銀屑病與STAT3

陳怡雯 蘇婷 蘇忠蘭

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科 210029

銀屑病是一種常見(jiàn)的以紅斑、鱗屑為主要臨床表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，病因尚不明確，目前認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，銀屑病與心腦血管疾?。?］、代謝綜合征［2］、精神心理疾病［3］、淋巴瘤［4］及炎癥性腸?。?］等具有相關(guān)性，因此認(rèn)為銀屑病已不僅僅是皮膚病，更是系統(tǒng)性的炎癥性疾病。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤、自身免疫性疾病等相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，STAT3在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用［6］，本文就二者的關(guān)系作一綜述。

一、銀屑病發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，銀屑病是在遺傳易感基因和環(huán)境因素影響下，角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）與免疫系統(tǒng)（尤其是T 細(xì)胞）共同介導(dǎo)的自身免疫性疾?。?］。銀屑病發(fā)病具有遺傳異質(zhì)性和種族差異性，遺傳因素在其中發(fā)揮重要作用，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）迄今累計(jì)發(fā)現(xiàn)90 個(gè)銀屑病易感基因［8］，它們與抗原提呈、白細(xì)胞介素（IL）-23軸、T細(xì)胞分化、固有免疫、負(fù)性調(diào)控等多個(gè)銀屑病免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)相關(guān)［9］。

環(huán)境因素如紫外線(xiàn)暴露、藥物、飲食、感染、心理因素等可引起免疫紊亂，在銀屑病起病、發(fā)展及復(fù)發(fā)中有重要作用。環(huán)境因素可通過(guò)與遺傳及表觀(guān)遺傳相互作用影響銀屑病發(fā)病，其中表觀(guān)遺傳學(xué)修飾起不可忽視的作用［10］。

近年來(lái)一些自身抗原也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與銀屑病相關(guān)。角蛋白17（keratin 17，K17）是唯一可由銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)的角蛋白，其與鏈球菌M6 蛋白具有相同的序列ALEEAN，可刺激T 細(xì)胞活化和增殖?？咕腖L37 不僅能通過(guò)IL-23/Th17軸激活樹(shù)突細(xì)胞，還能刺激T細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫。它們都在銀屑病中高表達(dá)，并具有刺激適應(yīng)性免疫應(yīng)答的作用，因此被認(rèn)為是銀屑病的自身抗原［11-12］。

T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在銀屑病發(fā)病中具有重要作用。早期研究認(rèn)為T(mén)h1細(xì)胞起主要作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL-23/Th17 軸在發(fā)病中占核心地位（圖1）。皮膚損傷或感染使KC 釋放抗原，激活具有抗原提呈作用的樹(shù)突細(xì)胞，后者遷移至引流淋巴結(jié)，產(chǎn)生IL-6、IL-23 介導(dǎo)初始T 細(xì)胞向Th17分化，成熟的Th17細(xì)胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子，作用于KC 使其過(guò)度增殖、異常分化，KC 還能分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子、抗菌肽，趨化Th17 等炎癥細(xì)胞至皮膚，從而形成正反饋環(huán)路，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展。KC 分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）具有促進(jìn)血管生成的作用。近年發(fā)現(xiàn)，IL-36通路在膿皰性銀屑病發(fā)病中具有重要作用，它與IL-23/Th17軸在銀屑病發(fā)病中相互關(guān)聯(lián)、相互促進(jìn)［13］。

固有免疫中的中性粒細(xì)胞也參與銀屑病發(fā)?。?4］，它以細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的方式分泌細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，代替中性粒細(xì)胞發(fā)揮長(zhǎng)期的免疫功能。

二、STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.STAT3分子：STAT3存在于細(xì)胞質(zhì)中，可被多種胞外信號(hào)激活，進(jìn)入細(xì)胞核影響基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮生物學(xué)功能，具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控雙重功能。其有6個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：N端氨基酸保守序列、螺旋區(qū)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、連接區(qū)、SH2結(jié)構(gòu)域和C 端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。其中SH2 結(jié)構(gòu)最保守，也是功能最重要的區(qū)域。天然存在的STAT3 具有兩種形式：STAT3α 和 STAT3β，相對(duì)分子質(zhì)量分別約為 89 000 和80 000，STAT3β在C端缺失一段序列，一般認(rèn)為它對(duì)STAT3通路起負(fù)向調(diào)控作用。STAT3中兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化被認(rèn)為與其轉(zhuǎn)錄活性密切相關(guān)，一個(gè)是705 位酪氨酸位點(diǎn)（Tyr705），另一個(gè)是727 位絲氨酸位點(diǎn)（Ser727），后者能使STAT3的轉(zhuǎn)錄活性最大化［15］。

