常染色體顯性遺傳性耳聾*(1)

?

常染色體顯性遺傳性耳聾*(1)

王秋菊1劉穹1

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20160224.1502.004.html

網(wǎng)絡(luò)出版地址：2016-2-2415:02

常染色體顯性遺傳性耳聾常常指的是非綜合征型遺傳性耳聾，是以耳聾為單一癥狀，不伴有全身其他器官系統(tǒng)的異常，且遺傳基因位于常染色體上，并由顯性基因所控制。最早的報(bào)道可追溯至17世紀(jì)，1814年，Adams等報(bào)道了一個(gè)四代受累的疑似耳硬化癥的垂直傳遞的耳聾家系，其臨床遺傳學(xué)特征為：雙親之一是患者，子女中半數(shù)可發(fā)?。欢@發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等；可見連續(xù)幾代的發(fā)病情況。在遺傳性耳聾中，約22%為顯性遺傳，77%是隱性遺傳，1%是X連鎖、線粒體突變母系遺傳或Y連鎖遺傳。

1常染色體顯性遺傳性耳聾致病基因的命名原則、定位方法和基因的發(fā)現(xiàn)

常染色體顯性遺傳性聾，英文表述為Autosomal Dominant Hereditary Hearing Loss，縮略詞為ADHHL。談及常染色體顯性遺傳性耳聾，要了解其命名原則，定位方法和致病基因，含以下三個(gè)方面：

1.1致病基因的座位英文表述為locus，復(fù)數(shù)為loci，是根據(jù)人類基因組命名委員會(huì)的規(guī)則，以DFNA來表示常染色體顯性遺傳性耳聾，DFN縮略詞來自DeaFNess (耳聾)中的三個(gè)字母，A定義為顯性遺傳。第一個(gè)致病基因座位表述為DFNA1，第二個(gè)表述為DFNA2。基因座的命名常常是由遺傳連鎖分析的方法而獲得的，由人類基因組命名委員會(huì)(Human Genome Organization nomenclatuer commitee HUGO Httpc/ /www.gen e.uc l.ac .uk /nomenclatuer/)來認(rèn)可和發(fā)布，而基因座命名的申請(qǐng)是由研究者根據(jù)研究結(jié)果提交到命名委員會(huì)，通過命名委員會(huì)的審核后確定。命名的序號(hào)是根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)間的順序以及獲得命名的時(shí)間依次來排序的，到目前為止常染色體顯性遺傳性耳聾的基因座位是從DFNA1到DFNA67來排序的，如有新的發(fā)現(xiàn)還會(huì)依次增加序號(hào)。

1.2致病基因的位置英文表述為location，以染色體的序號(hào)，染色體的短臂(p)或長(zhǎng)臂(q)以及定位的區(qū)段來表示。以DFNA1為例，1992年，Léon等利用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphisms RFLP)標(biāo)記方法，將一個(gè)八代相傳的哥斯達(dá)黎加家系的耳聾基因定位在5號(hào)染色體上長(zhǎng)臂的3區(qū)1帶上，由于這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)和定位的顯性遺傳性耳聾基因座位，因此申請(qǐng)命名為DFNA1基因座，其定位的位置表述為5q31。在這個(gè)定位區(qū)間有約7厘摩(centimogan, cM)的遺傳距離，DFNA1連鎖的區(qū)域有800 kb大小，因此定位之后的基因發(fā)現(xiàn)仍然為一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，需要繼續(xù)研究，故描述顯性遺傳性耳聾時(shí)的第三方面的內(nèi)容就是致病基因。

1.3顯性遺傳性耳聾的致病基因英文表述為 pathogenic or causative gene，在人類基因組30億個(gè)堿基對(duì)中發(fā)現(xiàn)一個(gè)耳聾致病基因是一個(gè)大海撈針的過程。DFNA基因發(fā)現(xiàn)方式常常是經(jīng)過經(jīng)典的連鎖分析方法將致病基因定位在染色體上的一個(gè)區(qū)段，由此縮小了基因發(fā)現(xiàn)的范圍，之后就是應(yīng)用候選基因篩查發(fā)現(xiàn)其致病基因。如DFNA1型耳聾，于1992年定位在5q31，直到1997年，Lynch等發(fā)現(xiàn)其致病基因?yàn)镈IAPH1(diaphanous related formin 1)，臨床表型為5～30歲發(fā)病，聽力損失為低頻到全頻的進(jìn)展性聽力下降。臨床上，由DIAPH1基因突變所導(dǎo)致的耳聾可以表述為：DFNA1型耳聾，或者是DIAPH1基因突變型耳聾。

