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    臨床觀察恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效

    2016-04-27 02:39:42
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)換率核苷類似物

    徐 敏

    (太原市第三人民醫(yī)院,山西 太原 030012)

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    臨床觀察恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效

    徐敏

    (太原市第三人民醫(yī)院,山西 太原030012)

    [摘要]目的:探討恩替卡韋(ETV)序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的臨床療效。方法:HBeAg 陽性CHB患者經(jīng)過ETV治療24周后,分為對照組(ETV單藥治療)30例和觀察組(在ETV基礎(chǔ)上加用Peg-IFNα-2a聯(lián)合治療)32例,繼續(xù)治療24周。檢測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg轉(zhuǎn)陰率。結(jié)果:兩組患者年齡分布、性別比例、血清HBeAg和HBsAg、HBV DNA載量在基線水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后。聯(lián)合組HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均高于單藥組(P<0.05)。結(jié)論:恩替卡韋序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎患者,可提高患者血清HBsAg的陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

    [關(guān)鍵詞]慢性肝炎;聚乙二醇干擾素α-2a;恩替卡韋

    HBV感染可引起肝細(xì)胞炎性壞死及纖維化,肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生??共《局委熆梢宰畲笙薅鹊亻L期抑制HBV,減輕肝細(xì)胞炎性壞死及纖維化,延緩和減少上述癥狀的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。但隨著人們對慢性乙型肝炎(CHB)自然史和致病機(jī)制的深入研究,對抗病毒的認(rèn)識已逐漸從抑制病毒復(fù)制向持久免疫控制發(fā)展,HBsAg的定量水平得到學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注,HBsAg清除也被較多指南定為CHB達(dá)到臨床治愈的最理想的替代指標(biāo)[1]。免疫控制期患者(即非活動性攜帶者)預(yù)后良好,生存率提高,甚至?xí)霈F(xiàn)HBsAg清除目前臨床常用的治療CHB的抗病毒藥物主要有IFN和核苷(酸)類似物兩大類。短期核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎獲得HBsAg清除的概率極低,長期治療無法避免耐藥;普通干擾素單藥治療HBeAg陽性CHB持續(xù)應(yīng)答率較低。核苷(酸)類似物抑制HBV復(fù)制,而聚乙二醇干擾素調(diào)節(jié)免疫,二者聯(lián)用可能會有相加或協(xié)同作用。恩替卡韋(ETV)單藥治療達(dá)到血清病毒學(xué)應(yīng)答后長期處于HBeAg低效價水平的CHB患者,序貫加用聚乙二醇干擾素α-2a(PEGIFNa-2a),能否提高CHB患者的HBeAg和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率和抗病毒治療的持久應(yīng)答率,國內(nèi)外鮮有報道。本研究采用前瞻性、隨機(jī)對照的臨床試驗,研究這兩種抗病毒藥物的聯(lián)用方案,以提出針對CHB患者的抗病毒優(yōu)化治療方案。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    收集2014年9月~2015年10月在太原市第三人民醫(yī)院就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者62例,男35例,女27例,年齡19~63歲,平均(27.1±12.3)歲。入組患者均符合慢性乙型肝炎防治指南的抗病毒治療適應(yīng)證,所有患者均排除肝硬化,無使用干擾素的禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):同時感染其他肝炎病毒、HIV 等,有酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、藥物性肝炎或自身免疫性肝病等。

    1.2方法

    患者入組后給予恩替卡韋(0.5 mg,1次/d,口服,中美上海施貴寶制藥有限公司)24周后,隨機(jī)分為兩組,觀察組(n=30)給予恩替卡韋疊加PEGIFNa-2a(180 mg,1次/周,皮下注射,上海羅氏制藥有限公司)治療24周。對照組(n=32)繼續(xù)恩替卡韋單藥治療24周,總療程48周。

    1.3觀察指標(biāo)

    采用美國Beckman公司的Synch-ronlx system自動生物化學(xué)儀和相應(yīng)試劑盒檢測肝功能,采用Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan(CAP/CTM)檢測系統(tǒng)(美國羅氏分子系統(tǒng)公司)檢測HBV DNA;ELISA法(美國雅培公司12000 SR免疫發(fā)光檢測系統(tǒng))檢測HBsAg、HBeAg,抗-HBe。

    1.4統(tǒng)計學(xué)方法

    2結(jié)果

    本研究共納入62例慢性乙型肝炎患者。對照組32例,觀察組30例,兩組患者在年齡、性別、HBeAg和HBsAg、HBV-DNA 水平、ALT 等方面,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。

    表1 治療24周后慢性乙型肝炎患者兩組各指標(biāo)比較±s)

    加用聚乙二醇干擾素α-2a對HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的影響,治療48周時,觀察組較對照組HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為5.262、4.088,均P<0.05)。見表2。

