人類非嗜肝病毒所致肝炎患者臨床特征的相關(guān)性分析

古雪，李鈴，敬雨佳，李蕓，梅小平（.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川南充637000；.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都6004）

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人類非嗜肝病毒所致肝炎患者臨床特征的相關(guān)性分析

古雪1，李鈴1，敬雨佳1，李蕓2，梅小平1
（1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川南充637000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川成都610041）

摘要：目的探討人類非嗜肝病毒所致肝炎的病因和臨床特征。方法對(duì)176例人類非嗜肝病毒性肝炎患者進(jìn)行臨床研究，用常規(guī)方法檢測(cè)112例甲-戊型肝炎標(biāo)志物，排除嗜肝病毒感染。檢測(cè)單純皰疹病毒（HSV）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、柯薩奇病毒（CoxV）等病毒的IgM、IgG型抗體和自身抗體（線粒體抗體和抗核抗體），隨訪6個(gè)月，并將其臨床癥狀體征、肝功能指標(biāo)與同期急性病毒性肝炎比較。結(jié)果非嗜肝病毒肝炎患者病原體以CMV感染最多（34.7%），其次分別為EB病毒和輪狀病毒感染（24.4%、9.6%），非嗜肝病毒肝炎患者的乏力、納差、厭油、惡心、肝腫大、皮膚黃染發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其脾腫大、淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎高，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；非嗜肝病毒肝炎患者肝功能的ALT、AST、TBIL值較同期的急性病毒性肝炎值低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），清蛋白、凝血酶原時(shí)間值與急性病毒性肝炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；非嗜肝病毒肝炎患者的單一感染的ALT、AST、TBIL較復(fù)合感染時(shí)間短，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論巨細(xì)胞病毒、EB病毒等為非嗜肝病毒肝炎的常見(jiàn)病原體，臨床表現(xiàn)為急性肝損傷，但較急性病毒性肝炎輕，單一感染較復(fù)合感染輕，預(yù)后較好。

關(guān)鍵詞：病毒性肝炎；人；非嗜肝病毒；病因?qū)W

甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清學(xué)標(biāo)志物均陰性的急性或慢性肝病患者在臨床上并不少見(jiàn)，包括藥物性肝病在內(nèi)，約占肝病的15%～20%左右，其臨床可呈黃疸型或非黃疸型表現(xiàn)，其他臨床表現(xiàn)和肝功能損害程度相一致[1]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)及免疫學(xué)的發(fā)展，人類肝炎的病因?qū)W不斷明確，特別是一些非嗜肝病毒引發(fā)肝臟損害的病原和機(jī)制逐漸清楚，同時(shí)，探究非嗜肝病毒所致肝炎也成為當(dāng)前肝病界研究熱點(diǎn)之一[2]。作者于2010年1月-2015 年1月，對(duì)176例明確病原的非嗜肝病毒所致的急性肝炎與同期的急性病毒性肝炎進(jìn)行了對(duì)比性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

176例非嗜肝病毒肝炎患者為2010年1月-2015年1月期間在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院患者。其中，男性105例，女性71例，≤14歲者55例，>14歲者121例，年齡2～68歲，平均（33.8±4.3）歲，病程為1～4個(gè)月，平均（1.5±0.3）個(gè)月。所有病例均詳細(xì)詢問(wèn)病史，通過(guò)常規(guī)方法檢測(cè)甲－戊型肝炎病毒標(biāo)志物，排除嗜肝病毒感染。單一非嗜肝病毒感染151例，兩種及以上病毒感染（復(fù)合感染）25例。同時(shí)檢查肺炎支原體抗體、衣原體抗體、弓形蟲(chóng)抗體、血培養(yǎng)、微量元素及銅藍(lán)蛋白等一系列檢查，排除藥物、中毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)以及肝豆?fàn)詈俗冃?、肝糖原累積癥等其他原因引起的肝功能損害，明確非嗜肝病毒感染是唯一導(dǎo)致肝功能損害的原因。同時(shí)觀察同期住院的急性病毒性肝炎112例，其中，男性67例，女性45例，≤14歲者29例，>14歲者83例，年齡3～66歲，平均（31.61±5.7）歲，病程為1～5個(gè)月，平均（1.8±0.6）個(gè)月。兩組患者在年齡、性別、病程上具有可比性。

