球旁注射曲安奈德在甲狀腺相關(guān)性眼病中的療效觀察

金　晶，項(xiàng)　楠，劉　榮，胡維琨

作者單位：1(443000)中國(guó)湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院眼科；2(430030)中國(guó)湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科

?

·臨床報(bào)告·

球旁注射曲安奈德在甲狀腺相關(guān)性眼病中的療效觀察

金晶1，項(xiàng)楠2，劉榮2，胡維琨2

作者單位：1(443000)中國(guó)湖北省宜昌市，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 宜昌市中心人民醫(yī)院眼科；2(430030)中國(guó)湖北省武漢市，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院眼科

Therapeutic effect of periorbitally injected triamcinolone acetonide for thyroid-associated ophthalmopathy

Jing Jin1, Nan Xiang2, Rong Liu2, Wei-Kun Hu2

1Department of Ophthalmology, Affiliated Yichang Central People’s Hospital, the First Clinic College of Three Gorges University, Yichang 443000, Hubei Province, China;2Department of Ophthalmology, Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China

Correspondence to:Jing Jin. Department of Ophthalmology, Affiliated Yichang Central People’s Hospital, the First Clinic College of Three Gorges University, Yichang 443000, Hubei Province, China. 357601801@qq.com

Received：2015-12-30Accepted：2016-03-10

Abstract

?AIM:To evaluate the therapeutic effect of periorbitally injected triamcinolone acetonide(TA) for thyroid-associated ophthalmopathy.

?METHODS:Thirty-six patients(60 eyes) diagnosed as thyroid-associated disease by many related academics were collected in the past two years, 12 male(18 eyes) and 24 female(42 eyes), 12 cases with monocular, 24 with binocular, aged 23～40 years, mean 33±5 years. Their course of diseases were 2mo～4a, mean 15mo.The therapy of TA:20mg for each eye once, every 3～4wk, 3～4 times as one course. The injection point and method:the patient took the supine position, the skin around the ocular was disinfected twice with entoiodine;the patient was asked to look upward, the needle entered at the 1/3 lateral-mid point;then the needle reached the equator along the paries superior orbitae;after that, the direction of the needle changed to slightly towards inferior nasal;the depth was about 35mm;the patient was asked to move his eyeball towards different directions;1mL of the medicine was injected to the retrobulbar after making sure the eyeball was not injured and no blood in the syringe if its plunger was draw back;sterile gauze was pressed against the eyeball and make sure there was no hemorrhage or other discomforts. Observation for the therapeutic effect, including the improvement of eye symptoms and signs, after one course.

?RESULTS:TA had a significant efficience for relieving phengophobia(χ2=19.326,P<0.01),epiphora(χ2=8.500,P<0.01),eye-bulging(χ2=8.500,P<0.05), sensation of dryness(χ2=8.025,P<0.01), eyelid-swollening(χ2=8.743，P<0.01), but ocular movement, diplopia and Von Graefes symptom were not improved(separatelyPwere 0.144,0.530,0.589, allP>0.05).Besides, protopsis(16.082±2.503mm) as compared to(16.875±3.143mm) and Dalrymple symptom(0.950±1.167mm) as compared to(3.100±1.633mm) were exactly improved(P<0.01) after treatments.But intraocular pressure(IOP) of our group did not increase before and after treatments(P=0.081).

?CONCLUSION:Periorbitally injected TA can improve protopsis，Dalrymple symptom and local ocular symptoms, and all patients we treated were at an normal IOP. But ocular movement, diplopia and Von Graefes symptom were not improved.

KEYWORDS:?periorbital injection:triamcinolone acetonide;thyroid-associated ophthalmopathy

Citation:Jin J, Xiang N, Liu R,etal. Therapeutic effect of periorbitally injected triamcinolone acetonide for thyroid-associated ophthalmopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):779-781

