順鉑聯(lián)合干擾素胸腔注藥在惡性胸腔積液治療中的應(yīng)用價值*

朱玉松　趙永祥　陳　秋

(1.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院腫瘤介入科，山東濟(jì)寧　272000；2.微山縣第四人民醫(yī)院內(nèi)科，山東微山　 277600)

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順鉑聯(lián)合干擾素胸腔注藥在惡性胸腔積液治療中的應(yīng)用價值*

朱玉松1趙永祥1陳秋2

(1.濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院腫瘤介入科，山東濟(jì)寧272000；2.微山縣第四人民醫(yī)院內(nèi)科，山東微山 277600)

摘要：目的通過比較干擾素、干擾素聯(lián)合順鉑、順鉑在惡性胸腔積液治療療效方面的差異，探討干擾素聯(lián)合順鉑胸腔注藥在惡性胸腔積液治療中的應(yīng)用價值。方法選取2011年3月至2014年12月期間就診于我院呼吸科的惡性胸腔積液患者共144例，將以上患者隨機(jī)分為三組，分別為干擾素組、干擾素聯(lián)合順鉑組和順鉑組，每組患者均為48例，統(tǒng)計并計算各組中藥物治療的總體有效率，并比較各組在惡性胸腔積液治療總體有效率方面的差異。結(jié)果干擾素組治療總體有效率為62.5%，干擾素聯(lián)合順鉑組的治療總體有效率為85.4%，順鉑組的治療總體有效率為66.7%，干擾素組和聯(lián)合組間的治療總體有效率存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=6.54，P=0.01)，順鉑組和聯(lián)合組間的治療總體有效率存在統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=4.63，P=0.03)，干擾素組和順鉑組間的治療總體有效率之間無明顯差異(χ2=0.18，P=0.67)。結(jié)論干擾素和順鉑對于惡性胸腔積液的治療具有重要的意義，二者聯(lián)合具有協(xié)同作用，可以顯著提高惡性胸腔積液的治療總體有效率，并且具有較高的安全性，值得臨床推廣及進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：惡性；胸腔積液；干擾素；順鉑；治療效果

惡性胸腔積液是由惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或胸膜原發(fā)性惡性腫瘤引起,約占所有胸腔積液的25%~40%[1],是癌癥晚期的常見并發(fā)癥之一，肺癌和乳腺癌是最主要的原因[2]。 惡性胸腔積液嚴(yán)重影響癌癥晚期患者的生存質(zhì)量，因此積極有效的治療惡性胸腔積液對于改善癌癥晚期患者的癥狀及預(yù)后均有重要的臨床意義。目前較為常用的治療惡性胸腔積液的方法為反復(fù)胸腔穿刺抽液后或胸腔閉式引流后注入化療藥物、生物調(diào)節(jié)劑或胸膜固定劑，囑患者轉(zhuǎn)動體位，使粘連劑均勻分布于胸膜表面，引起反應(yīng)性胸膜炎，使臟壁層胸膜無菌性粘連，胸膜腔閉鎖而阻止胸腔積液再生成。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不同藥物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對于惡性胸腔積液的治療效果不同，且均存在重要意義[3-6]。本研究單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用干擾素和順鉑治療惡性胸腔積液，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象及分組選取2011年3月至2014年12月期間就診于我院呼吸科的惡性胸腔積液患者144例，其中肺癌胸膜轉(zhuǎn)移94例，乳腺癌胸膜轉(zhuǎn)移26例，惡性胸膜間皮瘤21例，腎癌胸膜轉(zhuǎn)移1例，肝癌胸膜轉(zhuǎn)移2例。入組標(biāo)準(zhǔn)：以上病例均經(jīng)影像學(xué)診斷確診為大量胸腔積液；胸腔積液和/或胸膜活檢查到癌細(xì)胞或組織；血常規(guī)、肝功生化、凝血、心電圖等大致正常；治療前胸腔內(nèi)未注射過任何化療藥物，全身化療的患者在最后一次化療結(jié)束時間距離入組時間均>4周；臨床上均有不同程度的咳嗽、胸悶、氣促等癥狀，Karnofsky(KPS評分≥60分)，預(yù)計生存≥3個月；臨床資料完整。將入選的144例患者隨機(jī)分為干擾素組、干擾素聯(lián)合順鉑組、順鉑組，每組患者均為48例，以上病例或家屬均對治療方案知情并簽署治療同意書。

