頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)歸的臨床觀察及隨訪

吳　淼　楊　宏　魯　楊　蔣立軍　王　捷

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，吉林　長(zhǎng)春　130033)

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頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)歸的臨床觀察及隨訪

吳淼楊宏魯楊蔣立軍王捷

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，吉林長(zhǎng)春130033)

〔摘要〕目的探討阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀、普羅布考對(duì)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的作用。方法對(duì)2014年9月至2015年3月于該院神經(jīng)內(nèi)科就診的腦血管病患者進(jìn)行頸部血管彩色多普勒篩查，其中110例發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊并接受中長(zhǎng)期口服藥物治療，于3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪，110例患者中48例接受PAS三聯(lián)藥物治療(阿司匹林100 mg 1次/d，阿托伐他汀20 mg 1次/d，普羅布考500 mg 2次/d)，36例口服阿司匹林腸溶片治療，26例未堅(jiān)持按醫(yī)囑服藥。分別比較治療前、3、6個(gè)月時(shí)超聲結(jié)果。結(jié)果3個(gè)月隨訪110例患者中頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊完全轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定斑塊或斑塊消失的有3例，轉(zhuǎn)化為混合斑塊的22例，不穩(wěn)定斑塊共85例(未治療組有2例有新發(fā)不穩(wěn)定斑塊形成)；6個(gè)月隨訪完全轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定斑塊或斑塊消失的有22例，轉(zhuǎn)化為混合斑塊的29例，不穩(wěn)定斑塊的59例(未治療組有4例有新發(fā)不穩(wěn)定斑塊形成)；6個(gè)月內(nèi)PAS組和未治療組各有2例出現(xiàn)癥狀性腦梗死。結(jié)論頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊向混合斑轉(zhuǎn)化的時(shí)間約3個(gè)月，轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定斑塊的時(shí)間約6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間；PAS三聯(lián)藥物，對(duì)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的治療效果可促進(jìn)腦梗死患者頸部不穩(wěn)定斑塊向混合斑塊和穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化。

〔關(guān)鍵詞〕動(dòng)脈粥樣硬化；頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊；腦血管病

頸動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積,內(nèi)膜灶狀纖維化，使頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層(IMT)變厚〔1〕。其中，IMT>1.3 mm，并向管腔隆起者為斑塊，按照斑塊的超聲回聲特征，將斑塊分為低回聲、中等回聲、混合回聲和強(qiáng)回聲斑塊，以斑塊內(nèi)部及周邊回聲區(qū)分斑塊性質(zhì)：中等或中等偏低回聲為不穩(wěn)定斑塊(軟斑)，強(qiáng)回聲為穩(wěn)定斑塊(硬斑)，兩者均有為混合斑塊〔2〕。不穩(wěn)定的AS斑塊容易破裂形成栓子，阻塞血管，引起腦梗死〔3〕。早期發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊，給予PAS三聯(lián)藥物治療，有助于防治缺血性腦血管病的發(fā)生。觀察不穩(wěn)定斑塊的向穩(wěn)定斑塊的轉(zhuǎn)化時(shí)間有助于腦血管疾病的評(píng)估及指導(dǎo)用藥。

1 材料與方法

1.1對(duì)象選取2014年9月至2015年3月該院門診及住院的缺血性腦血管病患者進(jìn)行頸部血管彩色多普勒超聲，其中110例患者發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈存在不穩(wěn)定斑塊，并接受中長(zhǎng)期口服藥物治療，于3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪，其中PAS組48例接受PAS三聯(lián)藥物治療〔阿司匹林100 mg 1次/d，(輝瑞制藥有限公司)阿托伐他汀20 mg 1次/d，(山東齊魯制藥有限公司)普羅布考500 mg 2次/d(拜耳制藥有限公司)〕，36例口服阿司匹林腸溶片治療，對(duì)照組26例未堅(jiān)持按醫(yī)囑服藥。分別比較治療前、3、6個(gè)月時(shí)超聲結(jié)果。所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)彩色多普勒超聲行頸部血管篩查發(fā)現(xiàn)頸總、頸內(nèi)或頸外動(dòng)脈存在一個(gè)或多個(gè)不穩(wěn)定斑塊；(2)分別于3個(gè)月、6個(gè)月于我院超聲科再次行頸部血管彩超檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血性腦血管病，嚴(yán)重消化道潰瘍或出血；(2)存在重度頸動(dòng)脈狹窄(>70%)，或近期接受支架或血管內(nèi)介入治療的患者；(3)昏迷患者，嚴(yán)重肝腎功能不全、心功能Ⅲ級(jí)以上者，惡性腫瘤、凝血機(jī)制障礙等血液病;(4)心源性或其他原因栓塞；(5)不能定期隨訪者。隨訪期間患者原有慢性病如高血壓病、糖尿病的藥物治療不受影響。2組患者的性別、年齡、合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、吸煙率、飲酒率無(wú)顯著差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