摘要

關(guān)鍵詞：球旁注射；曲安奈德；甲狀腺相關(guān)性眼病

引用：金晶，項(xiàng)楠，劉榮，等.球旁注射曲安奈德在甲狀腺相關(guān)性眼病中的療效觀察.國(guó)際眼科雜志2016;16(4):779-781

0引言

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy, TAO) 是眼科最常見(jiàn)的眼眶病之一，也是成人眼球突出的常見(jiàn)原因。從發(fā)現(xiàn)至今已有200多年的歷史。過(guò)去命名較多，如甲狀腺眼病、甲狀腺毒性眼病、內(nèi)分泌眼肌病變、內(nèi)分泌性眼球突出、眼球突出性甲狀腺腫、惡性突眼和浸潤(rùn)性突眼[1-2]。目前公眾比較認(rèn)可甲狀腺相關(guān)性眼病的說(shuō)法。習(xí)慣上，眼科醫(yī)生將甲狀腺功能異常伴有眼部癥狀的患者叫Graves’眼病；而將甲狀腺功能正常，甲狀腺不腫大，各種化驗(yàn)檢查正常而只有眼部癥狀的稱為眼型Graves’病。大約有20%～25%的甲狀腺相關(guān)性眼病患者伴有甲狀腺功能亢進(jìn)[3]。到目前為止，涌現(xiàn)很多關(guān)于TAO治療方法以及療效方面的文章，但是對(duì)于TAO相關(guān)癥狀和體征的改善情況欠缺描述和分析。本文針對(duì)近2a來(lái)我院就診的TAO患者進(jìn)行回顧性分析，旨在探討曲安奈德(TA)對(duì)于TAO患者的療效情況。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集近2a在我院眼科門(mén)診就診的甲狀腺相關(guān)性眼病的患者36例60眼，所有患者根據(jù)內(nèi)科及影像科資料確診；男12例18眼，女24例42眼；單眼患者12例，雙眼患者24例；年齡23～40(平均33±5)歲；甲狀腺功能亢進(jìn)病程2mo～4a，平均15mo；以上患者眼眶影像學(xué)檢查顯示均有一條或多條眼外肌的梭形增粗。排除球后占位性病變、炎性假瘤、神經(jīng)纖維瘤以及球后炎性改變等，除此之外，還應(yīng)排除青光眼、眼瞼皮膚感染、高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、精神病、骨質(zhì)疏松、嚴(yán)重感染、肝腎功能不全等疾病。甲狀腺功能異常伴有眼部癥狀即Graves’眼病有26例，甲狀腺功能正常伴有眼部癥狀即眼型Graves’病10例。其中有5例患者曾經(jīng)接受過(guò)131I治療，28例行內(nèi)科糖皮質(zhì)激素沖擊治療，26例一直口服抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥物。眼睛局部注射TA期間，23例患者甲狀腺血清學(xué)指標(biāo)FT3和FT4偏高，而sTSH偏低；13例患者FT3、FT4、sTSH均在正常范圍內(nèi)。所有患者行第一次TA注射前均有不同程度的眼部活動(dòng)性病變(如球后壓迫感、結(jié)膜充血水腫、淚阜充血、眼瞼紅腫等)，且均被告知糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致Cushing面容、高血糖、慢性病復(fù)發(fā)、感染、高血壓、骨質(zhì)疏松、胃潰瘍等，要求其簽署糖皮質(zhì)激素知情同意書(shū)。29例患者是初次發(fā)生以上活動(dòng)性病變而前來(lái)就診，7例患者是以上癥狀復(fù)發(fā)而來(lái)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺相關(guān)性眼病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照吳中耀《現(xiàn)代眼眶腫瘤病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。若有眼瞼后退，只要合并以下檢查之一即可確診：1)甲狀腺功能異常或者調(diào)節(jié)異常；2)眼球突出；3)視神經(jīng)功能障礙；4)眼外肌受累。若無(wú)上瞼后退，則必須有甲狀腺功能異?；蛘哒{(diào)節(jié)異常合并以下臨床癥狀之一：1)眼球突出；2)視功能障礙；3)眼外肌受累。(2)眼部癥狀(畏光、溢淚、眼脹、干澀、復(fù)視)的評(píng)價(jià)主要依據(jù)患者的主觀感受。(3)運(yùn)動(dòng)受限、復(fù)視和上瞼遲落的“有”和“無(wú)”表示“有和無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)受限”(有明顯運(yùn)動(dòng)受限是指眼球多個(gè)方向運(yùn)動(dòng)受限)，“有和無(wú)明顯復(fù)視”(無(wú)明顯復(fù)視是指閱讀位和下視時(shí)無(wú)復(fù)視)，“有和無(wú)明顯上瞼遲落”(下視時(shí)瞼裂寬度>10mm視為有明顯的上瞼遲落)。(4)上瞼后退的標(biāo)準(zhǔn)：以角膜緣下1～2mm為正常值標(biāo)準(zhǔn)，在角膜緣1～2mm以上則稱為上瞼后退，記為正值(+)；在角膜緣1～2mm以下則稱為上瞼下垂，記為負(fù)值(-)。

