供應(yīng)障礙，缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化[1]。缺血性腦卒中治療有多種方式，藥物治療是目前腦卒中治療采取的主要方法之一。以往在使用辛伐他汀的背景下，聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷治療缺血性腦卒中，取得比較好的療效，然而近年發(fā)現(xiàn)，部分服用阿司匹林的患者再發(fā)血管事件的幾率仍然很高，從而提出了阿司匹林抵抗的概念， 而研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷等抗血小板藥物也存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象，且發(fā)生抵抗的幾率與阿司匹林相似[2-3]。

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類的 P2Y12 抑制劑[4]，是缺血性腦卒中抗血小板聚集的預(yù)防用藥，但經(jīng)氯吡格雷治療后的患者仍有缺血事件發(fā)生，形成 \"氯吡格雷抵抗\"的現(xiàn)象[5]，從而影響了氯吡格雷臨床使用的效果。相比辛伐他汀配合替格瑞洛治療，12個(gè)月顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)16%[6]。

本研究采用替格瑞洛配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 觀察2015年1月～2016年1月入我院住院的確診缺血性腦卒中患者156例，按隨機(jī)數(shù)字表分成組78例，男45例，女33例，年齡37～72歲，平均（49.57±12.21）歲；對照組78例，男46例，女32例，年齡39～71歲，平均（48.92±11.63）歲，兩組性別、年齡相似性檢驗(yàn)（P>0.05）。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 所有入選者經(jīng)頭顱CT、MRI檢查，符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有腦部器質(zhì)性疾病導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙者；②其他血管閉塞性疾病，嚴(yán)重創(chuàng)傷或有重大手術(shù)史；③有嚴(yán)重的肝腎或心功能衰竭；④嚴(yán)重胃腸疾病或者有胃腸手術(shù)史；⑤對他汀類藥物、氯吡格雷、替格瑞洛過敏者。

受試者血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>3.64 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<0.91 mmol/L，甘油三酷（TG）>1.70 mmol/L，總膽固醇（TC）>5.72 mmol/L。

1.4方法

1.4.1治療方法 觀察組給予替格瑞洛，初始負(fù)荷量180 mg，此后90 mg/次，2次/d，加用辛伐他汀40 mg/d； 對照組給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300～600 mg后，以75 mg/d維持，加用辛伐他汀40 mg/d，療程1個(gè)月。

1.4.2觀察指標(biāo)

1.4.2.1外周血指標(biāo) 用藥前與后1w后采血，采用全自動(dòng)生化分析儀監(jiān)測患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酷（TG）、總膽固醇（TC）、血小板聚集率。

1.4.2.2影像學(xué)指標(biāo) ①頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）采用頸動(dòng)脈超聲檢查，縱切掃描頸動(dòng)脈，檢測頸動(dòng)脈分叉部或壺腹部、距頸動(dòng)脈分叉部1 cm內(nèi)的頸總動(dòng)脈主干段、距頸內(nèi)動(dòng)脈起始處或竇部末端1 cm處的頸內(nèi)動(dòng)脈段。兩側(cè)共6點(diǎn)值，然后取平均值二維觀察血管走向、管壁厚度、有無斑塊等情況，觀察頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（intima-media thickness，IMT ）；②頸動(dòng)脈斑塊分別于治療前、治療后分別測量患者雙側(cè)總動(dòng)脈（CCA）、頸動(dòng)脈分叉部（BIF ），頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）起始部，每個(gè)斑塊的3條直徑，選擇數(shù)值最大的兩條徑線作為長、寬相乘計(jì)算斑塊面積，若同時(shí)有數(shù)塊斑塊，取其平均值。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件包計(jì)算，方差分析用（x±s）表示，自身、配對t檢驗(yàn)，α=0.01。

2 結(jié)果

2.1頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊檢查結(jié)果 兩組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積比較，治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后比較，觀察組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊改善情況明顯比對照組好，見表1。

2.2血脂水平與血小板聚集率檢測結(jié)果 兩組患者血脂水平TC、TG、HDL-C、LDL-C與血小板聚集率變化的比較，治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C與血小板聚集率觀察組明顯比對照組好，見表2。

3 討論

缺血性腦卒中是由于動(dòng)脈粥樣硬化引起腦血栓形成從而發(fā)生腦梗死。血栓形成或栓塞是導(dǎo)致腦卒中的重要環(huán)節(jié)，血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在血栓形成過程中具有重要作用。動(dòng)脈粥樣斑塊破裂后，血小板被激活，吸附在破潰部位形成血栓，導(dǎo)致腦缺血，大腦的血供中斷，葡萄糖/能量代謝障礙引發(fā)瀑布級聯(lián)反應(yīng)以及缺血再灌注后的病理變化，腦組織損傷出現(xiàn)[7]。缺血性腦卒中的降脂、抗凝、抗血小板治療是當(dāng)前主要的治療手段之一。目前抗脂藥物主要是他汀類藥物[8]， 他汀類藥物是近十幾年開發(fā)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶抑制劑，能有效降低LDL-C，而升高HDL-C的水平，有助于阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，是新一代抗血小板藥物，它無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，停藥后血小板功能恢復(fù)較快，因其主要活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX與替格瑞洛具有等同的P2Y12受體拮抗功效，因此其抗血小板的效果持續(xù)時(shí)間比較長[9-10]。以往多采用氯毗格雷抗凝、抗血小板治療，但由于其\"氯吡格雷抵抗\"的現(xiàn)象，一些研究表明替格瑞洛與氯毗格雷相比，能顯著降低心血管事件的發(fā)生率[11]。

