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    國產(chǎn)藥迎來大風(fēng)口

    2016-04-19 19:12張曙霞
    財經(jīng)國家周刊 2016年8期
    關(guān)鍵詞:靶點(diǎn)新藥藥物

    張曙霞

    未來五年擬研制30個新藥,其中8~10個為原創(chuàng)性新藥。

    讓國內(nèi)惡性腫瘤、心腦血管疾病及糖尿病等患者“望價興嘆”的進(jìn)口藥或?qū)⒂瓉硪慌偁帉κ帧?/p>

    按“十三五”《規(guī)劃綱要》,“鼓勵研究和創(chuàng)制新藥”被列為推進(jìn)健康中國建設(shè)的重點(diǎn)之一。國務(wù)院辦公廳出臺的《關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》則將“加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新”排在七大任務(wù)之首,并推出優(yōu)化科技資源配置、加大財政金融支持、深化審評審批改革及支持創(chuàng)新產(chǎn)品推廣等保障措施。

    國家層面定調(diào)鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā),一方面為滿足國內(nèi)不斷增加的健康需求并使之不再受制于跨國藥企,另一方面更是為促進(jìn)國內(nèi)制藥行業(yè)從“仿制”向“創(chuàng)制”升級。

    政策密集出臺的背后,是頗為“骨感”的行業(yè)現(xiàn)狀:國內(nèi)95%的化藥都是仿制藥;在用于治療糖尿病、心腦血管疾病、惡性腫瘤等重癥的化藥方面,外資藥企幾乎占據(jù)壟斷地位。而且,相比歐美大型藥企,國內(nèi)藥企的研發(fā)投入無論總量還是占銷售收入比例都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。用業(yè)內(nèi)人士的話說,國內(nèi)藥企缺乏新藥研發(fā)創(chuàng)制的DNA。

    “我國藥物研發(fā)實(shí)力總體還比較薄弱,尤其是在新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制等最重要的創(chuàng)新方面。”中國科學(xué)院院士陳凱先告訴《財經(jīng)國家周刊》記者。

    “‘十三五力求變?!敝袊こ淘涸菏可l(wèi)談及未來五年重大新藥創(chuàng)制目標(biāo)時說,擬研制30個新藥,其中8~10個為原創(chuàng)性新藥。

    國家出錢產(chǎn)業(yè)出貨

    創(chuàng)新藥主要指具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類新藥,包括針對新靶點(diǎn)或已知靶點(diǎn)首次研發(fā)出的品種(First-in-Class),以及針對已知靶點(diǎn)但與已有藥物屬于不同結(jié)構(gòu)的新藥(分Me-too、Me-better、Best-in-class三類)。

    目前國內(nèi)已上市的創(chuàng)新藥主要是Me-too/Me-better類,即在已知靶點(diǎn)上的跟蹤創(chuàng)新。例如,恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布、貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼、先聲藥業(yè)的艾拉莫德都屬于Me-too藥。而由于國內(nèi)藥理學(xué)、病理學(xué)等基礎(chǔ)科學(xué)相對薄弱、原始創(chuàng)新能力不足,加之First-in-Class品種本身開發(fā)難度巨大,國內(nèi)藥企在這一領(lǐng)域尚無突破,沒有獲批上市的品種。

    關(guān)于創(chuàng)新藥研發(fā),業(yè)內(nèi)有“兩個10”之說,即研發(fā)一種創(chuàng)新藥平均歷時10年、耗費(fèi)10億美元,一般企業(yè)難以承受。

    國家對基礎(chǔ)研究的支持就成為了推動產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的“家底”。

    “為支持創(chuàng)新藥物的培育和發(fā)展,我國自2008年開始實(shí)施新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)?!标悇P先介紹說。

    公開報道顯示,專項(xiàng)在“十一五”期間已安排資金58.6億元,“十二五”期間78.1億元,到2020年,我國在新藥專項(xiàng)上的總投入將達(dá)到260億元。

    據(jù)了解,到2015年底,重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)已累計立項(xiàng)1596項(xiàng),覆蓋了新藥臨床前、臨床研究、Ⅳ期研究、產(chǎn)業(yè)化研究等多個階段,囊括一批針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、自身免疫性疾病等創(chuàng)新藥。

