3D打印速效救心口崩片的制備研究

林啟鳳，楊帆,，范凱燕，田盼，呂竹芬，陳燕忠

(1.廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 2.廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

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藥劑學(xué)

3D打印速效救心口崩片的制備研究

林啟鳳1，楊帆1,2，范凱燕2，田盼1，呂竹芬1，陳燕忠1

(1.廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 2.廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006)

摘要:目的 采用3D打印技術(shù)制備速效救心口崩片，并評(píng)價(jià)其質(zhì)量。方法 采用3D打印技術(shù)制備半徑為5～9 mm、厚度為1.2～3.9 mm的一系列速效救心口崩片，以崩解時(shí)限和硬度為指標(biāo)調(diào)整3D打印的工藝參數(shù)，以最終確定的制備工藝參數(shù)制備速效救心口崩片，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。 結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)終端設(shè)置3D打印成型參數(shù)：噴涂半徑 8.5 mm、噴涂層高0.1 mm；噴涂層數(shù)14層；噴涂數(shù)量30片，制得的速效救心口崩片的平均片質(zhì)量為0.221 6 g，平均硬度為3.89 N，平均崩解時(shí)間為43.3 s，每片含川芎以阿魏酸計(jì)均不低于75 μg。結(jié)論 采用3D打印制備的速效救心口崩片，工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量符合《中國(guó)藥典》要求。

關(guān)鍵詞:3D打??； 速效救心； 口崩片； 制備工藝

3D打印(three dimension printing，3DP)是一種基于三維數(shù)字模型的，根據(jù)離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結(jié)合起來(lái)的工藝[1]。其中，麻省理工學(xué)院Sachs等[2]首先提出的一種三維打印成形技術(shù)，是依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來(lái)制備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。該技術(shù)以粉末為材料，加工過(guò)程非常靈活，成型速度快，運(yùn)行費(fèi)用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術(shù)之一。余燈廣等[3-5]利用3D打印技術(shù)制備豆腐果苷速崩片和對(duì)乙酰氨基酚速崩片，結(jié)果表明所制備速崩片的各項(xiàng)技術(shù)性能均符合2015年版《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定，因此通過(guò)3D打印技術(shù)制備速崩片具有可行性。

速效救心丸收載于2015年版《中國(guó)藥典》,由川芎、冰片2味中藥組成[6]，為棕黃色的滴丸，每丸的質(zhì)量是40 mg，正常情況下1次服用4～6 丸，當(dāng)急性發(fā)病時(shí)需服10～15 丸，主治氣滯血瘀型冠心病、心絞痛。本文擬采用3D打印制備速效救心口崩片，以克服滴丸制備過(guò)程中加熱對(duì)冰片穩(wěn)定性的影響，常規(guī)服藥1次只需服用1片，急性發(fā)病時(shí)服用2～3片，且藥物釋放速度快，更適合冠心病、心絞痛等急性發(fā)作時(shí)服用。

1儀器與材料

1.1儀器

LTY-200型3D打印機(jī)(上海富奇凡機(jī)電科技有限公司)；Waters 2695高效液相色譜儀[沃特世科技(上海)有限公司]；YPD-200C型片劑硬度測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；ZBS-6C智能崩解試驗(yàn)儀(天津大學(xué)無(wú)線電廠)；JJ2000型十分之一電子天平(常熟市雙杰測(cè)試儀器廠)；BS224S萬(wàn)分之一電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

1.2材料

川芎提取物(西安綠康生物科技有限公司，批號(hào)151003)；阿魏酸對(duì)照品(上海阿拉丁生物科技股份有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.5%)；冰片(Aladdin Chemistry Co. Ltd，龍腦質(zhì)量分?jǐn)?shù)為55%)；乙醇(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司)。

