輔酶Q的生物合成及其最新進展

崔鐵忠　盧康榮　李銀霞　王萬山

【摘 要】輔酶Q是線粒體電子傳遞鏈的重要組成成分，它介導電子從復(fù)合物I和復(fù)合物II傳遞到復(fù)合物III。近年來，隨著研究的不斷深入，輔酶Q在其他方面的功能逐漸被發(fā)現(xiàn)，促進了其作為藥品和保健品的廣泛應(yīng)用。對于輔酶Q的生物合成途徑，從低等到高等真核生物都是高度保守的，以在簡單真核生物酵母中的研究尤為清晰。輔酶Q的生物合成包含多個步驟，多數(shù)參與基因已被發(fā)現(xiàn)，但有些基因功能還未知。本文綜述了近年來輔酶Q生物合成的最新進展，以期為后續(xù)研究提供幫助。

【關(guān)鍵詞】輔酶Q；線粒體；抗氧化劑；電子傳遞鏈

0 引言

輔酶Q是由苯醌環(huán)和聚異戊二烯側(cè)鏈構(gòu)成的小分子化合物，以氧化型和還原型兩種形式存在于線粒體中。它的主要作用是介導線粒體電子傳遞和作為抗氧化劑[1]。在電子傳遞鏈中，它接受來自復(fù)合物I和復(fù)合物II的電子并傳遞給復(fù)合物III，從而最終促進能量的合成[2]。作為人體內(nèi)唯一能自我合成的抗氧化劑，輔酶Q可以有效地清除線粒體膜上的活性氧自由基[3-4]。因此，本綜述將以酵母輔酶Q合成途徑為基礎(chǔ)，進一步展開并概括最新的研究進展。

1 輔酶Q合成概況

輔酶Q在不同的物種中鏈長有所差異，比如出芽酵母合成輔酶Q6，線蟲和嚙齒動物合成輔酶Q9，人類合成輔酶Q10[5]。這一差異主要由存在于不同生物體內(nèi)的聚異戊二烯側(cè)鏈合成酶決定的。但總體而言，輔酶Q的生物合成途徑從簡單的酵母到人都是高度保守的，我們所知道的輔酶Q合成基因都是首先在酵母中分離和鑒定的。輔酶Q的生物合成是以對羥基苯甲酸甲酯（PHB）為初始底物、經(jīng)過多步生物化學反應(yīng)而合成。這些步驟包括異戊二烯側(cè)鏈的合成和轉(zhuǎn)移，苯環(huán)的甲基化、脫碳和水化。到目前為止，所有參與輔酶Q合成的基因已經(jīng)通過遺傳篩選的方法分離，但有些基因的功能還未知[6-7]。

2 輔酶Q的生物合成基因研究進展

2.1 CoQ1

CoQ1是聚異戊二烯合成酶，以法呢酰基二磷酸（FPP）或香葉基香葉基焦磷酸 （GGPP）和異戊二烯（IPP）作為底物，可合成長鏈（C30-C50）聚異戊二烯。CoQ1及其同源蛋白大多含2個DDXXD基序，用于同底物相互作用。最近，細菌中CoQ1的同源酶IspB的結(jié)構(gòu)已經(jīng)解析，其與FPP合成酶的結(jié)構(gòu)極為類似。有意思的是，出芽酵母CoQ1和擬南芥Sds1（Solanesyl diphosphate synthase）是同源二聚體或多聚體[8]，而在高等哺乳動物體內(nèi)為異源二聚體或多聚體[9]。例如，人體內(nèi)聚異戊二烯合成酶包含兩個不同的亞基，Dps1（Decaprenyl diphosphate synthase ）和Dlp1（D（aspartate）-less polyprenyl diphosphate synthase）。Dps1同大多數(shù)聚異戊二烯合成酶序列高度保守，但Dlp1明顯缺乏富含天冬氨酸的基序。Dlp1在體內(nèi)發(fā)揮著非常重要的作用，有證據(jù)表明，DLP1基因突變可導致腎臟疾病的發(fā)生[10-11]。

