GNAS1基因新發(fā)突變致嬰兒進(jìn)行性骨發(fā)育異常一例

林楊楊 宮澤琨 趙麗 李欽峰

1天津市兒童醫(yī)院皮膚科 300134；2天津市兒童醫(yī)院病理科 300134

患兒男，8 個(gè)月，4 個(gè)月時(shí)全身陸續(xù)多發(fā)結(jié)節(jié)及暗紅褐色萎縮斑。患兒足月順產(chǎn)，既往體健，無局部外傷史，母乳喂養(yǎng)，父母非近親結(jié)婚，其母無異常孕產(chǎn)史，家族成員中無類似病史。

皮膚科檢查：全身泛發(fā)暗紅褐色萎縮斑，中央可觸及粟粒大小結(jié)節(jié)，頭皮、軀干、四肢可見淡黃色或皮色結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)質(zhì)硬，活動(dòng)度差（圖1），觸診皮損時(shí)患兒無明顯不適。實(shí)驗(yàn)室檢查：25-羥基維生素D3 22.5 μg/L（參考值19.0 ～ 57.6 μg/L，下同）；血清總鈣 2.67 mmol/L（2 ～ 2.75 mmol/L）、磷1.92 mmol/L（1.1 ～ 1.8 mmol/L）；堿性磷酸酶 473 U/L（5 ～350 U/L），肌酸激酶231 U/L（25 ～ 200 U/L），肌酸激酶同工酶MB 35 U/L（0 ～ 25 U/L），乳酸脫氫酶346 U/L（110 ～295 U/L），α 羥丁酸脫氫酶276 U/L（80 ～ 220 U/L）。甲狀腺功能及甲狀旁腺激素檢查未見異常。頭皮淡黃色結(jié)節(jié)共聚焦激光掃描顯微鏡檢查示真皮淺層片狀模糊高折光區(qū)域（圖2）。

背部皮損組織病理：網(wǎng)籃狀角質(zhì)層，偶見毛囊角栓，棘層可見細(xì)胞內(nèi)水腫，基底層色素稍增多，真皮淺、深層可見多灶狀骨化及鈣化，周圍可見少數(shù)組織細(xì)胞浸潤（圖3）。免疫組化：CD20、CD1a 陰性，CD3、CD117、CD68、S100均少數(shù)陽性。

患兒至外院就診，抽取患兒及其父母靜脈血2 ml，送至北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，采用二代測序方法對樣本進(jìn)行遺傳性皮膚病318 個(gè)相關(guān)基因檢測，通過生物信息分析及一代測序驗(yàn)證，結(jié)果顯示，患兒GNAS1 基因c.2551dupT（編碼區(qū)第2551 號(hào)核苷酸T 重復(fù)）雜合突變，其父母該位點(diǎn)未見異常（圖4）。

診斷：進(jìn)行性骨發(fā)育異常（progressive osseous heteroplasia，POH）。

治療：未予治療，隨訪半年，病情呈緩慢進(jìn)展，顏面、頭部、四肢異位骨化進(jìn)展，無明顯關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。

討論P(yáng)OH 是一種罕見的遺傳性疾病，以從真皮向深部組織進(jìn)行性異位性骨化為特點(diǎn)［1］，屬于皮膚骨化的一種。POH 可以散發(fā)，也可以呈家族性發(fā)病［2］，發(fā)病年齡 6 周至9 歲，多在1 個(gè)月齡時(shí)發(fā)病，女性多于男性［3］。此病患兒最初于出生時(shí)或嬰兒時(shí)期局部皮膚出現(xiàn)隨機(jī)分布的質(zhì)硬斑丘疹，隨后皮疹逐漸融合成斑塊，并出現(xiàn)碎片樣分布的骨化，在兒童時(shí)期逐漸進(jìn)展至皮下結(jié)締組織及骨骼肌等，嚴(yán)重程度主要取決于異位骨化的部位和范圍。依據(jù)Pignolo等［4］于2015年提出的POH診斷標(biāo)準(zhǔn)，此例POH診斷明確。

圖1 進(jìn)行性骨發(fā)育異?；純浩p表現(xiàn) 1A：腹部多發(fā)暗紅褐色萎縮斑，萎縮斑中央可觸及粟粒大小結(jié)節(jié)；1B：頭皮可見暗紅色斑片，其上可見淡黃色、皮色結(jié)節(jié)

圖2 患兒頭皮結(jié)節(jié)共聚焦激光掃描顯微鏡圖像（500 μm×500 μm） 真皮淺層可見片狀模糊高折光區(qū)域 圖3 患兒背部皮損組織病理 真皮淺、深層灶狀骨組織形成，骨陷窩內(nèi)有骨細(xì)胞，邊緣見成骨細(xì)胞，同時(shí)可見多灶性鈣化（3A：HE×40；3B：HE×100；3C：HE×200）

圖4 患兒及其父母GNAS1 基因8 號(hào)外顯子測序圖 患兒GNAS1 基因c.2551dupT（編碼區(qū)第2551 號(hào)核苷酸T 重復(fù)）的雜合突變，其父母該位點(diǎn)未見異常

目前認(rèn)為，POH 與GNAS1 基因失活突變有關(guān)，GNAS1是一種復(fù)合的印記基因，位于染色體20q13，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，主要編碼腺苷酸環(huán)化酶G蛋白激活因子亞單位（Gs-α）。由于父系和母系的一些基因的等位基因功能有所不同，GNAS1突變可以導(dǎo)致不同的臨床表型，POH為父系遺傳所致，而該基因突變的母系遺傳則導(dǎo)致Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良［5］。POH的致病突變可分布于整個(gè)GNAS1基因，7 號(hào)外顯子上4 個(gè)堿基對的缺失（c.565-568delGACT）是熱點(diǎn)突變［6］。另外 5、9、10、11、13 號(hào)外顯子以及12 號(hào)內(nèi)含子突變亦有報(bào)道［7-9］。Lebrun 等［10］報(bào)道1例1號(hào)外顯子突變。本例患兒GNAS1基因8號(hào)外顯子發(fā)生c.2551dupT雜合突變，該突變導(dǎo)致編碼第852 號(hào)氨基酸（谷氨酸）的密碼子變?yōu)榻K止密碼子（p.Glu852Ter），從而使肽鏈合成提前終止，為無義突變，該突變可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響；患兒父母該位點(diǎn)未見異常，該突變?yōu)樾掳l(fā)突變。

本病目前尚無有效的預(yù)防和治療方案，大片的皮膚骨化和不可逆轉(zhuǎn)的深部異位骨化是治療的難點(diǎn)，近年來已有學(xué)者通過異位骨化的發(fā)病機(jī)制來尋找新的治療方法［11］。因Hedgehog（Hh）信號(hào)通路的激活是GNAS基因失活所致異位骨化的關(guān)鍵，Hedgehog 信號(hào)肽抑制劑有望成為異位治療骨化的新方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突