2方法與結(jié)果

2.1速效救心口崩片的處方前研究

3D打印技術(shù)制備口崩片所用材料分為粉末部分和黏結(jié)劑部分。其中，黏結(jié)劑要求應(yīng)不與藥物粉末發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，其殘留成分對(duì)產(chǎn)品無(wú)不良影響，且兩者能通過(guò)某種黏結(jié)機(jī)制進(jìn)行黏結(jié)[7]。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的黏結(jié)測(cè)試，本文初步選用川芎提取物和冰片混合物作為制備速效救心口崩片的粉末材料，黏結(jié)劑為不同體積分?jǐn)?shù)的乙醇。

2.1.1粉末部分的研究粉末部分由川芎提取物和冰片組成。參考文獻(xiàn)[8],所購(gòu)川芎提取物的水分不得超過(guò)5%。川芎提取物本身黏性較大，與冰片混合共研后黏性降低，經(jīng)混合共研后的冰片也不易結(jié)塊或黏連成餅，故對(duì)粉末部分的處理采用混合研磨法。結(jié)合3D打印特點(diǎn)，要求粉末流動(dòng)性好、黏度適中，粉末粒徑≤100 nm。

2.1.1.1川芎提取物中阿魏酸的含量測(cè)定根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》中速效救心丸中阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測(cè)定方法，對(duì)川芎提取物進(jìn)行測(cè)定，得到阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.041%。

2.1.1.2粉末部分的處方設(shè)計(jì)本文所制備的速效救心口崩片處方用量是根據(jù)2015年版《中國(guó)藥典》中速效救心丸規(guī)定：每丸含川芎以阿魏酸計(jì)，不得少于15 μg；每丸含冰片以龍腦計(jì)，應(yīng)為2.9～4.4 mg。本文制備的速效救心口崩片每片相當(dāng)于速效救心丸5丸，因此，每片含川芎以阿魏酸計(jì)，應(yīng)不得少于75 μg；每片含冰片以龍腦計(jì)，應(yīng)為14.5～22 mg，取中間值18.25 mg。根據(jù)“2.1.1.1”項(xiàng)下阿魏酸的測(cè)定結(jié)果,將粉末部分的處方設(shè)計(jì)為:川芎提取物質(zhì)量分?jǐn)?shù)為84.7%、冰片質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15.3%，并混合均勻。

2.1.1.3粉末堆密度的測(cè)定本文通過(guò)測(cè)定粉末堆密度和理論片質(zhì)量來(lái)確定3D打印速效救心口崩片的藥片半徑和厚度。粉末堆密度的測(cè)定方法為：將一定質(zhì)量的粉末填充于量筒中，并按一定的方式使振動(dòng)，測(cè)得粉末容積。本文粉末的堆密度為0.71 g/mL。

2.1.2黏結(jié)劑的確定3D打印制備速效救心口崩片所用黏結(jié)劑應(yīng)具備黏性低、不易阻塞噴頭、殘留成分易揮發(fā)去除等特點(diǎn)，并能將層層粉末黏結(jié)成型。為此，本文分別選用50%(體積分?jǐn)?shù)，下同)乙醇、75%乙醇、95%乙醇作為黏結(jié)劑，進(jìn)行3D打印制備速效救心口崩片。結(jié)果顯示：使用50%乙醇作為黏結(jié)劑，出現(xiàn)卷邊的現(xiàn)象，即進(jìn)行下一層鋪粉時(shí)，打印出的片出現(xiàn)層與層之間錯(cuò)位現(xiàn)象；使用95%乙醇作為黏結(jié)劑，由于乙醇體積分?jǐn)?shù)高、易揮發(fā)，當(dāng)進(jìn)行下一層鋪粉時(shí)，乙醇已揮發(fā)一部分，打印出的片因黏度不夠而出現(xiàn)分層；使用75%乙醇作為黏結(jié)劑，無(wú)分層、卷邊的現(xiàn)象。因此，本文選擇75%乙醇作為制備速效救心口崩片的黏結(jié)劑。

2.2速效救心口崩片的制備處方和工藝設(shè)計(jì)

2.2.1速效救心口崩片的制備處方根據(jù)川芎提取物理化性質(zhì)和3D打印技術(shù)特點(diǎn)設(shè)計(jì)處方如下: 粉末部分, 川芎提取物84.7 g，冰片15.3 g；黏結(jié)劑，75%乙醇20 mL，共制成30片。

