谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)基因多態(tài)性與前列腺癌和膀胱癌易感性的Meta分析

譚于龍　錢輝軍

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

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谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)基因多態(tài)性與前列腺癌和膀胱癌易感性的Meta分析

譚于龍錢輝軍

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

【摘要】目的探討谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(GSTA1)基因多態(tài)性與前列腺癌及膀胱癌易感性的關(guān)系。方法通過檢索PubMed等數(shù)據(jù)庫，獲取GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌或膀胱癌的文獻(xiàn)9篇，對1989例病例和2246例對照進(jìn)行meta分析，以比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果各遺傳模型的Meta分析顯示：GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)]。各遺傳模型的Meta分析顯示：GSTA1基因多態(tài)性與膀胱癌易感性的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)]。結(jié)論單獨(dú)的GSTA1基因多態(tài)性不是前列腺癌和膀胱癌的易感因素。

【關(guān)鍵詞】谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1；基因多態(tài)性；前列腺癌；膀胱癌；腫瘤易感性 為谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A1(glutathione S-transferase A1/GSTA1)、基因多態(tài)性(polymorphism)、前列腺癌(prostate cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、腫瘤易感性(cancer susceptibility)及其相應(yīng)MeSH詞匯。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Highwire、Cochrane library、中國知網(wǎng)、維普、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:417～420)

前列腺癌和膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的腫瘤。盡管對前列腺癌和膀胱癌的病因進(jìn)行了大量的研究，但各研究的結(jié)果并不一致。一些基因具有多態(tài)性，其編碼的酶參與致癌物的生物轉(zhuǎn)化，包括谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferases/GSTs)。GSTs是參與體內(nèi)Ⅱ相反應(yīng)的重要的代謝酶，能夠?qū)Χ喾N遺傳毒性物質(zhì)進(jìn)行解毒，并且能有效對抗活性氧簇(reactive oxygen species/ROS)的氧化作用[1]。GSTA1(ID:2938;定位于染色體6p12.1)基因有2個(gè)等位基因，即GSTA1*A和GSTA1*B，有4個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms/SNPs)位點(diǎn)，即exon5的沉默的堿基替換以及-631T/G、-567 T/G、-69 C/T、-52 G/A。雖然對基因多態(tài)性影響基因表達(dá)的機(jī)制并不十分清楚，但有研究明確表明，-52A轉(zhuǎn)換為-52G會(huì)阻止轉(zhuǎn)錄因子(Sp1)與啟動(dòng)子位點(diǎn)的結(jié)合，下調(diào)GSTA1基因的表達(dá)[2]。人體內(nèi)的GSTA1主要存儲(chǔ)于肝臟，GSTA1表達(dá)不足可導(dǎo)致致癌物在體內(nèi)堆積，從而增加了癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

1材料與方法

1.1文獻(xiàn)獲取

1.2納入文獻(xiàn)的篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：①涉及GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌或膀胱癌的易感性；②研究對象為人類；③病例-對照研究；④各研究的設(shè)計(jì)和方法類似，便于提取數(shù)據(jù)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選取發(fā)表時(shí)間最新和質(zhì)量更高的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取可用于分析的數(shù)據(jù)；②病例報(bào)道、綜述、meta分析等；③研究對象不是人類或未設(shè)立對照組。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及資料提取

質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①是否為大樣本文獻(xiàn)(n≥50)；②疾病的診斷是否得到病理檢查確認(rèn)；③試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否科學(xué)并與同類研究具有可比性。兩名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，由另外一位研究者核實(shí)數(shù)據(jù)。資料提取內(nèi)容：第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、國家或地區(qū)、研究的疾病、病例組和對照組各基因型的例數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用STATA 12.0軟件，先用卡方檢驗(yàn)衡量各研究之間的異質(zhì)性，若P>0.05 時(shí)則采用固定效應(yīng)模型，否則判定為有明顯的異質(zhì)性并使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并使用I2衡量異質(zhì)性的大小。合并效應(yīng)量采用OR值和95%CI 表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。漏斗圖和Egger檢驗(yàn)評估文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚，P<0.10則提示有潛在的發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)的情況

按照關(guān)鍵詞檢索出的文獻(xiàn)共58篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后獲得的文獻(xiàn)共9篇[4-12]，均為英文文獻(xiàn)，且均為大樣本量的病例對照研究(所用分析文獻(xiàn))。累及的病例和對照數(shù)量分別為1989例和2246例。納入分析的基本情況見表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2meta分析結(jié)果

研究GSTA1與前列腺癌的文獻(xiàn)4篇，累計(jì)病例981例和對照1127例。提取的數(shù)據(jù)在AA vs BB、AB vs BB、AA/AB vs BB、AA vs AB/BB基因型的比較模型中進(jìn)行分析，各遺傳模型Meta分析結(jié)果顯示：GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌的遺傳易感性無相關(guān)性[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)]。AA/AB vs BB模型分析見圖1。

研究GSTA1與膀胱癌的文獻(xiàn)5篇，累計(jì)病例1008例和對照1119例，提取的數(shù)據(jù)在AA vs BB、AB vs BB、AA/AB vs BB、AA vs AB/BB基因型的比較模型中進(jìn)行分析，各遺傳模型Meta分析結(jié)果顯示，GSTA1基因多態(tài)性與膀胱癌的遺傳易感性無相關(guān)性[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)]。AA vs BB模型分析見圖2。