    例如,已有23個自主研發(fā)一類新藥獲批新藥證書,19個品種取得生產(chǎn)批件并上市,實(shí)現(xiàn)了在某些領(lǐng)域的國際“并跑”甚至“領(lǐng)跑”,以國內(nèi)第一個具有完全知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗腫瘤藥??颂婺帷⑷虻谝粋€獲批的針對晚期胃癌的小分子靶向藥阿帕替尼以及全球首個針對手足口病的EV71型滅活疫苗等為代表。

    而且,此前設(shè)立的專項(xiàng)為“十三五”新藥研發(fā)儲備了大量資源。數(shù)據(jù)顯示,目前有100多個一類新藥進(jìn)入申報臨床階段,其中10多個品種正在申報生產(chǎn),有望于“十三五”期間獲得新藥證書。

    這中間有不少有望成為Me-better的品種,像抗腫瘤領(lǐng)域有恒瑞醫(yī)藥的法米替尼和SHR-1210、百濟(jì)神州的BGB-283等;也不乏有望成為First-in-Class 的品種,比如恒瑞醫(yī)藥用于治療糖尿病的瑞格列汀、賀普生物的抗乙肝新藥賀普拉肽等,但開發(fā)難度巨大。

    同時,在專項(xiàng)支持下,由藥品臨床試驗(yàn)平臺、企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新平臺等組成的國家藥物創(chuàng)新體系也初步建成。

    桑國衛(wèi)曾公開表示,“十三五”期間重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)將重點(diǎn)針對惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病、精神性疾病等10類疾病治療,強(qiáng)化源頭創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化研究。具體到化藥方面,重點(diǎn)開展針對新靶點(diǎn)、新機(jī)制創(chuàng)新藥以及新釋藥系統(tǒng)、新制劑的研發(fā);生物藥方面,重點(diǎn)開展新型抗體藥、抗體偶聯(lián)藥、新型免疫治療、基因治療等研發(fā);中藥領(lǐng)域,重點(diǎn)開發(fā)基于經(jīng)典名方及療效特色明顯的中藥復(fù)方、院內(nèi)制劑等。

    除重大專項(xiàng)外,創(chuàng)新藥研發(fā)還得到了科技部創(chuàng)新基金、國家“863計劃”等扶持。

    顯然,重大專項(xiàng)的實(shí)施對國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)起到了很大推動作用,但也面臨不少質(zhì)疑。

    “新藥創(chuàng)制貢獻(xiàn)很大,但效率沒達(dá)到?!彼悸返厢t(yī)療科技集團(tuán)創(chuàng)始人熊磊表示,以科研院校為主體的創(chuàng)新模式下,新藥研制與臨床價值以及市場需求之間存在脫節(jié)。

    從事醫(yī)藥領(lǐng)域投資的約印創(chuàng)投CEO鄭玉芬則表示,非VC的專家能夠看到的面相對有限,更多還是從科研的角度選項(xiàng)目,選中的并不一定具有商業(yè)價值,資金的放大效應(yīng)沒有發(fā)揮出來?!罢梢岳檬袌龌瘷C(jī)制,將專項(xiàng)資金以引導(dǎo)基金的形式交給VC/PE去全國掃項(xiàng)目,優(yōu)中選優(yōu)?!编嵱穹艺f。

    還有藥企人士認(rèn)為,專項(xiàng)支持的項(xiàng)目中,替尼類品種扎堆嚴(yán)重,中藥品種稀少,還存在落后或已被市場淘汰的研究方向或技術(shù)。

    中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長宋瑞霖告訴《財經(jīng)國家周刊》記者,他們正在對“十一五”、“十二五”期間重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)實(shí)施進(jìn)行成本效益評估,成果近期會出來。

    在國家政策驅(qū)動下,行業(yè)創(chuàng)新能力的提升更多還是靠企業(yè)。相比歐美大型藥企,國內(nèi)企業(yè)研發(fā)投入無論總量還是占銷售收入比例都遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。例如,羅氏制藥2014年研發(fā)投入約103億美元,而同花順數(shù)據(jù)顯示,同期國內(nèi)67家上市藥企研發(fā)投入一共不到9億美元。2015年,禮來、阿斯利康等研發(fā)投入占銷售收入比例都超過20%,國際平均水平為8%,而國內(nèi)這一數(shù)值僅為2%。