1.2觀察方法

詳細(xì)記錄患者的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)及肝功能檢測(cè)情況，并與同期收治的112例急性病毒性肝炎患者進(jìn)行比較（甲型肝炎病毒感染42例，乙型肝炎病毒感染37例，戊型肝炎病毒感染33例），其診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年中華醫(yī)學(xué)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[3]，患者出院標(biāo)準(zhǔn)符合患者的乏力納差等癥狀消失，肝功能檢測(cè)總膽紅素<34μmol/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<80 u/μl。

1.3病毒標(biāo)志物檢測(cè)

用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）或微粒子酶免疫法（microparticle enzyme-linked immunoassay，MEIA）檢測(cè)甲一戊型肝炎病毒標(biāo)志物，排除（或明確）甲一戊型嗜肝病毒感染。巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）及EB（Epstein-Barr virus，EBV）病毒均采用歐蒙（杭州）醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司抗體檢測(cè)捕獲法試劑盒，柯薩奇病毒（coxsackie virus，CoxV）采用北京現(xiàn)代生物技術(shù)有限公司的抗體酶聯(lián)免疫測(cè)定試劑盒，麻疹病毒采用珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)海泰生物制藥有限公司試劑盒，輪狀病毒等采用上海貝西生物科技有限公司試劑盒?；颊呓?jīng)以上檢查，均以IgM陽(yáng)性為確診依據(jù)。所有患兒入院后當(dāng)天或次晨空腹抽取靜脈血2 ml檢查肝功能，當(dāng)天或第2天完成肝膽胰脾和淺表淋巴結(jié)的超聲波檢查，出院前復(fù)查肝功能。于入院時(shí)及出院后3、6個(gè)月各查1次CMV、CoxV、HSV等特異性IgG、IgM抗體。隨訪6個(gè)月中IgM抗體消失，IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)視為該病毒感染。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1非嗜肝病毒肝炎患者病原體分布及構(gòu)成比

非嗜肝病毒肝炎患者病原體以CMV感染最多（34.7%），其次分別為EBV和輪狀病毒感染（24.4% 和9.6%）。其病原體分布及構(gòu)成比見(jiàn)表1。

2.2非嗜肝病毒肝炎患者的臨床癥狀與體征特征

非嗜肝病毒肝炎患者乏力、納差、厭油、惡心、肝腫大、皮膚黃染發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其脾腫大、淋巴結(jié)腫大、扁桃體腫大的發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎高，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。其臨床特征見(jiàn)表2。

2.3非嗜肝病毒肝炎患者的臨床指標(biāo)特征

非嗜肝病毒肝炎患者肝功能的ALT、AST、TBIL值與同期的112例急性病毒性肝炎比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），清蛋白、凝血酶原時(shí)間值與急性病毒性肝炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），非嗜肝病毒肝炎患者住院時(shí)間較急性病毒性肝炎住院時(shí)間短，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），非嗜肝病毒所致肝炎患者的臨床指標(biāo)特征結(jié)果見(jiàn)表3。

表1　非嗜肝病毒肝炎患者病原體分布及構(gòu)成比

2.4非嗜肝病毒肝炎患者單一感染與復(fù)合感染的相關(guān)指標(biāo)比較

單一和復(fù)合感染患者均出現(xiàn)肝功異常，單一感染患者愈合后未再出現(xiàn)肝功異常和反復(fù)，復(fù)合感染者24例痊愈，1人死亡，肝功異常復(fù)發(fā)1次8例，肝功異常復(fù)發(fā)2次以上4例，出現(xiàn)并發(fā)癥7例次，住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用高于單一感染。非嗜肝病毒肝炎患者單一感染肝損程度的ALT、AST、TBIL均值較復(fù)合感染均值低，肝損程度較輕，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。非嗜肝病毒所致肝炎患者單一感染與復(fù)合感染的相關(guān)指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表4。

表2　非嗜肝病毒肝炎患者的臨床癥狀與體征特征例（%）

表3　非嗜肝病毒所致肝炎患者的臨床指標(biāo)特征（±s）

表3　非嗜肝病毒所致肝炎患者的臨床指標(biāo)特征（±s）

生化指標(biāo)　　非嗜肝病毒肝炎　　急性病毒性肝炎　t值　P值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT，u/L）　558.6±55.6　1438.5±91.3　91.71　0.00天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST，u/L）　126.1±12.5　154.9±13.8　17.76　0.000總膽紅素（TBIL，μmol/L）　78.6±12.2　104.3±16.2　14.29　0.000清蛋白/（g/L）　37.9±4.2　38.4±5.6　0.83　0.389凝血酶原時(shí)間/（s）　13.3±3.6　14.2±4.9　1.89　0.106