圖1　GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的Meta分析森林圖

圖2　GSTA1基因多態(tài)性與膀胱癌易感性的Meta分析森林圖

2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚分析

通過逐一剔除各單個(gè)研究，其他研究合并的OR值及95%CI 在整個(gè)人群中并未受到明顯的影響，認(rèn)為最后的合并效應(yīng)量比較穩(wěn)定。使用Begg檢驗(yàn)分別繪制2種腫瘤的4種遺傳模型的漏斗圖，顯示所有模型的漏斗圖基本對稱，Egger法線性回歸模型定量分析顯示沒有顯著的發(fā)表偏倚，表明結(jié)論有較好的可信度，見圖3及圖4。

3討論

GSTs是一組二聚體酶，根據(jù)酶的底物特性、化學(xué)結(jié)構(gòu)等可分為8種，即GSTA、GSTK、GSTM、GSTP、GSTO、GSTS、GSTT、GSTZ。致癌物的代謝包括Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)，在Ⅰ相反應(yīng)中經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)酶(例如細(xì)胞色素P450)的催化而活化，然后在Ⅱ相反應(yīng)中經(jīng)過Ⅱ相反應(yīng)酶(例如GSTs)催化致癌物發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，在這個(gè)過程中致癌物被滅活，并且水溶性增加而有利于機(jī)體排出，是機(jī)體抵抗外源有毒物質(zhì)的關(guān)鍵步驟。另外，有研究表明，GSTs參與細(xì)胞內(nèi)對類固醇激素的運(yùn)輸。在有前列腺癌遺傳傾向的個(gè)體，如果長期暴露于致癌物質(zhì)、雄激素及雄激素代謝產(chǎn)物，罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)急劇升高[13]。由于尿路上皮細(xì)胞不表達(dá)GSTA1，不能有效將致癌物解毒，增加了膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[8]。尋找與前列腺癌和膀胱癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的基因標(biāo)志物顯得尤為重要，將使我們能夠篩選出具有遺傳易感性的群體，并采取針對性的預(yù)防措施。

有研究發(fā)現(xiàn)，在與慢性炎癥有關(guān)的氧化應(yīng)激和增生肥大中，GSTA1的表達(dá)上升，而在前列腺癌的上皮組織內(nèi)的表達(dá)卻下降，提示前列腺癌的發(fā)生過程涉GSTA1表達(dá)的改變。多環(huán)芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons/PAHs)是GSTA1的底物之一，在PAHs的轉(zhuǎn)換為苯醌的過程可產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致DNA加合物的形成，影響DNA的正常功能[14]。在細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的過程中，細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)不穩(wěn)定，此時(shí)容易發(fā)生活性氧簇介導(dǎo)的DNA損傷、基因突變以及DNA結(jié)構(gòu)的改變。此外，氧化應(yīng)激不僅參與癌癥的起始，還通過活性氧簇引起基因表達(dá)的異常和信號通路的改變，導(dǎo)致細(xì)胞增殖或減少凋亡，從而推動(dòng)癌癥的進(jìn)展。

圖3　GSTA1基因多態(tài)性與前列腺癌易感性Meta分析漏斗圖

圖4　GSTA1基因多態(tài)性與膀胱癌易感性Meta分析漏斗圖

盡管經(jīng)過精心設(shè)計(jì)，但本研究還是存在很多局限。有研究表明，GSTA1、GSTP1、GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性都不是前列腺癌或膀胱癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，癌癥的發(fā)生與發(fā)展涉及基因-基因以及基因-環(huán)境的交互作用，而本研究納入分析的文獻(xiàn)缺乏基因基因以及基因環(huán)境交互作用的數(shù)據(jù)。

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(編輯：吳小紅)

The Relationship between Glutathione S-transferase A1(GSTA1)Polymorphism and Susceptibility to Prostate Cancer and Bladder Cancer:a Meta-analysis

TANYulong，QIANHuijun.

RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,430060

【Abstract】ObjectiveTo explore the association between genetic polymorphism of glutathione S-transferase A1(GSTA1) and susceptibility to prostate cancer and bladder caner.MethodsPubMed and other databases were searched,identified 9 relevant literatures of relationship between genetic polymorphism of glutathione S-transferase A1(GSTA1) and susceptibility to prostate cancer and bladder caner,containing 1989 cases and 2246 controls.Meta-analysis was applied,and odds ratio(ORs) with 95% confidence intervals(CIs) was used to evaluate the connection.ResultsThere was no significant association between GSTA1 polymorphism and susceptibility to prostate cancer[(AA vs BB:OR=0.92,95%CI:0.68～1.23,P=0.56);(AB vs BB:OR=1.02,95%CI:0.86～1.21,P=0.83);(AA/AB vs BB OR=1.01,95%CI:0.86～1.17,P=0.93);(AA vs AB/BB:OR =0.91,95%CI:0.69～1.20,P=0.51)].No statistical significance existed between GSTA1 polymorphism and susceptibility to bladder cancer[(AA vs BB:OR=0.97,95%CI:0.71～1.33,P=0.85);(AB vs BB:OR=1.11,95%CI:0.93～1.31,P=0.25);(AA/AB vs BB OR=1.07,95%CI:0.92～1.25,P=0.37);(AA vs AB/BB:OR =0.87,95%CI:0.64～1.18,P=0.37)].ConclusionGSTA1 polymorphism is not the independent risk factor for prostate cancer and bladder cancer.

【Key words】Glutathione S-transferase A1;Polymorphism;Prostate cancer;Bladder cancer;Cancer susceptibility

(收稿日期2015-04-20修回日期 2015-09-28)

中圖分類號：R737

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)03-0417-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.020

通訊作者：錢輝軍