    但隨著國內(nèi)藥企越來越重視研發(fā),這一差距正在縮小。近期多家上市藥企發(fā)布的年報顯示,2015年研發(fā)投入超過3億元的至少有8家,研發(fā)投入增幅遠(yuǎn)高于同期營收增幅。其中復(fù)星醫(yī)藥高達(dá)8.3億元,同比增長21.3%,信立泰的研發(fā)增幅更是達(dá)到了117.8%。

    “10年內(nèi),國內(nèi)針對重大疾病領(lǐng)域的新藥研發(fā)水平與國際先進(jìn)水平差距會明顯縮小?!笨苽愃帢I(yè)董事長劉革新建議,一方面需要企業(yè)自主創(chuàng)新,提高整合優(yōu)秀資源的能力;另一方面國家對于重大創(chuàng)新平臺還應(yīng)給予更多扶持。

    資本重金追“新”

    股市動蕩似乎并沒有嚇到國內(nèi)醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)和該領(lǐng)域的投資者。在開年掀起的一波融資潮中,多家企業(yè)完成或正準(zhǔn)備融資。

    今年2月,從事抗癌藥研發(fā)的百濟(jì)神州成功登陸美國納斯達(dá)克,完成首次公開發(fā)行,融資1.584億美元。據(jù)公開報道,江蘇豪森藥業(yè)和先聲藥業(yè)也正在推進(jìn)上市計劃。

    優(yōu)秀的初創(chuàng)期新藥研發(fā)公司同樣獲得資本青睞。也是在2月,致力于新一代靶向腫瘤藥物開發(fā)的蘇州同宜醫(yī)藥收到來自通和資本的獨(dú)家A輪投資,專注治療癌癥等重大疾病的Best-in-Class品種研發(fā)的南京英派藥業(yè)則獲得了由華嶺資本、越秀產(chǎn)業(yè)基金等多家機(jī)構(gòu)約1000萬美元的B輪投資。

    此外,不少中小企業(yè)如諾思蘭德、仁會生物、星昊醫(yī)藥等則選擇在新三板為新藥研發(fā)籌集資金。

    一些受訪藥企負(fù)責(zé)人對《財經(jīng)國家周刊》記者表示,與政府直接的資金扶持相比,優(yōu)良的資本環(huán)境對新藥研發(fā)至關(guān)重要。而幾年前,新藥研發(fā)風(fēng)險高、回本慢的特點(diǎn)讓大部分投資機(jī)構(gòu)和銀行望而卻步,尤其是處于研發(fā)初期的項(xiàng)目或公司很難獲得投資。

    “國內(nèi)VC起步比較晚,2012年之前更喜歡短平快的東西?!笨捣缴镝t(yī)藥董事長兼總裁夏瑜說,隨著國內(nèi)新藥開發(fā)公司越來越多,加上一些成功案例(如貝達(dá)藥業(yè)凱美納)的提振,資本市場開始看到投資創(chuàng)新藥研發(fā)的價值。

    上市公司紛紛布局創(chuàng)新藥和重磅生物藥。據(jù)上證報資訊,從去年到今年1月中旬,A股生物醫(yī)藥行業(yè)并購數(shù)量295起,其間并購標(biāo)的確定生物制藥、中藥、化藥的創(chuàng)新藥范疇的事例占比42%,包括康恩貝、華潤雙鶴在內(nèi)的近90家上市公司均重金收購新藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)的制藥公司。

    此外,藥明康德、泰格醫(yī)藥、海普瑞、迪安確診等多家藥企設(shè)立投資并購基金,其中大量資金有望投向創(chuàng)新藥領(lǐng)域。

    “通過藥明康德的平臺,搭建一個虛擬研發(fā)的創(chuàng)新環(huán)境,一旦達(dá)到創(chuàng)新基金條件,可能他們(創(chuàng)新者)連實(shí)驗(yàn)室或辦公室都不需要,只要把想法告訴我們,就可以開展全方位的合作。”楊青介紹。這其實(shí)就是漸趨流行的“IP(知識產(chǎn)權(quán))+VC(風(fēng)險投資)+CRO(研發(fā)外包)”的藥物創(chuàng)新模式。