表4　非嗜肝病毒所致肝炎患者單一感染與復(fù)合感染的臨床指標(biāo)比較（±s）

表4　非嗜肝病毒所致肝炎患者單一感染與復(fù)合感染的臨床指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)　ALT/（u/L）　AST/（u/L）　TBIL/（μmol/L）單一感染　151 522.8±51.8 119.6±12.9 68.6±9.8復(fù)合感染　25 593.8±49.6 138.7±11.3 91.8±10.2 t值　4.46　9.82　4.79 P值　0.001　0.000　0.002

3　討論

嗜肝病毒感染是病毒性肝炎的主要原因，包括甲、乙、丙、丁、戊型肝炎等，非嗜肝病毒包括多種病毒，主要有巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、單純皰疹病毒(HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、柯薩奇病毒（CoxV）、腺病毒、風(fēng)疹病毒（rubella virus，RV）等。

這些病毒均可引起肝組織損害，輕者僅表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，重者可表現(xiàn)為急性肝炎，因此，非嗜肝病毒感染引起肝功能異常稱為非嗜肝病毒性肝炎，這一類疾病可以伴有肝脾腫大，患者癥狀與其他急性病毒性肝炎的臨床特征基本相似，非嗜肝病毒性肝炎可以發(fā)生在任何年齡群體，但是更多的是集中出現(xiàn)在兩類人群：一類是免疫功能尚未發(fā)育完全的嬰幼兒；另一類是免疫功能低下者。既往認(rèn)為非嗜肝病毒性肝炎主要出現(xiàn)在兒童，成年人較少見(jiàn)；但近幾年收治的成年人肝功能異常原因待查者，非嗜肝病毒性肝炎比例有所增加，甚至表現(xiàn)為難以救治的肝衰竭。

本資料研究顯示，非嗜肝病毒肝炎患者病原體以CMV感染最多，占34.7%，其次分別為EBV和輪狀病毒感染，占24.4%和9.6%，在出院后隨訪的6個(gè)月中，IgM抗體消失，IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)，說(shuō)明其肝功能損害由這些病毒感染的可能性較大，這與蔡瑩等[4]報(bào)道基本一致。人體CMV感染普遍存在，感染后的發(fā)病與機(jī)體免疫狀況有關(guān)，大多為隱性感染，臨床感染癥狀輕重不一。CMV引起肝炎的機(jī)制可能有病毒的直接損害，也可能與細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。CMV肝炎既可發(fā)生于嬰幼兒，也可發(fā)生于成人，由于我國(guó)孕婦CMV感染率高，通過(guò)垂直傳播、母乳喂養(yǎng)和密切接觸易導(dǎo)致嬰幼兒感染，因此臨床上嬰幼兒CMV肝炎多于成人CMV肝炎。CMV感染是嬰兒肝炎綜合征的主要原因，CMV引起的肝炎，主要表現(xiàn)為黃疸消退延遲，大便顏色變淺，肝脾腫大及肝功能異常，CMV可感染小兒肝臟內(nèi)的各種細(xì)胞，包括肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。目前研究表明，CMV感染的致病機(jī)制包括病毒復(fù)制所引起的直接損傷及由此產(chǎn)生的免疫病理變化。CMV感染后，受累肝細(xì)胞巨細(xì)胞改變，嚴(yán)重者肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞再生，進(jìn)而造成肝細(xì)胞及小膽管內(nèi)膽汁淤積，膽栓形成，膽道發(fā)育畸形。此外，CMV感染也可引起上皮細(xì)胞被侵襲，器官組織變性壞死，大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，感染細(xì)胞受大量CMV復(fù)制影響，形成巨細(xì)胞樣改變而致膽管阻塞[5-6]。

本資料結(jié)果顯示，非嗜肝病毒肝炎患者乏力、納差、厭油、惡心、肝腫大、皮膚黃染發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01），其脾腫大、淋巴結(jié)腫大的發(fā)生率較同期急性病毒性肝炎高，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01），這可能與非嗜肝病毒引起肝臟損害主要為炎癥介質(zhì)的大量釋放，特別是腫瘤壞死因子（TNF）的大量釋放而導(dǎo)致肝細(xì)胞繼發(fā)性壞死相關(guān)，這與潘秋芳等[7]報(bào)道基本一致。