1.2干預(yù)措施根據(jù)患者入院影像學(xué)檢查結(jié)果明確胸腔積液量，并在B超引導(dǎo)下或B超定位后行胸腔穿刺置管術(shù)，用艾貝爾中心靜脈置管套裝，采用Seldinger法將中心靜脈導(dǎo)管沿導(dǎo)絲送入胸腔，回抽有胸腔積液后將導(dǎo)管向胸腔內(nèi)送入15 cm，固定。導(dǎo)管末端與引流袋連接并持續(xù)引流，第一日引流量不超過800 ml，以后每日引流量不超過1000 ml，持續(xù)引流至胸腔積液盡量消失。干擾素組：將干擾素600萬U加入生理鹽水20 ml注入胸腔，囑患者轉(zhuǎn)動體位，留置48小時后放液，每周1次，持續(xù)用藥2~4周，若每日胸腔積液引流量較少(<50 ml/d)，持續(xù)3天以上或影像學(xué)顯示胸腔積液明顯減少，可拔除引流管。干擾素聯(lián)合順鉑組：將干擾素600萬U加入生理鹽水20 ml注入胸腔(第1天)，囑患者轉(zhuǎn)動體位，留置48小時后放液，順鉑40 mg加入生理鹽水50 ml注入胸腔(第4天)，囑患者轉(zhuǎn)動體位，每周1次，持續(xù)用藥2~4周，若每日胸腔積液引流量較少(<50 ml/d)，持續(xù)3天以上或影像學(xué)顯示胸腔積液明顯減少，可拔除引流管。順鉑組：將順鉑40 mg加入生理鹽水50 ml注入胸腔，囑患者轉(zhuǎn)動體位，留置48小時后放液，每周1次，持續(xù)用藥2~4周，若每日胸腔積液引流量較少(<50 ml/d)，持續(xù)3天以上或影像學(xué)顯示胸腔積液明顯減少，可拔除引流管。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)按Ostrowski制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]，完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，并維持1月以上；部分緩解(PR)：胸腔積液減少50%以上，癥狀明顯改善，持續(xù)1個月以上不再抽液；無效(NC)：胸腔積液繼續(xù)迅速產(chǎn)生或胸腔積液減少50%以下，癥狀無改善，1個月需再次抽液；進(jìn)展(PD)：積液顯著增加或死亡。以CR+PR計算總有效率。按WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，毒副反應(yīng)為0~IV度。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,三組數(shù)據(jù)中率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，計量資料的比較應(yīng)用F檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者的基本資料共納入患者144例，每組患者均為48例，干擾素組：男25例，女23例，年齡34～78歲，平均(49.3±11.3)歲；干擾素聯(lián)合順鉑組：男27例，女21例，年齡30～83歲，平均(50.3±12.4)歲；順鉑組：男28，女20例，年齡35～80歲，平均(50.4±11.5)歲，三組患者之間的性別構(gòu)成、年齡之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2各組療效的比較具體結(jié)果見表1。干擾素組與聯(lián)合組間總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.54，P=0.01)，順鉑組與聯(lián)合組間總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.63，P=0.03)，干擾素組與順鉑組間總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.18，P=0.67)。

表1　各組的療效(n)

2.3不良反應(yīng)以上三組均未出現(xiàn)III~IV度的毒副反應(yīng)，干擾素聯(lián)合順鉑組毒副反應(yīng)發(fā)生15例(31.3%)、順鉑組毒副反應(yīng)發(fā)生14例(29.2%)。干擾素聯(lián)合順鉑組、順鉑組的主要毒副反應(yīng)為I~II度的惡心、嘔吐、胸痛、白細(xì)胞下降及肝腎功能改變，對癥治療后緩解。干擾素組的毒副反應(yīng)發(fā)生為5例(10.4%)，其不良反應(yīng)明顯要少于干擾素聯(lián)合順鉑組和順鉑組(χ2=4.63，P=0.03)，干擾素聯(lián)合順鉑組和順鉑組兩組間的不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.14，P=0.89)。