    類似的醫(yī)藥概念基金還包括江蘇連云港醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基金、吉林省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基金、昆藥集團(tuán)產(chǎn)業(yè)并購基金、海南海藥醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)業(yè)投資基金、四川德陽醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展基金等。

    “總體看來,新藥研發(fā)融資環(huán)境有所改善,尤其是2015年上半年投資機(jī)構(gòu)都很積極。”鄭玉芬表示,但從去年下半年開始,由于受股災(zāi)影響,不論是二級市場還是一級市場,寒冬氣息很明顯,投資人對包括新藥研發(fā)在內(nèi)的燒錢項(xiàng)目還是比較謹(jǐn)慎。

    鄭玉芬還說,國內(nèi)新藥投資環(huán)境的徹底轉(zhuǎn)變受以下因素影響:一是目前國內(nèi)上市公司新藥研發(fā)能力還比較弱,踏踏實(shí)實(shí)做研發(fā)的企業(yè)為數(shù)不多,這造成二級市場依然相對比較短視,支持新藥研發(fā)的熱情和積極性不夠;二是國內(nèi)創(chuàng)新人才儲備短期很難上來;三是國內(nèi)藥企集中度比較差,且多以仿制藥發(fā)家,缺乏新藥研發(fā)創(chuàng)制的DNA,做錦上添花的創(chuàng)新很難。

    海外授權(quán)風(fēng)生水起

    面對新藥開發(fā)龐大的資金投入和漫長的審批周期,很多企業(yè)難以獨(dú)自支撐。除了在資本市場獲得能量,國內(nèi)不少創(chuàng)新型醫(yī)藥公司將視野延至海外,尋求新藥研發(fā)新路徑。

    3月2日,康方生物醫(yī)藥與國際制藥巨頭默沙東簽署合作協(xié)議。此次合作,默沙東將獲得康方生物自主研發(fā)的抗體新藥項(xiàng)目AK—107全球獨(dú)家開發(fā)和推廣權(quán),康方則獲得總計2億美元的各階段性付款。

    在夏瑜看來,康方的制藥研發(fā)平臺與默沙東成熟的后期臨床試驗(yàn)及商業(yè)優(yōu)勢相結(jié)合,必將加快康方新藥進(jìn)入全球市場的進(jìn)程。

    這一合作被視為國產(chǎn)創(chuàng)新藥在海外市場取得的新突破。其實(shí),創(chuàng)新型醫(yī)藥公司選擇與跨國藥企合作,康方并非首例。國內(nèi)不少藥企創(chuàng)新研發(fā)均開啟了國際化交易,海外授權(quán)風(fēng)生水起。

    據(jù)《財經(jīng)國家周刊》記者不完全統(tǒng)計,到目前為止,國內(nèi)至少有5家企業(yè)達(dá)成類似合作開發(fā)模式,適應(yīng)癥主要集中在腫瘤領(lǐng)域,且均為市場追捧的生物制劑。

    例如,今年1月初,正大天晴與強(qiáng)生制藥就一款治療乙肝的創(chuàng)新藥物簽署獨(dú)家許可協(xié)議,強(qiáng)生支付總額達(dá)2.53 億美元首付款和里程金以及上市后的銷售提成。該藥處于臨床前開發(fā)階段,強(qiáng)生將在中國之外開展該產(chǎn)品的全球開發(fā)、生產(chǎn)、注冊和商業(yè)化推廣。

    又如,去年恒瑞醫(yī)藥將PD-1抗體SHR-1210國外權(quán)益出售給英賽德(Incyte),獲得首付2500萬美金、7.7億美元里程碑款以及海外上市后的銷售提成。

    夏瑜表示,康方開展了近20個新藥研發(fā)項(xiàng)目,但要想通過一企之力將這些項(xiàng)目變成新藥,幾乎不可能,未來絕大部分還是會選擇與國內(nèi)或國際藥企合作開發(fā)的模式。