2.2 CoQ2

CoQ2是PHB：聚異戊二烯轉(zhuǎn)移酶，它負責聚異戊二烯轉(zhuǎn)移到輔酶Q苯環(huán)上。CoQ2介導的生物化學反應(yīng)產(chǎn)生第一個親脂的輔酶Q代謝中間物[12-13]。Coq2及其同源酶對底物的專一性要求很低。例如，大腸桿菌UbiA可催化不同鏈長（n=2-9）的異戊二烯鏈的轉(zhuǎn)移。同樣，酵母的COQ2基因可以挽救大腸桿菌UbiA 缺陷型菌株[14]。有關(guān)證據(jù)表明，CoQ2的酶活性顯著性得受線粒體內(nèi)鎂離子濃度的影響。CoQ2蛋白包含2個保守性的底物結(jié)合位點，6個跨膜區(qū)域和1個典型N末端線粒體定位序列。生物化學實驗進一步證明，CoQ2是位于線粒體內(nèi)膜上的朝向基質(zhì)的膜整合蛋白。CoQ2基因與植物和線蟲的生長發(fā)育密切相關(guān)，有報道稱，線蟲COQ2突變體的發(fā)育與野生型相比明顯遲緩[15]。

2.3 CoQ3

CoQ3是甲基轉(zhuǎn)移酶，體外試驗證明它負責輔酶Q苯環(huán)O-甲基化。CoQ3基因首先是在出芽酵母中分離出來的，隨后，通過在酵母中的功能互補試驗分別在植物，大鼠和人類中分離了CoQ3同源基因[16-17]。CoQ3含有甲基轉(zhuǎn)移酶家族的4個保守序列，而且它使用S-蛋氨酸作為甲基化底物。CoQ3蛋白的N-末端含有一個典型的線粒體定位序列。生物化學實驗表明，CoQ3與線粒體內(nèi)膜相連，并朝向線粒體基質(zhì)。體外試驗證明，CoQ3對底物的專一性很低，能使用多種底物并催化其甲基化，這一特點同鄰苯二酚甲基轉(zhuǎn)移酶十分相似，但二者并不具有明顯的氨基酸序列同源性[18-19]。

2.4 CoQ4

CoQ4參與輔酶Q的合成，但其功能還未知。同CoQ3一樣，CoQ4基因也是通過突變體篩選的方式發(fā)現(xiàn)的[20-21]。CoQ4 mRNA水平在呼吸性培養(yǎng)條件下顯著提高，這與其參與輔酶Q合成的推斷是完全一致的。盡管如此，CoQ4和已知功能蛋白不具有共同的保守序列，因此它的功能還并不是十分清楚。CoQ4位于線粒體基質(zhì)側(cè)的內(nèi)膜上，與CoQ3，CoQ6 和CoQ7可能形成大分子量的高分子復(fù)合物。這表明，盡管CoQ4并沒有酶催化活性，但其可能參與CoQ蛋白復(fù)合物的形成和穩(wěn)定[22-23]。

2.5 CoQ5

CoQ5是第二個參與輔酶Q合成的甲基轉(zhuǎn)移酶。和CoQ3屬于同一家族，含有甲基轉(zhuǎn)移酶的多個保守基序，但CoQ5屬于C-位的甲基轉(zhuǎn)移酶[24]。生化實驗表明，與CoQ3相同，CoQ5對底物的專一性也很低，可以作用于不同側(cè)鏈長度的中間代謝物的甲基化。值得一提的是，NADH在CoQ5催化過程中可以顯著地提高其活性。CoQ5基因啟動子序列含有多個轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，包括Rtg1/2/3和Hap2/3/4，這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控CoQ5在不同生長條件下的表達。有研究表明，當酵母在甘油作為碳源的生長條件下培養(yǎng)時，其表達水平顯著提高，但在葡萄糖生長條件下表達被抑制。作為CoQ蛋白復(fù)合物中的重要組成成分，CoQ5對于復(fù)合物的穩(wěn)定性和活性都起著至關(guān)重要的作用[25]。

2.6 CoQ6

同許多CoQ基因一樣，CoQ6也是通過功能互補性實驗首先在酵母中分離出來的。與前期報道的數(shù)據(jù)不同，盡管CoQ6對于呼吸不可或缺，但對于酵母的生長并不是不可缺少的[26-27]。CoQ6運送到線粒體依賴于線粒體膜的電動勢，其穿過雙層膜并被運送到線粒體基質(zhì)中。通過與其他CoQ蛋白的相互作用，CoQ6與線粒體內(nèi)膜相連。CoQ6在酵母中被發(fā)現(xiàn)之后，又陸續(xù)在人、嚙齒動物和線蟲中被報道。這些蛋白含有3個共同的結(jié)構(gòu)域：ADP結(jié)合區(qū)域，F(xiàn)AD/NADH結(jié)合域和第二個FAD結(jié)合域。這些結(jié)構(gòu)域普遍存在于依賴于黃素的羥化酶家族中。基于此，科學家推斷CoQ6的主要功能是對輔酶Q苯環(huán)進行羥化化學修飾[28-29]。