目前已知的常染色體顯性遺傳性耳聾的基因座位已命名到DFNA67，意為有67個(gè)基因座位，但目前發(fā)現(xiàn)的致病基因只有32個(gè)，還有一半多基因座位上的基因處于尚待發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步確認(rèn)當(dāng)中。DFNA1～DFNA67型基因座位及致病基因與臨床表型特征見表1，該表的總結(jié)可以幫助對(duì)顯性遺傳性耳聾患者的診斷和遺傳咨詢；在臨床上，當(dāng)疑為常染色體顯性遺傳性耳聾的家系或患者時(shí)，要考慮其是否為DFNA1～DFNA67型耳聾亞型中的一種，或是新的耳聾亞型，應(yīng)從基因座位、定位區(qū)段、致病基因、發(fā)病年齡、聽力損失的類型、預(yù)后、病情是否進(jìn)展、前庭是否受累等幾方面進(jìn)行診斷和咨詢。

表1　DFNA1～DFNA67型基因座位及致病基因與臨床表型特征一覽表

基因座位位置基因發(fā)病年齡聽力損失的頻率預(yù)后病情進(jìn)展與否前庭受累程度重要參考文獻(xiàn)DFNA443q28-q29CCDC506～10歲低頻、中頻至全頻中度-極重度是沒有Modamio-Hoybjoretal,2003;Modamio-Hoybjoretal,2007DFNA479p21-p22未知20～25歲高頻至全頻中度-重度是沒有D'Adamoetal,2003DFNA4812q13-q14MYO1A多在10歲前,1例在40歲全頻(高頻為主)中度-重度是未知D'Adamoetal,2003;Donaudyetal,2003DFNA491q21-q23未知<10歲低頻、高頻至全頻輕度發(fā)展至重度是沒有Moreno-Pelayoetal,2003DFNA507q32.2MIRN96>10歲全頻輕度-重度、極重度是沒有Modamio-Hoybjoretal,2004;Menciaetal,2009DFNA519q21TJP240～50歲高頻至全頻輕度-重度或極重度是沒有Walshetal,2010DFNA524q28未知20～30歲高頻至全頻進(jìn)展至極重度是沒有Xiaetal,2002DFNA5314q11.2-q12未知10～20歲高頻漸至全頻輕度-極重度是未知Yanetal,2005DFNA545q31未知5～40歲低頻輕度-中重度是有2例見此類癥狀Gurtleretal,2004DFNA569q31.3-q34.3TNC8～30歲低頻至全頻輕度-重度、極重度是沒有Zhaoetal,2013DFNA5719p13.2未知不詳?shù)椭蓄l輕-中度//Bonschetal,2008DFNA582p12-p21未知18～45歲高頻至全頻輕度至重度是沒有Lezirovitzetal,2009DFNA5911p14.2-q12.3未知先天性全頻重度-極重度否/Chatterjeeetal,2009DFNA602q21.3-q24.1未知12～40歲中頻-全頻輕度-重度是沒有LiuXZetal.AROmeeting.Denver,February2007.DFNA6412q24.3SMAC/DIABLO12～30歲全頻輕度、中度或重度/沒有Chengetal,2011DFNA6516p13.3TBC1D24>20歲高頻至全頻輕度-重度、極重度是,緩慢沒有Azaiezetal,2014;Zhangetal,2014DFNA6720q13.2-q13.33OSBPL210～30歲高頻-全頻輕度-重度、極重度是沒有Xingetal,2015;Thoenesetal,2015

注：表中基因座位一欄按基因是否克隆分類排列，其中未包括目前仍保留名稱但未確認(rèn)定位的座位。*DFNA39不是非綜合征耳聾表型，在一些家系中表現(xiàn)為牙本質(zhì)發(fā)育不全伴有聽力下降

遺傳性耳聾的一個(gè)顯著特征就是遺傳的異質(zhì)性，同樣的表型由不同的基因所導(dǎo)致，或者是同樣的基因?qū)е虏煌亩@表型。這種遺傳的異質(zhì)性在常染色體顯性遺傳性耳聾中，又有兩個(gè)值得關(guān)注的特點(diǎn)：一是基因座位與耳聾基因的多關(guān)聯(lián)性；二是致聾基因既表現(xiàn)為顯性遺傳又表現(xiàn)為隱性遺傳的顯隱共性特征，表現(xiàn)為如下兩個(gè)方面：①一個(gè)基因座中含兩個(gè)不同的致聾基因：在目前已經(jīng)鑒定的32個(gè)DFNA耳聾基因中，相對(duì)應(yīng)的基因座位為27個(gè)，即并非所有的基因座位都只有一個(gè)耳聾基因。從表2可以看到DFNA2、DFNA3、DFNA4基因座位上，均有2個(gè)耳聾基因，因此，在遺傳性耳聾官方網(wǎng)站上，將其分別列出小亞型，如DFNA2型耳聾基因座位分出了DFNA2A亞型和DFNA2B亞型，對(duì)應(yīng)的致病基因分別為KCNQ4和GJB3；同樣DFNA3型耳聾基因座位又分為DFNA3A亞型和DFNA3B亞型，對(duì)應(yīng)的基因分別為GJB2和GJB6；DFNA4型耳聾基因座位是1995年定位的一個(gè)顯性遺傳性耳聾基因座，2004年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)耳聾基因?yàn)镸YH14，時(shí)隔七年之后的2011年，發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)責(zé)任基因CEACAM16，因此，也分為DFNA4A亞型和DFNA4B亞型。