本研究結(jié)果表明，非嗜肝病毒肝炎患者肝功能的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素值與同期的112例急性病毒性肝炎比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），清蛋白、凝血酶原時(shí)間值與急性病毒性肝炎比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），非嗜肝病毒肝炎患者住院時(shí)間較急性病毒性肝炎住院時(shí)間短，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01），提示其他病毒也可以引起肝損害，但其程度較急性病毒性肝炎輕。有研究表明，CMV、EBV和VZV等感染后也可在少數(shù)患者體內(nèi)表達(dá)模擬的自身抗原，從而誘發(fā)自身免疫性肝炎。非嗜肝病毒性肝炎一般病情較輕，但是HHV-6、柯薩奇病毒B組和腺病毒感染后引起的肝炎易發(fā)展為急性肝衰竭，尤其多見(jiàn)于免疫功能缺陷和受損患者，值得引起重視[8]。

本研究資料結(jié)果顯示，非嗜肝病毒肝炎患者單一感染的ALT、AST、TBIL及平均住院時(shí)間值較復(fù)合感染低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），這與蔡尚原等[9]報(bào)道相一致。這可能與本組病例兒童病例占55例，約占1/3有一定關(guān)系，同時(shí)非嗜肝病毒肝炎患者發(fā)病本身常見(jiàn)于免疫功能尚未發(fā)育完全的嬰幼兒，也可見(jiàn)于免疫功能低下的各類人群，非嗜肝病毒重疊感染導(dǎo)致免疫功能更加低下，多病毒重疊感染引起肝細(xì)胞明顯損傷，致使病情加重，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，這一點(diǎn)需引起高度重視[10]。

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（張蕾編輯）

Correlation analysis of clinical features of patients with hepatitis caused by human non-hepatotropic viruses

Xue Gu1,Ling Li1,Yu-jia Jing1,Yun Li2,Xiao-ping Mei1
(1.Department of Rheumatism and Hematology,the Affiliated Hospital,North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan 637000,China; 2.West China Hospital,Sichuan University,Chengdu,Sichuan 610041,China)

Abstract:Objective To explore the etiology and clinical features of hepatitis caused by human non-hepatotropic viruses.Methods This clinical research included 176 cases of viral hepatitis caused by non-hepatotropic viruses.Conventional method was used to detect hepatitis A to E markers in 112 cases to exclude hepatotropic virus infection.IgM and IgG antibodies and autoantibodies (mitochondrial antibody and antinuclear antibody) against Herpes simplex virus (HSV),Epstein-Barr virus (EB),Cytomegalovirus (CMV),Coxsackie virus (CoxV) and other viruses were detected.The patients were followed up for 6 months.Their clinical symptoms and signs,and liver function indexes were compared with those of the patients with acute viral hepatitis during the same period.Results The most common non-hepatotropic pathogen for viral hepatitis was Cytomegalovirus(34.7%),followed by Epstein-Barr virus and Rotavirus (24.4% and 9.6%).The incidences of fatigue,nausea,anorexia,hepatomegaly and jaundice were significantly lower while the incidences of splenomegaly and lymph node enlargement were significantly higher in the patients with non-hepatotropic virus hepatitis than in the patients with acute viral hepatitis during the same period (P < 0.01).ALT,AST and TBIL levels in the patients with non-hepatotropic virus hepatitis were significantly lower than those in the patients with acute viral hepatitis (P < 0.01); while albumin and prothrombin time had no statisti－book=28,ebook=33cally significant differences between them (P > 0.05).ALT,AST and TBIL in the patients with single non-hepatotropic virus infection were significantly lower than those in the patients with compound infection (P < 0.01).Conclusions CMV and EB virus are common pathogens of hepatitis caused by non-hepatotropic viruses.The clinical manifestation is acute liver damage which is lighter than that of acute viral hepatitis and lighter in single infection than in compound infection.The prognosis of non-hepatotropic virus hepatitis is good.

Keywords:viral hepatitis; human; non-hepatotropic virus; etiology

[通信作者]梅小平，E-mail：1124377569@qq.com；Tel：13990831808

收稿日期：2015-11-05

文章編號(hào)：1005-8982（2016）06-0027-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.007

中圖分類號(hào)：R575.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A