試論改善氨芐西林鈉生產(chǎn)工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量

陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

試論改善氨芐西林鈉生產(chǎn)工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量

陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

目的：對氨芐西林鈉再生產(chǎn)工藝上的提升，回收率與產(chǎn)品質(zhì)量的提高，并在技術(shù)革新下對生產(chǎn)成本進(jìn)行控制。方法：通過加入穩(wěn)定劑異丙醇可以對成鹽過程中的堿濃度進(jìn)行控制。在投料的配比上需要通過加堿速度與時(shí)間上的配比來進(jìn)行控制。結(jié)果：通過實(shí)驗(yàn)對比，該方法比在原有的制取工藝上生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量更高，且收率高，生產(chǎn)上的周期也得到了良好的控制。結(jié)論：新的生產(chǎn)工藝是在原有生產(chǎn)工藝技術(shù)上的改進(jìn)與進(jìn)步，采用溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)的氨芐西林鈉相對于其他方法所含有的雜質(zhì)量低，穩(wěn)定性高，其中穩(wěn)定性與水分活度的關(guān)系密切。這種方法下生產(chǎn)出的氨芐西林鈉質(zhì)量水平在全國內(nèi)位居第一。

氨芐西林鈉；溶媒結(jié)晶；冷凍干燥；穩(wěn)定性

氨芐西林鈉在藥性上屬于廣譜半合成青霉素類抗生素，氨芐西林鈉的作用在于通過對敏感細(xì)菌的細(xì)胞壁的抑制與干擾來達(dá)到抗菌的作用的。這種抗生素對于革蘭陽性球菌與桿菌的作用與青霉素基本相同，其中包括其他一些對青霉素不敏感的菌種也對氨芐西林鈉敏感。在臨床上的作用主要用于對敏感菌導(dǎo)致的上呼吸道感染與消化道、泌尿道感染等組織感染類疾病，其中還包括一些急性的組織發(fā)炎的病情。

1 儀器與材料

1.1 儀器

LC－20AT液相色譜儀，DGU－20A3在線脫氣機(jī)，SIL－20AC自動(dòng)進(jìn)樣器，CTO－10ASVP柱溫箱，SPD－M20A紫外可見二極管陣列檢測器，LCSolution液相色譜工作站;EcosilHPLC色譜柱(C18，4.6mm×150mm，5μm);MET-TLERTOLEDOXS205分析天平;METTLERTOLE-DODL38卡氏水分滴定儀;AWSPRINTTH－500水活度儀;TGA2950/DSC2910熱分析儀;D/max－2200粉末X-ray衍射儀;HITACHIS－3400掃描電鏡儀;KBWF240人工氣候箱。

1.2 試藥與試劑

2312批氨芐西林鈉分別由國內(nèi)4個(gè)廠家提供，每個(gè)廠家各3批，4個(gè)廠家分別標(biāo)記為LB廠、HY廠、LK廠和SY廠。其中LB廠和HY廠采用溶媒結(jié)晶工藝生產(chǎn)，LK廠和SY廠采用冷凍干燥工藝生產(chǎn)。氨芐西林對照品,磷酸二氫鉀、冰醋酸、無水甲醇均為分析純;乙腈為色譜純;卡氏試劑(Fluka34805);水為超純水。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

對于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的加速，可以將樣品放置在西林瓶中，克數(shù)設(shè)置為 2g并將瓶口進(jìn)行密封保存。然后將樣瓶周圍的溫度設(shè)置為 30℃左右，相對溫度控制在 65%的人工氣候箱中，這樣的做法是為了加速實(shí)驗(yàn)相關(guān)條件的穩(wěn)定性，利于實(shí)驗(yàn)在發(fā)生的過程中保持良的狀態(tài)。取樣的時(shí)間定在0、1、3、6、個(gè)月的長度來進(jìn)行查看。

2.2 長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的方法是將樣品放置在西林瓶中，克數(shù)設(shè)置同樣是 2g，實(shí)驗(yàn)的周圍溫度控制在 30℃左右相對溫度的取值也是65%，在這樣穩(wěn)定的濕度范圍內(nèi)進(jìn)行長期穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)，長期實(shí)驗(yàn)的一切條件都與穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)一樣，唯一的區(qū)別在于放樣取樣的時(shí)間設(shè)置不同，長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的取樣時(shí)間只有三個(gè)，分別是0、3、6個(gè)月時(shí)。

2.3 檢測方法方法

含量、有關(guān)物質(zhì)、水分均依照《中國藥典》2010年版二部“氨芐西林鈉”項(xiàng)下的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

2.4 水活度實(shí)驗(yàn)

取樣品約1.0g，置于水活度儀配備的樣品盒中，加蓋密封，置儀器中測定，每個(gè)樣品測定3次，取平均值。測定溫度為 25℃；濕度穩(wěn)定因子為2。

2.5 熱分析實(shí)驗(yàn)

取樣品2～3mg，置熱分析天平上。以15℃·min－1的升溫速率從室溫(約20℃)升至200℃，記錄TGA圖譜。取樣品約1mg，置于鋁樣品皿中，加蓋密封。以15℃·min－1的升溫速率從50℃升至300℃，記錄DSC圖譜，采用空樣品皿作為參比。

2.6 粉末X-ray衍射實(shí)驗(yàn)

取樣品約 50mg，置瑪瑙研缽中，研細(xì)，采用玻璃板正壓法壓片。采用CuKα1靶;電壓；40kV；電流：40mA。狹縫寬度：1/2°、1/2°、0.15mm。掃描速度：1°·min－1。掃描范圍(2θ)：2～45°。記錄粉末X-ray衍射圖譜。