圖1 STAT3 在銀屑病發(fā)病中的作用模式圖 皮膚在損傷或感染的刺激下釋放抗菌肽，激活樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-23等細(xì)胞因子，繼而激活STAT3，促進(jìn)IL-21的產(chǎn)生并形成IL-21/STAT3的自分泌環(huán)路，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化；Th17細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子IL-17、IL-22等，通過(guò)激活角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）中STAT3使之過(guò)度增殖、異常分化，產(chǎn)生自身抗原K17，進(jìn)一步激活T細(xì)胞形成正反饋通路，分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)血管生成?！钍維TAT3的激活

2.STAT3 信號(hào)通路的激活及調(diào)節(jié)：STAT3 的激活途徑包括：①JAK/STAT途徑，是STAT3激活的經(jīng)典途徑，當(dāng)多種細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子與靶細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化并激活受體相關(guān)性激酶JAK（主要為JAK1、JAK2和TYK2），受體的酪氨酸殘基被JAK磷酸化后進(jìn)一步招募 STAT3 分子，STAT3 第 705 位酪氨酸進(jìn)而被 JAK 磷酸化；②絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK），具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，可使STAT3 第727 位絲氨酸磷酸化，并使之與Ras 途徑相聯(lián)系，調(diào)控STAT3 與靶基因的結(jié)合；③非受體型酪氨酸激酶也可激活STAT3［16］。兩個(gè)磷酸化的STAT3分子通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域相互作用形成二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，識(shí)別并結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)GAS 樣序列，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。STAT3 對(duì)基因的調(diào)控受細(xì)胞類(lèi)型、轉(zhuǎn)錄共激活/抑制因子、募集的轉(zhuǎn)錄因子如干擾素調(diào)節(jié)因子、活化T細(xì)胞核因子、核因子κB、叉頭狀/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead or winged helix transcription factor 3，F(xiàn)oxp3）、SMAD以及細(xì)胞因子微環(huán)境等因素的影響［17］。

STAT3 的負(fù)向調(diào)控：①細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）可影響STAT3 的磷酸化，減弱信號(hào)傳遞；②活化的STAT 蛋白抑制劑（protein inhibitors of activated STATs，PIAS）可阻礙STAT3 二聚化及二聚體與DNA 的結(jié)合；③蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）可使 STAT3 去磷酸化而失活［17］；④表觀(guān)遺傳修飾可直接或間接調(diào)控STAT3活性，如miRNA、乙?；揎椀龋?8］；⑤非磷酸化的STAT3（U-STAT3）可結(jié)合到DNA序列的AT富集區(qū)，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄［19］。

3.STAT3 的生物學(xué)功能：STAT3 參與炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖、存活、凋亡、遷移及血管生成、胚胎發(fā)育等多種重要的生物學(xué)過(guò)程，包括誘導(dǎo)細(xì)胞周期調(diào)控基因如c-myc、pim-1、cyclin D1 的表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，上調(diào)抗凋亡基因如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等從而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生等［20］。正常情況下STAT3的激活迅速而短暫，它的異?；罨c腫瘤、自身免疫性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等的發(fā)生有關(guān)［21］。

三、銀屑病與STAT3的關(guān)系

Sano等［6］發(fā)現(xiàn)銀屑病患者KC中STAT3異?；罨?，但其他表現(xiàn)為表皮過(guò)度增生的炎癥性皮膚病中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)STAT3 表達(dá)的異常升高，因此認(rèn)為STAT3 的活化與銀屑病發(fā)病相關(guān)。他們進(jìn)一步構(gòu)建了K5.Stat3C 轉(zhuǎn)基因鼠，其KC可組成性表達(dá)STAT3的活化形式——Stat3C，發(fā)現(xiàn)小鼠在出生2周內(nèi)可自發(fā)或在外界刺激下發(fā)生銀屑病樣皮疹，其KC中多種銀屑病相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄增多，進(jìn)一步提示STAT3 在銀屑病的發(fā)病中起重要作用。以下根據(jù)STAT3在銀屑病不同發(fā)病環(huán)節(jié)中的作用進(jìn)行分類(lèi)討論。