1.2方法采用美國(guó)產(chǎn)vivid7型彩色多普勒診斷儀，探頭頻率7.5 MHz，所有受試者取臥位，低枕，頭略向后仰，偏向一側(cè)。檢查部位：雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)、頸動(dòng)脈分叉處(BIF)和頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)，記錄IMT、頸部動(dòng)脈硬化斑塊性質(zhì)、數(shù)量和回聲特征。

1.3觀察指標(biāo)采用彩色多普勒診斷儀，探頭頻率7 MHz，行頸動(dòng)脈檢查，測(cè)定斑塊大小、形態(tài)范圍及軟硬度。根據(jù)斑塊的物理特征分為軟斑、硬斑、混合斑。對(duì)實(shí)驗(yàn)組觀察由軟斑向硬斑轉(zhuǎn)化的時(shí)間。

表1　三組一般情況比較(n)

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0軟件進(jìn)行單因素方差分析和χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

PAS組在治療3、6個(gè)月軟斑向混合斑及硬斑轉(zhuǎn)化，和阿司匹林組、對(duì)照組相比(P<0.05)，PAS組和阿司匹林組治療3、6個(gè)月軟斑數(shù)目明顯減少，且PAS組減少更為顯著；治療組和阿司匹林組治療3個(gè)月斑軟和混合斑塊變化不明顯，而在治療6個(gè)月明顯減少，其中PAS組減少更為明顯，對(duì)照組3、6個(gè)月時(shí)對(duì)比治療前無(wú)明顯變化，且有新發(fā)軟斑形成。見表2。

表2　三組患者治療前后斑塊性質(zhì)與數(shù)量比較(個(gè))

3討論

腦卒中在中國(guó)的發(fā)病率及死亡率逐年增加，已經(jīng)成為中老年人最常見的疾病之一。其中缺血性腦卒中所占的比例約70%。國(guó)內(nèi)外大量的臨床實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈硬化斑塊與腦梗死具有密切關(guān)系〔4〕。AS斑塊引起腦梗死有多種機(jī)制：(1)粥樣斑塊體積增大，直接阻塞血管；(2)斑塊不穩(wěn)定、易破裂，破裂的斑塊形成栓子引起遠(yuǎn)端血管栓塞；(3)斑塊及血管內(nèi)膜表面不光滑，易激活凝血因子與血小板，導(dǎo)致血栓的形成；(4)頸動(dòng)脈狹窄降低了遠(yuǎn)端灌注壓，造成分水嶺區(qū)供血不足，產(chǎn)生分水嶺區(qū)或低灌注性梗死〔5〕。軟斑屬于不穩(wěn)定斑塊，易破裂、出血、形成栓子，增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。硬斑為穩(wěn)定斑塊，不易破裂，所以由不穩(wěn)定斑塊向穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化可以降低腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。頸動(dòng)脈彩超已普遍成為臨床篩查的手段，能夠顯示斑塊的特點(diǎn)，包括斑塊形態(tài)、大小及內(nèi)部結(jié)構(gòu)、斑塊回聲性質(zhì)及無(wú)癥狀的頸動(dòng)脈狹窄〔6〕。對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，在腦梗死的二級(jí)預(yù)防起到重要作用。