3討論

惡性胸腔積液是胸膜惡性腫瘤或其它惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜腔引起，幾乎最終都產(chǎn)生反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重呼吸困難癥狀。有報道[8]稱，在整個胸膜疾病中，惡性胸腔積液占胸膜疾病的29.6%，尤其以肺腺癌最多見。惡性胸腔積液嚴(yán)重影響癌癥晚期患者的生存質(zhì)量，因此積極有效的治療惡性胸腔積液對于改善癌癥晚期患者的癥狀及預(yù)后均有重要的臨床意義。目前對于惡性胸腔積液的治療主要有胸腔積液引流、胸腔鏡下胸膜固定術(shù)及胸腔藥物灌注。胸腔積液引流可在短期內(nèi)改善癥狀，但對長期預(yù)后無益，反復(fù)胸腔穿刺引流不僅使患者丟失大量蛋白質(zhì)(約40 g/L胸水)，給患者造成較大的痛苦和精神負(fù)擔(dān)，而且增加了胸腔內(nèi)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險[9]；胸腔鏡下胸膜固定術(shù)對于肺可復(fù)張、預(yù)計尚有一定生存期、癥狀明顯的惡性胸腔積液患者來說，被視為是最佳的治療策略，但其對于技術(shù)層次要求較高，很難在基層醫(yī)院開展，因此亦限制了其廣泛應(yīng)用；胸腔藥物灌注為胸腔積液引流后注入化療藥物，操作簡單，并且對于改善預(yù)后有重要的意義。目前常用的治療惡性胸腔積液的胸腔灌注藥物包括順鉑、甘露聚糖肽、高聚金葡素、重組人血管內(nèi)皮抑素、干擾素等。

近年來，以順鉑為主的藥物聯(lián)合生物制劑胸腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液取得了一定成果，順鉑為細(xì)胞周期型特異性藥物，可殺死各期腫瘤細(xì)胞，使其發(fā)生凋亡，同時還能刺激胸膜細(xì)胞凋亡和纖維化，停止惡性滲出[10]。順鉑注入體腔后，腔內(nèi)峰值濃度和濃度時間曲線面積分別是血漿的20倍和12倍[11]，順鉑不宜透過胸膜屏障，所以成為較理想的胸腔注射藥物。有報道[12]稱，順鉑可滲入至50個細(xì)胞層，也可以通過淋巴管，毛細(xì)血管滲入到肺內(nèi)起抗腫瘤作用。單用順鉑的有效率為40%~60%，副作用主要為惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)；其次為骨髓抑制，腎毒性可能性較小。在本研究中，單用順鉑進(jìn)行胸腔注藥，獲得了較高的總體有效率，且無嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生，亦進(jìn)一步證明其在惡性胸腔積液治療中的有效性及安全性。

干擾素既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而使胸膜腔閉鎖，對機(jī)體刺激輕微，無消化道反應(yīng)和骨髓抑制，其主要不良反應(yīng)為發(fā)熱，少數(shù)出現(xiàn)胸痛和過敏，對癥處理后較易緩解。采用干擾素胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液也是近年有效方法之一，有研究報道[13]其有效率可至69.05%。在本研究中，單用干擾素組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于順鉑組和聯(lián)合組，亦證實(shí)其在惡心胸腔積液治療中的安全性，在治療總體有效率方面，其與順鉑之間并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

順鉑聯(lián)合干擾素治療惡性胸腔積液，既能增強(qiáng)抗腫瘤作用，又能提高機(jī)體免疫，二者具有協(xié)同作用。本研究通過將干擾素、順鉑交替聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)：①二者聯(lián)合應(yīng)用可以在較大程度上提高單藥應(yīng)用的總體有效率；②二者聯(lián)合仍有較高的安全性，并不能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，干擾素和順鉑在惡性胸腔積液的治療方面均有重要的意義，二者聯(lián)合應(yīng)用可以在較大程度上提高惡性胸腔積液的治療總體有效率，并且具有較高的安全性，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]林江濤，龐海燕，杜鵑,等．胸膜活檢聯(lián)合胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查在惡性胸腔積液診斷中的應(yīng)用[J]．內(nèi)科危急重癥雜志，2001, 7(1): 6-8.