1.參與Th17細(xì)胞分化：免疫反應(yīng)中，初始T細(xì)胞的分化方向受病原相關(guān)分子模式的種類(lèi)、抗原數(shù)量及T細(xì)胞-抗原提呈細(xì)胞間的作用強(qiáng)度等因素影響。初始T細(xì)胞分化過(guò)程中，IL-2和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1分別激活STAT5和SMAD，它們都能誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 的表達(dá)，此外，SMAD能誘導(dǎo)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤核受體γt（retinoid-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）的表達(dá)，至此，初始T細(xì)胞發(fā)育為T(mén)reg 和Th17共同的前體細(xì)胞。該前體細(xì)胞的最終分化方向取決于微環(huán)境中能改變Foxp3和ROR-γt相對(duì)豐度的細(xì)胞因子，高濃度的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1足以誘導(dǎo)前體細(xì)胞分化為T(mén)reg，但炎癥反應(yīng)中IL-6 的產(chǎn)生和持續(xù)刺激能激活STAT3 通路，進(jìn)而誘導(dǎo)IL-21 表達(dá)，形成IL-21/STAT3 自分泌環(huán)路，從而引起STAT3 持續(xù)激活，上調(diào)ROR-γt豐度，使前體細(xì)胞向Th17分化［22］。STAT3在激活狀態(tài)下，轉(zhuǎn)錄因子 RORγt 和 RORα 還可誘導(dǎo) IL-23R 表達(dá)，而IL-23對(duì)Th17細(xì)胞的存活和穩(wěn)定有重要作用。Th17細(xì)胞分化過(guò)程中多種關(guān)鍵細(xì)胞因子如IL-6、IL-21、IL-23 的功能都依賴(lài)STAT3，而Th17 細(xì)胞是銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵細(xì)胞，因此STAT3對(duì)銀屑病發(fā)病有重要作用［22］。

2.參與KC 的過(guò)度增殖和異常分化：Th17 和Th22 細(xì)胞分泌的IL-22 在銀屑病皮膚表型形成中具有重要作用。Zheng 等［23］在小鼠耳部局部注射IL-23，發(fā)現(xiàn)表皮增厚及STAT3磷酸化水平升高，敲除IL-22后表皮厚度和STAT3磷酸化水平明顯降低，因此推斷IL-22 通過(guò)激活STAT3 介導(dǎo)IL-23引起的棘層肥厚。Zhang等［24］研究發(fā)現(xiàn)，IL-22作用于HaCaT細(xì)胞可以激活STAT3，引起細(xì)胞增殖，上調(diào)抗凋亡相關(guān)基因Mcl-1、Bcl-2、存活蛋白及異常角蛋白K16、K17的表達(dá)；血紅素氧合酶1 通過(guò)激活蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1、抑制STAT3磷酸化，從而拮抗IL-22促HaCaT增殖及異常分化的作用。

3.參與KC與炎癥細(xì)胞的相互作用：K5.Stat3C小鼠能自發(fā)或在外界刺激下產(chǎn)生銀屑病樣皮疹，將其皮膚移植到無(wú)胸腺小鼠上，銀屑病樣損害沒(méi)有自發(fā)或在外界刺激下發(fā)生，但局部注射活化的T 細(xì)胞后出現(xiàn)了皮疹；將正常小鼠皮膚移植到無(wú)胸腺小鼠上，同樣局部注射活化的T 細(xì)胞卻不能誘發(fā)銀屑病樣損害［6］。以上結(jié)果提示，STAT3在銀屑病皮損活化的KC與T細(xì)胞之間起連接作用。

Th17細(xì)胞分泌的IL-17A、IL-22可通過(guò)激活STAT3誘導(dǎo)KC產(chǎn)生K17［25］，K17可進(jìn)一步作為自身抗原激活T細(xì)胞，分泌干擾素γ激活更多KC，在KC與T細(xì)胞間形成惡性循環(huán)。