1.2方法

1.2.1眼部檢查(1)眼壓(非接觸式眼壓計(jì))，眼球突出度(Hertel突眼計(jì))，眼球運(yùn)動(dòng)以及運(yùn)動(dòng)受限情況，裂隙燈角膜熒光素染色檢查，上瞼遲落及上瞼后退。(2)影像學(xué)檢查：眼眶CT平掃+冠掃或者M(jìn)RI檢查。(3)眼位照相。

1.2.2觀察項(xiàng)目眼部癥狀(畏光、淚溢、眼脹、干澀、復(fù)視等)；眼部體征(眼球突出度、眼壓、上瞼后退、眼瞼紅腫、眼球運(yùn)動(dòng)、上瞼遲落等)；CT或者M(jìn)RI檢查結(jié)果。

2結(jié)果

2.1治療前后眼部癥狀以及相關(guān)體征改善情況患者治療前均有不同程度的眼睛不適癥狀，治療后患者畏光、溢淚、眼脹、干澀、紅腫明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。治療后運(yùn)動(dòng)受限、復(fù)視以及上瞼遲落較治療前均無(wú)明顯改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.2治療前后眼球突出度的改變

2.2.1突眼度測(cè)量將突眼計(jì)平放在被檢者兩眼前，調(diào)整其兩側(cè)金屬框之間距離，使其尖端的小凹固定在兩側(cè)眶外緣最凹處。囑被檢者向前方注視，觀察鏡面內(nèi)兩條紅線，使之重疊，并記錄突眼計(jì)兩側(cè)反射鏡里角膜頂點(diǎn)位置的毫米數(shù)，即為眼球突出的度數(shù)。

2.2.2治療后眼球突出度治療后2mo眼球突出度16.257±2.8071mm、治療后3mo眼球突出度16.082±2.503mm較治療前眼球突出度(16.875±3.143mm)均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.383，P=0.003)。

2.3治療后上瞼后退的改變治療后1mo上瞼后退2.117±1.427mm、治療后2mo 1.200±1.270mm、治療后3mo 0.950±1.670mm較治療前(3.100±1.633mm)均有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=14.130，P<0.01)；此外與治療后1mo相比，治療后2、3mo也有顯著性差異(P<0.01)。

2.4治療前后眼壓的改變

2.4.1眼壓測(cè)量由同一位眼科醫(yī)生采用非接觸式眼壓計(jì)測(cè)量，測(cè)量前檢查眼瞼位置，避免產(chǎn)生誤差。每只眼睛測(cè)量眼壓3次，取3次測(cè)量值的均數(shù)為該眼的眼壓。

表1治療前后相關(guān)癥狀及體征變化

例

2.4.2治療后眼壓與治療前眼壓(15.765±3.398mmHg)相比，治療后1mo 眼壓16.090±3.349mmHg、2mo 16.608±3.539mmHg、3mo 16.170±3.371mmHg均無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.219，P=0.081)。

3討論

甲狀腺相關(guān)性眼病是一種與眼外肌(EOM)、眼眶脂肪組織和結(jié)締組織(OCT)有關(guān)的器官特異性、多因素、多種基因遺傳模式的自身免疫性疾病。眼眶組織的成纖維母細(xì)胞來(lái)源于神經(jīng)外胚層，其分泌的透明質(zhì)酸和細(xì)胞因子的量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他組織成纖維細(xì)胞的分泌量[3]。組織學(xué)研究表明在活動(dòng)性TAO患者的眼眶組織及眼外肌的肌內(nèi)膜和肌間膜間隙中有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，主要是T淋巴細(xì)胞，也有較少的B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞等[4]。而在病情晚期非活動(dòng)性TAO患者的眼眶組織中卻很少有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。除了炎癥浸潤(rùn)外，組織學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)眼眶中有成纖維細(xì)胞增殖和糖胺聚糖GAG沉積，GAG主要包括透明質(zhì)酸，它可以提高滲透壓并結(jié)合大量的水分，從而使眼眶組織以及眼外肌水腫。明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增生和肌膜組織水腫，引起眶容積增大、眼球突出、暴露行角膜炎和靜脈受壓。此外，Müller 肌肉過(guò)度興奮或者提上瞼肌與周圍組織發(fā)生粘連可導(dǎo)致上瞼退縮?？赡苡捎卺槍?duì)眼外肌抗原的繼發(fā)性免疫反應(yīng)，受累的肌膜結(jié)締組織慢性纖維化導(dǎo)致不同程度的、不可逆的損害[5]。