    “這個模式有利有弊。”陳凱先認(rèn)為,利的方面,目前國內(nèi)自主研發(fā)和國際市場開拓能力相對薄弱、經(jīng)驗(yàn)缺乏,與跨國藥企合作可以讓國內(nèi)藥企的新藥項(xiàng)目在較小的風(fēng)險和投資情況下走向國際,也加速了新藥上市的周期,同時也能積累在國際市場準(zhǔn)入、與醫(yī)療保險公司談判、與醫(yī)師協(xié)會談判等方面的經(jīng)驗(yàn)。弊處和風(fēng)險在于,可能出現(xiàn)國內(nèi)核心技術(shù)專利保護(hù)的問題。

    值得一提的是,《中國制造2025》重點(diǎn)領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新綠皮書指出,推動一大批企業(yè)實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和體系與國際接軌,加快國產(chǎn)藥品的國際化發(fā)展進(jìn)程。其中特別提到,到2020年,按照國際藥品標(biāo)準(zhǔn),研制并推動10-20個化學(xué)藥及其高端制劑、3-5個新中藥、3-5個新生物技術(shù)藥在歐美等發(fā)達(dá)國家完成藥品注冊。海外授權(quán)模式或?qū)⒂兄谠撃繕?biāo)的實(shí)現(xiàn)。

    逆向研發(fā)新思路

    “別人做藥找靶點(diǎn),我們是找人群?!彼悸返厢t(yī)療科技集團(tuán)CEO龔兆龍說。他擁有10年的FDA新藥審評經(jīng)驗(yàn)。

    陳凱先介紹,受需求推動,當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域成為全球藥物研發(fā)的重點(diǎn),抗腫瘤藥物研發(fā)量約占全球所有藥物研發(fā)總量的1/3。國內(nèi)重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的支持重點(diǎn)和大多數(shù)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)的方向也都瞄準(zhǔn)該領(lǐng)域。

    據(jù)了解,開發(fā)抗腫瘤藥主要有兩種路徑,一是從靶點(diǎn)出發(fā),二是從臨床出發(fā)。目前前者是國內(nèi)大多數(shù)新藥研發(fā)企業(yè)的策略,即藥物開發(fā)歷經(jīng)靶點(diǎn)識別與驗(yàn)證的前期研究、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、臨床前體內(nèi)外藥理學(xué)和藥效學(xué)研究、毒理學(xué)安全性評價,然后順次開展Ⅰ到Ⅲ期臨床試驗(yàn)等階段,在充分證明有效性和安全性的前提下獲準(zhǔn)上市。

    “但這種模式下研發(fā)的藥90%是失敗的。”龔兆龍說,主要是因?yàn)闆]有找到正確的靶向人群而導(dǎo)致Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗。而且,這一路徑研發(fā)出來的抗腫瘤藥有效率也很低,此外,跟進(jìn)熱門靶點(diǎn)的模式主攻的還是Me-too、Me-better品種,市場空間相對有限。

    控制臨床試驗(yàn)的成功率是抗腫瘤藥研發(fā)的關(guān)鍵因素之一。熊磊指出,腫瘤是一種基因組疾病,從預(yù)防、用藥到新藥開發(fā),都要靠數(shù)據(jù)支持每個決策。

    “我們的新藥研發(fā)思路是逆向的,從病人出發(fā),新藥開發(fā)成功率將大大提高?!饼徴堈f,即先確認(rèn)一些潛在藥物(包括已批準(zhǔn)上市的藥、國內(nèi)天然藥物庫以及在研新藥等)在人群中的反應(yīng)情況和療效,再通過技術(shù)將有效病人群體找出,針對這些人群做藥物研發(fā)。

    這一工作的基礎(chǔ)是人群的基因組數(shù)據(jù)庫。據(jù)悉,思路迪已經(jīng)建立了全球最大的肝癌原代細(xì)胞庫,這些細(xì)胞株來自國內(nèi)肝癌病人,包含病人腫瘤組織的基因信息?;诖?,思路迪有四個藥物正在研發(fā),包括一個PD-L1抗體藥物?!癙D-L1在2020年一旦通過批準(zhǔn)上市,銷售額有望在3-5年內(nèi)突破100億元。”熊磊稱。

    龔兆龍預(yù)測,在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域,未來將會有更多公司采取類似模式。

    中國工程院院士劉昌孝近日撰文則建議,我國應(yīng)順應(yīng)研發(fā)新藥模式轉(zhuǎn)變,制定安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案,針對中國的疾病譜專門開發(fā)新藥。

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