IL-36是近年發(fā)現(xiàn)的參與銀屑病發(fā)病的又一促炎因子，由炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子刺激 KC 產(chǎn)生。Müller 等［26］發(fā)現(xiàn)，IL-36通過(guò)激活STAT3誘導(dǎo)KC中IκBζ的產(chǎn)生，IκBζ的主要功能是調(diào)節(jié)IL-36下游與炎癥反應(yīng)、中性粒細(xì)胞趨化相關(guān)的基因，因此形成“炎細(xì)胞-KC-炎細(xì)胞”作用環(huán)路。

4.參與血管形成：血管的異常增生是銀屑病的一個(gè)重要病理特點(diǎn)。Xia 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 在銀屑病皮損血管形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。VEGF 的持續(xù)表達(dá)不僅促進(jìn)皮膚血管生成，還引起表皮及炎癥細(xì)胞的改變，在銀屑病中具有重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，STAT3 的持續(xù)激活能上調(diào)VEGF 表達(dá)，VEGF 啟動(dòng)子區(qū)STAT3的結(jié)合位點(diǎn)突變后這種作用消失，干擾STAT3信號(hào)可以下調(diào)VEGF表達(dá)，染色質(zhì)免疫沉淀證實(shí)STAT3與VEGF啟動(dòng)子直接結(jié)合［28］，表明STAT3直接調(diào)控VEGF的表達(dá)。

綜上，在銀屑病表皮過(guò)度增生和異常分化、真皮血管異常增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變的形成中，STAT3都發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用。

四、針對(duì)STAT3的治療

銀屑病的治療以外用藥物為主，包括糖皮質(zhì)激素、維A酸類(lèi)、維生素D3衍生物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等，這些治療對(duì)大多數(shù)患者有一定療效，但容易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期外用糖皮質(zhì)激素還會(huì)出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紫癜等不良反應(yīng)，因此需要尋找更有效且不良反應(yīng)小的藥物。由于STAT3在銀屑病發(fā)病和維持中有重要作用，因此STAT3 及其上游的JAK激酶可能成為治療銀屑病的有效靶點(diǎn)。

Miyoshi 等［29］利用 STAT3 的小分子抑制劑 STA-21 進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在K5.Stat3C小鼠皮損處外用含STA-21的軟膏，表皮增生幾乎完全被抑制，真皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和毛細(xì)血管增生也受到抑制；對(duì)8例銀屑病患者進(jìn)行局部治療，其中6 例在治療2 周后皮損得到緩解。目前STAT3 抑制劑還在研究中，尚沒(méi)有用于臨床的藥物。

miRNA 是一類(lèi)小的非編碼RNA，可以在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。IL-17 可上調(diào) miR-203 的表達(dá)，miR-203 可以抑制SOCS3的表達(dá)引起STAT3過(guò)度激活，并且上調(diào)IL-17引起的 VEGF 分泌，促進(jìn)銀屑病發(fā)生［30］。miR-145-5p 可下調(diào)STAT3 的表達(dá)，對(duì)KC 增殖和分泌趨化因子起負(fù)向調(diào)控作用［31］。通過(guò)調(diào)節(jié)miRNA 從而間接調(diào)控STAT3，或許能對(duì)銀屑病發(fā)揮治療作用［30］。

口服的JAK1、JAK3抑制劑托法替尼［32］和外用的JAK1、JAK2抑制劑盧索替尼［33］已分別完成Ⅲ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并顯示出較好的有效性、安全性及可耐受性。目前觀(guān)察到的不良反應(yīng)主要包括鼻咽炎、低密度脂蛋白升高、中度淋巴造血系統(tǒng)抑制等，其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性還有待觀(guān)察。與以往針對(duì)發(fā)病機(jī)制中某些環(huán)節(jié)（如T 細(xì)胞、腫瘤壞死因子α、IL-23、IL-17等）的生物制劑相比，針對(duì)這些關(guān)鍵因子共同匯聚點(diǎn)STAT3的治療或許可以從多靶點(diǎn)阻斷銀屑病中復(fù)雜的炎癥性環(huán)路，從而獲得更好的治療效果。

五、結(jié)語(yǔ)

銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為有遺傳、環(huán)境、免疫的共同參與。本文綜述了STAT3 在銀屑病發(fā)病中的重要作用，為以STAT3為靶點(diǎn)治療銀屑病的可行性提供了依據(jù)，但其應(yīng)用的有效性及安全性尚需進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突