應(yīng)該重視TAO的早期治療，公眾普遍認(rèn)為T(mén)AO是免疫炎癥反應(yīng)性疾病，所以免疫抑制劑在TAO的治療上起著至關(guān)重要的作用。曲安奈德為長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，具有強(qiáng)而持久的抗炎、免疫抑制作用。機(jī)制如下：抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，干擾體液免疫；抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行至血管外，減少炎癥反應(yīng)；增加肥大胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組織胺釋放，從而減輕血管舒張及降低毛細(xì)血管通透性；對(duì)纖維母細(xì)胞DNA有直接抑制作用?；谝陨献饔脵C(jī)制，TA可以有效的改善患者眼部畏光流淚、眼痛眼脹、上瞼后退等，還能使突眼度較治療前有所回退。因?yàn)镸üller肌和提上瞼肌受累退縮，下落功能差，加上眼瞼腫脹影響眼輪匝肌關(guān)閉眼瞼的作用等眾多因素的共同作用使得上瞼遲落并沒(méi)有在TA注射后得到很好的緩解。一般情況初次TAO癥狀急性發(fā)作，即有明顯眼部活動(dòng)性改變的時(shí)候是TA注射的良好時(shí)機(jī)；此外，復(fù)發(fā)性患者有眼部活動(dòng)性改變的時(shí)候也是TA注射的適應(yīng)證，如果患者覺(jué)得TA注射癥狀好轉(zhuǎn)則可以繼續(xù)注射，反之則不提倡注射。周曉紅等[6]曾報(bào)道6例慢性患者的眼外肌纖維結(jié)締組織出現(xiàn)明顯纖維化，毛細(xì)血管擴(kuò)張并充血，所以復(fù)發(fā)患者眼外肌存在纖維化和炎癥的共同改變，因此在TA注射時(shí)候可以部分緩解癥狀，而對(duì)眼球運(yùn)動(dòng)、復(fù)視等與眼外肌功能關(guān)系密切的癥狀則無(wú)明顯效果。本組患者TA注射前后并未發(fā)生明顯眼壓升高，可能是因?yàn)門(mén)A角膜滲透性差或者其對(duì)小梁網(wǎng)的功能無(wú)明顯損害等，因其有誘發(fā)開(kāi)角型青光眼的可能，在臨床上應(yīng)該慎重，定期監(jiān)測(cè)眼壓。畢竟每一種藥物都有其自身的局限，所以聯(lián)合治療是一種不錯(cuò)的選擇。張艷嬌等[7-8]用免疫抑制劑靜脈沖擊治療聯(lián)合甲狀腺內(nèi)注射治療TAO取得不錯(cuò)療效；顧明君等[9]覺(jué)得生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽對(duì)軟組織相關(guān)癥狀明顯緩解，且對(duì)突眼度有所減輕，石勇銓等[10]免疫抑制劑及奧曲肽球后注射治療TAO具有明確的療效及安全性。所以，免疫抑制劑、生長(zhǎng)抑素等藥物聯(lián)合治療對(duì)TAO有一定療效，是個(gè)不錯(cuò)的嘗試。對(duì)于重度TAO患者可采取血漿置換療法，有研究表明使用血漿置換療法比用糖皮質(zhì)激素患者CAS下降快[11]，但是否可以持續(xù)緩解患者癥狀仍無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究。TAO是免疫因素[12-13]、基因遺傳以及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，所以從基因水平、分子水平來(lái)解決TAO患者的困惑是廣大臨床醫(yī)生努力研究的方向。

參考文獻(xiàn)

1王賢才譯.希氏內(nèi)科學(xué).第九分冊(cè).呼和浩特:內(nèi)蒙古人民出版社1986：227

2宋國(guó)祥,吳中耀.眼眶病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社1999：342-369

3 Steensel LV，Dik WA, CrossRef Cao HJ，etal. The orbital fibroblast:a key player and target for therapy in graves’ophthalmopathy.Orbit2010；29(4):202-206