2.7 CoQ7

CoQ7被幾個不同的研究小組獨立地證明其參與輔酶Q的合成。CoQ7是繼CoQ6之后被發(fā)現(xiàn)的第二個參與輔酶Q苯環(huán)羥化修飾的酶[30]。CoQ7多個點突變體被分離并被證明其具有與knockout突變體不同的功能。這表明，CoQ7不僅具有化學修飾的功能，而且可能參與CoQ復(fù)合物的形成或者維持其穩(wěn)定性。CoQ7蛋白具有結(jié)合鐵離子的EXXH基序，并且這一基序普遍存在于羥化酶家族中，這進一步證明了CoQ7是輔酶Q合成的羥化修飾酶。在以前分離的CoQ7 E194K突變體中，有學者發(fā)現(xiàn)其他CoQ亞基的蛋白穩(wěn)定顯著提高，從而證明了CoQ7參與CoQ蛋白復(fù)合物的合成[31]。有意思的是，與以前的研究證據(jù)不同，最近Clarke小組證明，CoQ7定位于線粒體基質(zhì)、并于內(nèi)膜相連，而并不是一個內(nèi)膜整合蛋白。這一重要結(jié)果有利于人們對CoQ復(fù)合物組裝的研究[32]。

2.8 CoQ8

CoQ8蛋白是輔酶Q合成的關(guān)鍵酶，但是多年前它被鑒定為線粒體復(fù)合物III缺陷的抑制分子[33]。隨后，實驗證明突變體中關(guān)于復(fù)合物III的缺陷是由輔酶Q的缺乏所引起的[34]。最新文獻表明，CoQ8含有蛋白激酶家族的保守基序，因此研究者推測CoQ8可能參與CoQ蛋白的磷酸化過程，從而調(diào)節(jié)其活性[35-36]。

2.9 CoQ9

CoQ9是最新發(fā)現(xiàn)的參與輔酶Q合成的基因，但其功能還未知。CoQ9同源蛋白在其他真核生物和原核生物中廣泛存在，但它們并不含已知功能蛋白的功能序列[37]。有數(shù)據(jù)表明，CoQ9參與CoQ高分子復(fù)合物的形成，而且過表達CoQ8能夠克服CoQ9突變體的缺陷，表明了CoQ9和CoQ8的緊密聯(lián)系。CoQ9的實際分子量為25 kDa，遠小于預(yù)測的29.9 kDa，這主要是因為成熟蛋白的線粒體定位序列被切掉。同多數(shù)CoQ蛋白一樣，CoQ9也與線粒體內(nèi)膜相連，并朝向線粒體基質(zhì)[38-39]。

2.10 CoQ10

CoQ10蛋白的命名暗示其應(yīng)該參與輔酶Q的合成，但CoQ10實際上是CoQ10結(jié)合蛋白[40-41]。CoQ10位于線粒體基質(zhì)內(nèi)，但并不參與線粒體電子的傳遞。CoQ10基因的發(fā)現(xiàn)不僅擴展了我們對于CoQ基因的認知，也改變了我們輔酶Q的傳統(tǒng)觀念：輔酶Q并不是在線粒體內(nèi)膜上自由移動的脂溶性小分子化合物。最近，CoQ10基因在裂殖酵母中也被發(fā)現(xiàn)[42]。Spcoq10可以有效的結(jié)合輔酶Q，參與輔酶Q介導的各種生物化學反應(yīng)，其作用可能類似于蛋白的分子伴侶，但CoQ10的具體作用機制還有呆于進一步研究發(fā)現(xiàn)[43-45]。

3 總結(jié)和展望

輔酶Q現(xiàn)已成為非常流行的保健食品，在中國和世界上都有巨大的市場。相對于輔酶Q的生產(chǎn)，對它的生物合成的基礎(chǔ)研究還是十分滯后，在一定程度上限制了提高輔酶Q的工業(yè)生產(chǎn)效率。本文綜述了已知的參與輔酶Q合成和調(diào)節(jié)的基因及其參與的生物化學反應(yīng)，但具體機制還有呆于進一步研究。在下一步的研究中，研究的重點將會具體分析各個Coq蛋白是如何相協(xié)調(diào)，從而控制和調(diào)節(jié)輔酶Q合成的。以酵母為主導的研究可能將繼續(xù)在突變體篩選的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的輔酶Q的合成和調(diào)節(jié)基因，從而為全面理解輔酶Q的生物合成途徑和指導工業(yè)化生產(chǎn)做出貢獻。

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[責任編輯：楊玉潔]