    表2 兩組治療結(jié)束時的應(yīng)答情況  %

    3討論

    HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的出現(xiàn)標(biāo)志著長期預(yù)后的改善, 是HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一。目前,治療HBV感染以干擾素和核苷(酸)類似物為主。核苷類似物具有很強(qiáng)的抑制乙肝病毒復(fù)制的能力。恩替卡韋是一種強(qiáng)效,且具有低耐藥率的核苷(酸)類似物。但其HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率較低,部分患者停藥后無法獲得持續(xù)性應(yīng)答。同核苷(酸)類抗病毒藥物相比干擾素使CHB患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率升高。在早期IFN的直接抗病毒作用可導(dǎo)致HBV DNA下降,而晚期IFN的免疫調(diào)節(jié)功能可致HBV DNA下降,宿主本身的免疫重建最終決定了抗病毒治療的療效轉(zhuǎn)歸。IFN的作用機(jī)制為直接抗病毒作用和對HBV感染的肝細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)的放大,前者通過經(jīng)信號通路產(chǎn)生的多種抗病毒蛋白能作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄的多個環(huán)節(jié),抑制HBV DNA的合成,后者通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,提高特異性T細(xì)胞的功能發(fā)揮抗病毒作用,因而具有雙重抗病毒作用。聚乙二醇干擾素a-2a,具有較高的血清學(xué)應(yīng)答及較持久的病毒學(xué)應(yīng)答,能夠在比較短的抗病毒療程中實現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答。單藥治療慢性乙型肝炎的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低,效果差。由于抗病毒作用的靶點不同,干擾素和核苷(酸)類似物,存在協(xié)同發(fā)揮抗病毒療效的可能。有臨床研究結(jié)果證實,對于核苷(酸)類似物經(jīng)治病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答患者,序貫或聯(lián)合PEGIFNa-2a治療可鞏固已有的療效,并實現(xiàn)更高的治療目標(biāo)—停藥后持久應(yīng)答,實現(xiàn)安全停藥[2]。

    本研究在初始階段(0~24周)先使用ETV,能快速降低病毒載量,24周后再加用pegIFNa-2a。聚乙二醇干擾素α-2a序貫恩替卡韋治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎, 觀察其臨床療效,結(jié)果顯示治療48周時HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為10%和34.4%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率分別為6.7%和28.1%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示加用pegIFNa-2a可能有利于促進(jìn)HBsAg 轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb 轉(zhuǎn)換率升高。CHB的自然史顯示,免疫控制期患者(即非活動性攜帶者)預(yù)后良好,生存率提高,甚至?xí)霈F(xiàn)HBsAg清除,這提示免疫控制是CHB治療的關(guān)鍵。HBsAg清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換是目前慢性HBV感染者免疫系統(tǒng)控制病毒所取得的最佳臨床評價指標(biāo),被認(rèn)為是最接近臨床治愈的狀態(tài),也是HBeAg陽性CHB患者可靠的停藥指標(biāo)。血清HBsAg水平與肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA(covalenfly closed circular,cccDNA)及HBV DNA有良好相關(guān)性,治療期間HBsAg定量下降反映cccDNA和肝內(nèi)DNA的變化情況,持續(xù)應(yīng)答的患者肝內(nèi)cccDNA及肝內(nèi)總HBVDNA水平顯著降低[3]。慢性乙型肝炎抗病毒治療,滿意的治療終點是持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,臨床上對于HBeAg陽性的慢性HBV感染者抗乙肝病毒治療產(chǎn)生完全應(yīng)答的患者,至少表現(xiàn)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,即出現(xiàn)HBeAg轉(zhuǎn)陰和抗HBe陽性的現(xiàn)象。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是抗病毒治療終點的必要條件之一。核苷(酸)類似物治療出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答的e抗原陽性患者,序貫用聚乙二醇干擾素a-2a 治療可實現(xiàn)停藥后持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBsAg清除[4]。

    綜上所述,經(jīng)ETV單藥治療后達(dá)到血清病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者,序貫PEGIFNa-2a治療的療效優(yōu)于繼續(xù)ETV單藥治療,有利于降低血HBsAg轉(zhuǎn)陰率、血清HBeAg水平、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率有利于加速肝組織HBVDNA和HBVcccDNA的清除。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]郭斯敏.接受恩替卡韋治療的e抗原陽性慢性乙型肝炎患者短程加用聚乙二醇干擾素a-2a的抗病毒療效和影響因素[J].中華傳染病雜志,2015,33(1):14-19.

    [2]張鴻飛,陳新月,謝堯,等.聚乙二醇干擾素a-2a治療核苷(酸)類似物經(jīng)治者初探[J].傳染病信息,2012,25(6):339-342.

    [3]Chan HL,Wong VW,Tse AM,etal.Serum Hepatitis B Surface Antigen Quantitation can Reflect Hepatitis B Vires in the Liver and Predict Treatment Response[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2007,5(12):1462-1468.

    [4]萬謨彬,翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志,2010,28(4):193-200.

    本文編輯:王知平

    [中圖分類號]R453

    [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

    [文章編號]1671-0126(2016)01-0036-03

    [作者簡介]徐敏,男,醫(yī)師,從事傳染病臨床工作

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