4 Pappa A, Lawson JMM, Caldar V,etal. T cell and fibroblasts in affected extraocular muscles in early and late thyroid associated ophthalmopathy.BrJOphthalmol2000；84(5):517-522

5 Werner SC.The eye changes of Graves’disease:Overview.MayoClinProc1972；47(12):969-972

6周曉紅，羅清禮，夏瑞南.Graves眼病眼眶組織病理與IgA、IgE表達(dá)的研究.中華眼科雜志1999；35(4):271-274

7張艷嬌，王群，劉志民，等.免疫抑制劑不同用法治療甲狀腺相關(guān)性眼病對(duì)照研究.上海醫(yī)學(xué)2005；28(12):1033-1036

8張艷嬌，石勇銓，顧明君，等.免疫抑制劑靜脈沖擊聯(lián)合藥物局部注射治療甲狀腺相關(guān)性眼病. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2004；25(10):1121-1123

9顧明君，劉志民，朱莉，等.奧曲肽和潑尼松治療甲狀腺相關(guān)性眼病的隨機(jī)對(duì)照研究. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2002；23(5):540-543

10石勇銓，劉志民，顧明君，等. 免疫抑制劑球后注射治療甲狀腺相關(guān)性眼病的療效和安全性觀察.上海醫(yī)學(xué)2004；27(7):473-475

11 Cap J,Ceeova V,Skacha M,etal.Plasma filtration in the treatment of graves’ophthalmopathy:a randomized study.JClinApheresis2010;25(4):209-215

12 Stan MN,Bahn RS.Risk factors for develop or deterioration of graves’ ophthalmopathy.Thyroid2010;20(7):777-783

13 Wall JR,Laooti H.Pathogenesis of thyroid eye disease-dose autoimmunity against the TSH receptor explain all cases?PolJEndocrinol2010;61(2):222-227

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.52

收稿日期：2015-12-30 修回日期： 2016-03-10

通訊作者：金晶.357601801@qq.com

作者簡(jiǎn)介：金晶，畢業(yè)于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，碩士，醫(yī)師，研究方向：淚道、激光、眼整形等。

目的：評(píng)價(jià)眶周局部注射長(zhǎng)效激素曲安奈德(TA)對(duì)甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)的療效。

方法：收集近2a在我院眼科門(mén)診就診并經(jīng)相關(guān)科室確診為甲狀腺相關(guān)性眼病的患者36例60眼，男12例18眼，女24例42眼；單眼患者12例，雙眼患者24例；年齡23～40(平均33±5)歲；病程2mo～4a，平均15mo；TA注射周期及療程：3～4wk注射一次，每眼20mg/次，3～4次為一療程。注射部位及方法：患者取仰臥位，用安爾碘消毒患眼皮膚2次。囑患者向上方注視，由眶下緣中外1/3處緊靠眶緣進(jìn)針，順眶上壁推進(jìn)直到赤道部，然后改變進(jìn)針?lè)较?，稍斜向鼻下方，繼續(xù)進(jìn)針，深度約35mm。囑患者上、下、左、右4個(gè)方位轉(zhuǎn)動(dòng)眼球，確認(rèn)未刺穿眼球壁后回抽注射器，無(wú)回血時(shí)緩慢推注，將藥液1mL注入球后。注射后墊以無(wú)菌紗布輕輕按壓眼球5min，無(wú)出血及其它不適即可。觀察研究病例眶周注射TA一個(gè)療程后的效果，眼部癥狀和體征有無(wú)改善。

結(jié)果：曲安奈德可明顯改善患者畏光(χ2=19.326，P<0.01)、流淚(χ2=8.500，P<0.01)、眼脹(χ2=8.500，P<0.05)、干澀(χ2=8.025，P<0.01)、眼瞼紅腫(χ2=8.743，P<0.01)的癥狀，治療后3mo突眼度(16.082±2.503mm)較治療前(16.875±3.143mm)以及上瞼后退(0.950±1.167mm)較(3.100±1.633mm)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而運(yùn)動(dòng)受限、復(fù)視、上瞼遲落無(wú)明顯好轉(zhuǎn)(P=0.144、0.530、0.589)，本組患者治療前后眼壓組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.081)。

結(jié)論：曲安奈德眶周局部注射可有效改善患者突眼度、上瞼后退以及眼睛局部不適，但對(duì)于復(fù)視以及眼球運(yùn)動(dòng)等方面的改善不顯著。