本研究觀察組給予替格瑞洛配合辛伐他汀與對照組氯吡格雷配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中，兩組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積檢查，治療前后觀察組辛伐他汀加替格瑞洛與對照組辛伐他汀加氯吡格雷治療均有改善患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊的效果，但治療后比較，觀察組患者頸動(dòng)脈IMT和頸動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊改善情況明顯比對照組好。兩組患者血脂水平與血小板聚集率變化的比較，治療前后兩組LDL-C、HDL-C、TG、TC、血小板聚集率均得到改善，而治療后比較，觀察組明顯比對照組好。

辛伐他汀是目前心腦血管事件的常規(guī)用藥，它能降低心腦血管不良事件的原因可能與下列機(jī)制有關(guān)：①減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面沉積和侵襲，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，避免斑塊破裂，減少血栓栓塞的危險(xiǎn)[12-14]；②恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕血流和血管壁的剪切力，維持血管內(nèi)膜的抗血栓界面，穩(wěn)定和保護(hù)血管內(nèi)皮功能 [15-16]；③抗血小板和抗凝作用，上調(diào)eNOS表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO增加。下調(diào)血小板因子（PF4）和血小板β2球蛋白（β2TG）的表達(dá)，抑制血小板活化，干擾血小板聚集后誘發(fā)的凝血過程。

辛伐他汀配合替格瑞洛治療缺血性腦卒中優(yōu)于辛伐他汀加氯吡格雷，主要是替格瑞洛抗血小板、抗凝效果持久，又無\"氯吡格雷抵抗\"造成腦血管事件的復(fù)發(fā)，因此臨床采用辛伐他汀加替格瑞洛治療缺血性腦卒中效果比較理想。

參考文獻(xiàn)：

[1]段云霞，陳小玉，張梓倩，等.缺血性腦卒中治療藥物研究進(jìn)展[J]. 中央民族人學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2012， 21（2）：65-70.

[2]MACCHIN L， SCORE N，CHRISTAENS L. Aspirin resistance：definitions mechanisms， prevalence， and clinical significance[J].Curr Pharm Des，2006，12（2）：251-258.

[3]WANG TH，BHATT DL， TOPOL EJ. Aspirin and clopidogrel resistance：an emerging clinical entity [J].Eur Heart J， 2006，27 （6） ：647-654.

[4]HERBERT J M，SAVI P. P2Y12，a new platelet ADP receptor target of clopidogrel [J]. Semin Vasc； Med， 2003，3 （2）：113-122.

[5]WALLENT L， BLCKL，R RC， BCDA，J A， et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary synromes[J].N Engl J Med，2009， 61（11）：1045-1057.

[6]HACKE W，KASTE M，BLUHMKI E，et al. For the ECASS investigators thrombolysis with alteplase 3 Lo 4. 5 hours alteracute ischemic stroke[J].N Engl J Med， 2008，359（15）：1317-1329.

[7]徐字軍，汪道文.2009年AHA/ASA預(yù)防缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)卒中建議的更新[J]..內(nèi)科危急重雜志，2008，14 （3）：131-133.

[8]The Storke Prevention by Aggressive Reduction in cholesterol levels（SPARCL） Investigators. High-dose atorvastatin after storke or transient ischemic attack [J].N Engl J Med， 2006， 355 （6）：549-559.

[9]TENG R， OLIVER S，HAYE，S MA， et al. Absorption， distribution， metabolism， andexcetion of ticagrelor in healty subjects[J].Drug MetabDispos，2010，38 （9）：1514-1521.

[10]BUTLER K，MITCHELL P. Pharmacokinetics， pharmacodynamics，safety and tolerability of multiple ascending doses of ticagrelor inhealthy volunteers[J].Br .J Clin Pharmacol，2010，70（1） ：65-77.

[11]楊昭毅，向倩，周穎，新型抗血小板藥物替格瑞洛臨床應(yīng)用分析[J]. 中國新藥雜志，2015， 24（2）：235-240.

[12]劉志軍，范生堯.他汀類藥物預(yù)防缺血性腦卒中及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊，2003，7： 261-262.

[13]Pahan K， Sheikh FG， Namboodiri AM， et al. Lovastatin and phennylacetate inhibit the induction of nitric oxidesynthase and cytokines in rat primary astrocytes， microglia， and macrophages[J]. J Clin Invest， 1997， 100： 2671-2679.

[14]Amin Hanjani S， Stagliano NE， Yamada M， et al. Mevastatin， an HMG-CoA red-ucetase inhibitor， reduces stroke damage and up regulates endothelial nitric oxide synthase in mice [J].Stroke， 2001，32：980-986.

[15]Rourke F， Dean N， Akhtar N， et al. Current and future concepts in stroke pre-ventionl [J].CAMJ， 2004， 170：1123-1331.

[16]Kirshner HS. Medical prevention of stroke[J]. South Med J， 2003， 96：354-358編輯/金昊天