[2]姜淑娟.難治性胸腔積液的介入治療[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(1):10-11.

[3]王懷碧,汪宇宏,蘇立,等.高聚金葡素聯(lián)合順鉑治療84例肺癌所致胸腔積液的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué), 2009, 38(1): 66-67.

[4]吳德振.順鉑聯(lián)合a-2b干擾素治療肺癌合并胸腔積液臨床觀察[J].中國保健營養(yǎng), 2012, 22(6):56-58.

[5]周鳳麗,畢筱剛,張?zhí)焱?等.細(xì)管引流后高聚生與順鉑聯(lián)合治療惡性胸腔積液的療效[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 23(7): 973-975.

[6]叢瑩瑩,劉美艷,蔡莉.胸腔灌注奈達(dá)鉑與順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效比較[J].中華腫瘤雜志, 2010，36 (6): 467-469.

[7]Ostrowski M J. An assessment of the long-term results of controlling the reaccumulation of malignant effusions using intracavity bleomycin[J]. Cancer, 1986, 57(4): 721-727.

[8]Liam CK, Lim KH, Wong CM.Causes of pleural exudates in a region with a high incidence of tuberculosis[J].Respirology, 2000,5(1):33-38.

[9]Rodriguez-Panadero F, Antony VB. Pleurodesis: state of the art[J]. European Respiratory Journal, 1997, 10(7): 1648-1654.

[10]劉賢民，王華慶，張會來，等.細(xì)管胸腔閉式引流術(shù)聯(lián)合順鉑及沙培林治療惡性胸腔積液37例臨床分析[J].2002,29(8):600.

[11]公運(yùn)科，陳天法，梅延蘭，等.順鉑加聯(lián)合化療治療惡性體液[J].中華腫瘤雜志，1995,17(3)：198.

[12]Bakahashi I,Emi Y,H asudas. Clinical application of hypertherrmic combined with anticancer drugs for the treatment of solid tumors[J].Surgery,2009,(1 suppl):s66-s67.

[13]趙予軍,簡國慶,呂素蘭.干擾素 α-2b胸膜腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液 42例分析[J].中國誤診學(xué)雜志, 2006, 6(20): 3988-3988.

Application value of cisplatin combined with interferon in the treatment of malignant pleural effusion

ZHUYu-song1ZHAOYong-xiang1CHENQiu2

(1. Dept. of Oncology, Jining Second People's Hospital，Jining 272000，China;2. Dept. of Internal Medicine, the Fourth People's Hospital of Weishan County，Weishan 277600，China)

Abstract:Objective：By comparing the differences between interferon, interferon + cisplatin and cisplatinin therapy of malignant pleural effusion, to explore interferon pleural injection combined with cisplatin application in the treatment of malignant pleural effusion．Methods： A total of 144 patients of pleural effusion treated in our hospital from March 2010 to December 2013 were enrolled in this study. The patients were randomly divided into three groups. Each group included 48 cases. Interferon group underwent chest interferon injection. Interferon + cisplatin group underwent interferon combined with cisplatin. Cisplatinin group underwent pleural cisplatin injection. The statistics for each group of drug therapy effectiveness were calculated and interferon, interferon + cisplatin and cisplatin were compared. There were differences in the efficiency of the treatment of malignant pleural effusion. Results: The overall effective rate of interferon treatment group was 62.5%, that of the treatment of interferon in combination with cisplatin was 85.4%, and the overall treatment of cisplatin effective rate of 66.7%. The overall efficiency of treatment of interferon group and the combination group had significant difference (χ2=6.54，P=0.01). There was significant difference in the overall efficiency between cisplatin treatment group and the combination group(χ2=4.63，P=0.03).There was no significant difference between the overall efficiency of treatment between the interferon group and cisplatin group(χ2=0.18，P=0.67).Conclusion：Interferon and cisplatin have important implications for the treatment of malignant pleural effusion, and their combination can significantly improve the treatment of malignant pleural effusion overall efficiency, which has high security worthy of promotion.

Key words:malignant; pleural effusion; interferon; cisplatin; treatment efficacy

(收稿日期2015-12-07)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.03.016

中圖分類號：R734

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)03-0288-03

*作者簡介：朱玉松(1975—)，男，主任醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤介入學(xué)工作。