3 結(jié)果

3.1 兩種工藝產(chǎn)品在熱穩(wěn)定性上的比較

對于產(chǎn)品工藝上的優(yōu)劣可以采用熱比較的方法來進(jìn)行測試，詳細(xì)可通過以下的圖1展示進(jìn)行參考：從圖1顯示的數(shù)據(jù)可以看出，對于干燥的產(chǎn)品與溶媒結(jié)晶的減失約 1%的重量時(shí)的溫度為38.72與64.70℃，這樣的情況就說明樣品的失水溫度就是在這樣的一個(gè)范圍內(nèi)。這同時(shí)也說明了冷凍干燥的產(chǎn)品水分相對于溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品更為容易釋放出來。

其次，圖1中顯示的信息還包括冷凍干燥的產(chǎn)品在140℃時(shí)出現(xiàn)了一個(gè)拐點(diǎn)，這個(gè)拐點(diǎn)可以確定是樣品的溶融分解點(diǎn)。但是，溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品直至200℃時(shí)，也沒有明顯溶融的情況出現(xiàn)。與之相對應(yīng)的是溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品在 223.36℃時(shí)產(chǎn)生了明顯的放熱峰，這表明其已經(jīng)到達(dá)了溶融的分解點(diǎn)。在前面一點(diǎn)的溫度達(dá)到217.5℃時(shí)出現(xiàn)的吸熱峰，并且峰面較寬，這是在提示化學(xué)鍵發(fā)生了斷裂，晶體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了變化所導(dǎo)致的，這樣的情形也表明了這個(gè)溫度值是結(jié)晶樣品的晶形轉(zhuǎn)變溫度。

圖1 兩種工藝生產(chǎn)的氨芐西林鈉樣品熱重分析圖譜

3.2 樣品的化學(xué)穩(wěn)定性的比較

通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中樣品的含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況比較樣品的化學(xué)穩(wěn)定性。對樣品化學(xué)穩(wěn)定性的比較，首先關(guān)注閉環(huán)二聚體。由圖1可知，由兩分子的氨芐西林聚合而成。由于二聚體雜質(zhì)是氨芐西林鈉發(fā)生過敏反應(yīng)的主要過敏原之一，為保障臨床用藥的安全性，均控制樣品中的二聚體雜質(zhì)不得過 4.5%。藥典控制的二聚體雜質(zhì)即為氨芐西林閉環(huán)二聚體。采用溶媒結(jié)晶工藝的LB廠和HY廠的產(chǎn)品的閉環(huán)二聚體含量較低，在實(shí)驗(yàn)條件(40 ±2)℃，(75±5)%RH下放置6個(gè)月后仍未超過2.5%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產(chǎn)品閉環(huán)二聚體含量較高，0個(gè)月的樣品已接近3%，在相同實(shí)驗(yàn)條件下放置6個(gè)月后已達(dá)到4.5%以上。

上述結(jié)果提示，閉環(huán)二聚體雜質(zhì)的含量與變化與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝關(guān)系緊密;溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量低且隨放置時(shí)間的增加增長緩慢；而冷凍干燥工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量高且隨放置時(shí)間的增加增長迅速。其次比較含量和總雜質(zhì)。采用溶媒結(jié)晶工藝的LB廠和HY廠的產(chǎn)品0個(gè)月含量約為90%，總雜質(zhì)約為2%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產(chǎn)品0個(gè)月的含量約為87%，總雜質(zhì)約為7%。前者比后者含量高約3%，總雜質(zhì)低約5%，提示溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)品比冷凍干燥工藝產(chǎn)品質(zhì)量好。本實(shí)驗(yàn)將在討論部分對樣品在實(shí)驗(yàn)條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個(gè)月后的含量和總雜質(zhì)的變化情況結(jié)合水分活度進(jìn)行探討。

在《中國藥典》2010年版二部規(guī)定的色譜條件下，進(jìn)樣氨芐西林及其混合雜質(zhì)對照品，除氨芐西林主峰(色譜峰 2)外，目前已經(jīng)確證結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)有5個(gè)：氨芐西林噻唑酸(色譜峰1);二酮哌嗪；氨芐西林；氨芐西林開環(huán)二聚體；氨芐西林。

4.結(jié)論

通過以上各式的實(shí)驗(yàn)證明，兩種產(chǎn)品制取工藝上的區(qū)別很大，總的來說還是新型的工藝對于產(chǎn)品的制取較為高效。并且新型的工藝在收率與含量上都高于原有工藝，對于藥品的水分控制、開環(huán)、濁度等方面上都有所降低，與此同時(shí)，新型制取工藝在原料的節(jié)省程度上也有很大的進(jìn)步，這樣的好結(jié)果有利于降低生產(chǎn)成本，還對市場上的占有率有促進(jìn)的作用。但是，新型工藝也有有待于提升的方面，就產(chǎn)品的技術(shù)與收率方面的研究應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行探索。

[1]李潤妍,周尚,龔俊波.氨芐西林鈉溶析結(jié)晶的工藝研究[J].中國抗生素雜志.2011(09)

[2]羅猛,崔振輝.噴霧干燥法生產(chǎn)氨芐西林鈉的生產(chǎn)工藝研究[J].黑龍江科技信息.2012(08)

[3]李潤妍,周尚,龔俊波.氨芐西林鈉溶析結(jié)晶的工藝研究[J].中國抗生素雜志.2011(09)

[4]羅猛,崔振輝.噴霧干燥法生產(chǎn)氨芐西林鈉的生產(chǎn)工藝研究[J].黑龍江科技信息.2012(08)

[5]張國華,呂智杰.改善氨芐西林鈉生產(chǎn)工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量[J].黑龍江醫(yī)藥.2003(04)

TQ465.1

A

1672-5018（2016）09-028-02