表2　DFNA2、DFNA3、DFNA4各亞型的對(duì)應(yīng)位置及致病基因

②一個(gè)基因?qū)?yīng)兩個(gè)或三個(gè)基因座位，這些基因既可以表現(xiàn)為顯性遺傳(DFNA)，也可以表現(xiàn)為隱性遺傳(DFNB)，遺傳方式不同臨床表型特征亦不同；如：GJB2等6個(gè)基因就對(duì)應(yīng)于2個(gè)基因座，而TECTA等3個(gè)基因則對(duì)應(yīng)于3個(gè)基因座(表3)，而且這些基因座分別以顯性和隱性不同方式遺傳。以TECTA基因在DFNA8/DFNA12和DFNB21型耳聾為例：TECTA基因編碼的α-tectorin蛋白，其突變引起非綜合征型顯性DFNA8/DFNA12型和隱性DFNB21型耳聾，DFNA8/DFNA12型聽力損失的表型為語前聾，穩(wěn)定的中頻聽力損失；該基因的錯(cuò)義突變引起α-tectorin蛋白透明帶(zona pellucida)的保守氨基酸殘基的替換而影響該蛋白的功能；一個(gè)DFNA12型聽力損失家系表現(xiàn)的是學(xué)語后的、進(jìn)行性的聽力損失，基因突變引起α-tectorin蛋白的zonadhesion/von Wilebrand區(qū)域的一個(gè)絲氨酸代替了原有的半胱氨酸而引起耳聾。而同樣由TECTA基因引起的DFNB21型耳聾表型為語前發(fā)病，重度至極重度感音神經(jīng)性耳聾，TECTA基因的一個(gè)剪切突變導(dǎo)致一個(gè)α-tectorin截短蛋白的出現(xiàn)而引起聽力損失。同為TECTA基因引起表型迥異的原因，目前認(rèn)為有兩種可能的解釋：一是同一個(gè)基因的不同突變將在不同程度上影響α-tectorin蛋白與其它分子相互作用的能力，并引起非膠原蓋膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同程度的改變而導(dǎo)致不同程度的聽力損失；另一種可能是由于TECTA基因的修飾基因的作用影響所致。

表3　對(duì)應(yīng)于多個(gè)基因座位基因的負(fù)責(zé)基因座位個(gè)數(shù)及名稱

綜上所述，本文闡述了常染色體顯性遺傳性耳聾的致病基因的命名原則、定位方法和基因發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)知識(shí)，涵蓋了一些必須了解的概念，以便理解常染色體顯性遺傳性耳聾的遺傳學(xué)特征和臨床特征。遺傳性耳聾基因的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)巨大的工程，是人類揭秘遺傳性耳聾本質(zhì)，由此能夠精準(zhǔn)診斷疾病，未來可以實(shí)現(xiàn)有效基因治療的基礎(chǔ)。從上述內(nèi)容中，也可以看到遺傳性耳聾的復(fù)雜性和多樣性，了解一個(gè)個(gè)基因，認(rèn)識(shí)一個(gè)個(gè)表型，才能實(shí)現(xiàn)臨床上的精準(zhǔn)診斷。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的耳聾基因被發(fā)現(xiàn)，而其對(duì)應(yīng)的臨床特征的解析任務(wù)仍然非常復(fù)雜而繁重，需要持續(xù)的努力。隨后的章節(jié)，將介紹常染色體顯性遺傳性耳聾的臨床特征與遺傳咨詢內(nèi)容。

2參考文獻(xiàn)

1http://hereditaryhearingloss.org/ Hereditary Hearing loss Homepage.

2Toriello HV, Smith SD. Hereditary hearing loss and its syndromes (Third edition)[M]. America: Oxford University Press, 2013.105～146.

3王秋菊, 韓東一, 翟所強(qiáng)，等. 遺傳性聽力損失及其綜合征[M].第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社, 2006.49～79.

4Leon PE, Raventos H, Lynch E, et al. The gene for an inherited form of deafness maps to chromosome 5q31[J]. Proc Nati Acad Sci USA, 1992, 87:5181.

5Lynch ED, Lee MK, Morrow JE,et al. Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of a human homolog of the Drosophila gene diaphanous[J]. Science, 1997, 278:1315.

(待續(xù))

(2016-02-22收稿)

(本文編輯周濤)

【中圖分類號(hào)】R764.44

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2016)02-0213-04

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.02.027

通訊作者：王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@sina.com)

·繼續(xù)教育園地·

*國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB943001)、國(guó)家自然基金重點(diǎn)國(guó)際合作項(xiàng)目(81120108009)、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81530032)聯(lián)合資助

1解放軍總醫(yī)院解放軍耳鼻咽喉研究所 (北京100853)