不穩(wěn)定斑塊容易破裂，有一個(gè)大的脂質(zhì)壞死核心被包括在一個(gè)薄纖維帽〔7〕。在不穩(wěn)定斑塊，平滑肌細(xì)胞(SMC)數(shù)量通過(guò)炎性巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)減少，其結(jié)果使SMC分泌的細(xì)胞外基質(zhì)成分減少、纖維帽變薄。而巨噬細(xì)胞的凋亡進(jìn)一步使纖維帽變薄和壞死核心腫大促進(jìn)了斑塊的破裂〔8〕。本研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合普羅布考、阿托伐他汀能有效穩(wěn)固斑塊，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊向穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化。AS斑塊的形成過(guò)程是一個(gè)涉及脂代謝異常、非特異性炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞異常增殖等多種因素調(diào)控的綜合性過(guò)程。阿司匹林抗動(dòng)脈硬化作用主要通過(guò)抗血小板聚集實(shí)現(xiàn)的，目前阿司匹林已廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈硬化性心血管疾病的預(yù)防和治療，是心腦血管疾病現(xiàn)代治療的基石〔9〕。阿托伐他汀是膽固醇合成途徑中的限速酶，使HMG-CoA向甲羥戊酸合成減少，同時(shí)由于藥物作用導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)部分膽固醇的消耗，促進(jìn)了肝細(xì)胞LDL受體的表達(dá)，增加了肝細(xì)胞對(duì)LDL的攝取，降低了血液中LDL濃度〔10〕。5-脂氧合酶主要表達(dá)在巨噬泡沫細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞，在進(jìn)行性加重的血管損傷中5-LO表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞明顯增多。在有腦缺血病史病人的頸動(dòng)脈斑塊中檢測(cè)到5-LO表達(dá)上調(diào),其位于泡沫細(xì)胞胞質(zhì)，這提示5-LO途徑不僅影響粥樣斑塊的發(fā)展，而且還影響斑塊的穩(wěn)定〔11〕。Zhou等〔12〕在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀可以調(diào)節(jié)5-脂氧合酶途徑來(lái)減少脂質(zhì)含量。Bot等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、PPARα和PPARγ可以抑制炎癥通路。阿托伐他汀改變動(dòng)脈粥樣硬化斑塊機(jī)制包括減少斑塊脂質(zhì)含量，抑制炎癥和血栓形成等多種方面〔14〕。阿托伐他汀不良反應(yīng)較少，主要表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)與肌酶(CK)輕度升高，一般均不超過(guò)上限值的一倍，且無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。據(jù)大樣本薈萃分析，阿托伐他汀與安慰劑對(duì)比，肝損害及骨骼肌毒性風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有差異〔10〕，說(shuō)明了阿托伐他汀的安全性。

普羅布考具有抗氧化應(yīng)激、調(diào)脂、抑制血管內(nèi)膜增生等多種作用。Sawayama等〔15〕發(fā)現(xiàn)，普羅布考不僅降低了低密度脂蛋白的水平，也減少高密度脂蛋白膽固醇，但高密度脂蛋白的減少并不影響普羅布考的抗AS的功能。據(jù)報(bào)道，高密度脂蛋白的減少可能直接誘導(dǎo)產(chǎn)生膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)，從而增強(qiáng)外周到肝臟的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，加強(qiáng)了膽固醇的清除，因此具有抗AS的作用。除此之外，普羅布考可以降低脂質(zhì)氧化酶活性從而阻止細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾,抑制氧化型LDL(OX-LDL)生成，在細(xì)胞膜內(nèi)可以清除自由基阻止OX-LDL所致的細(xì)胞損傷,也可以摻入內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞中抑制這些細(xì)胞產(chǎn)生并釋放單體氧，因此具有強(qiáng)大的抗氧化作用〔16〕。本實(shí)驗(yàn)觀，說(shuō)明了阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀、普羅布考是安全的，與國(guó)內(nèi)報(bào)道他汀類藥物聯(lián)合普羅布考的安全性無(wú)明顯差異〔17〕。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合阿托伐他汀、普羅布考可從多方面降低脂蛋白、穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制非特異性炎癥，從而在穩(wěn)定AS斑塊、腦梗死二級(jí)預(yù)防等方面起到重要作用。

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〔2015-10-27修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R743.3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1349-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.030

通訊作者：王捷(1977-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病研究。

第一作者：吳淼(1991-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病研究。