2.2.23D打印技術(shù)制備速效救心口崩片的工藝設(shè)計(jì) 首先，利用CAD軟件設(shè)計(jì)口崩片的藥片半徑(r)和厚度(h)，在前期研究基礎(chǔ)上，將設(shè)計(jì)范圍設(shè)為：藥片半徑(r)5～9 mm，藥片厚度(h)為1.2～3.9 mm。質(zhì)量(m)的計(jì)算公式為:

m=Лr2×h×ρ，

式中：m為質(zhì)量，ρ為密度。例如，當(dāng)r=5 mm時(shí)，通過(guò)公式計(jì)算得出h=3.9 mm。

其次，通過(guò)LTY軟件打開(kāi)預(yù)打印規(guī)格的口崩片3D立體圖，設(shè)置工藝參數(shù)：每層粉末的鋪粉厚度為0.1～0.5 mm，打印次數(shù)為1～2次。

最后，以崩解時(shí)限和硬度為指標(biāo)調(diào)整工藝參數(shù)，確定最終的制備工藝參數(shù)。

2.3 速效救心口崩片3D打印技術(shù)的制備方法

3D打印機(jī)的關(guān)鍵設(shè)備由計(jì)算機(jī)終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末供粉、鋪層及回收)、噴頭與黏結(jié)劑供給裝置、精密平臺(tái)及移動(dòng)裝置組成。

2.3.1制備前鋪層粉末及黏結(jié)劑的調(diào)配 稱(chēng)取質(zhì)量約為60 g的混合粉末，裝入3D打印機(jī)的供粉裝置中，備用；取出墨盒，注入75%乙醇溶液，再將墨盒裝入3D打印系統(tǒng)中，備用。

2.3.2速效救心口崩片3D打印技術(shù)的制備過(guò)程 將粉末部分通過(guò)鋪粉裝置鋪在工作臺(tái)或上一層已固化的粉末層，墨盒噴頭按照截面輪廓數(shù)據(jù)噴出黏結(jié)劑對(duì)粉末進(jìn)行黏結(jié)；工作臺(tái)下移并重復(fù)該過(guò)程，直至粘結(jié)出整個(gè)片劑，打印結(jié)束后，取出片劑，清掃周?chē)鷼埩舴勰┘纯伞?/p>

2.43D打印速效救心口崩片的質(zhì)量檢查

2.4.1外觀和口感檢查2015年版《中國(guó)藥典》規(guī)定：口崩片應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解、口感良好，容易吞咽，對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激性。本文用3D打印技術(shù)制備的速效救心口崩片的藥片直徑為17 mm，厚度為1.4 mm，片劑表面完整光潔、色澤均勻、邊緣整齊(見(jiàn)圖1)。在口腔內(nèi)迅速崩解，口感微苦、涼。

圖1 3D打印速效救心口崩片的外觀

Figure 1 The appearance of the Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing

2.4.2片質(zhì)量差異檢查按照2015年版《中國(guó)藥典》第四部制劑通則片劑“重量差異檢查法”檢查， 取20片速效救心口崩片，精密稱(chēng)量總質(zhì)量為4.432 3 g，求得平均片質(zhì)量為0.221 6 g，再分別精密稱(chēng)定每片的質(zhì)量，結(jié)果見(jiàn)表1。可見(jiàn)，隨機(jī)選擇的20片口崩片質(zhì)量差異均在±7.5%以下，RSD為3.7%。因此，用3D打印技術(shù)制得的速效救心口崩片的片質(zhì)量差異符合《中國(guó)藥典》要求。

表1　速效救心口崩片的片質(zhì)量和片質(zhì)量差異

2.4.3硬度檢查YPD-200C型片劑硬度測(cè)定儀由主機(jī)、操作鍵盤(pán)、液晶顯示屏、壓力測(cè)試和碎片收集盒組成。硬度測(cè)定方法：開(kāi)啟電源后，LCD顯示開(kāi)機(jī)畫(huà)面，蜂鳴器響一聲后，系統(tǒng)初始化AD轉(zhuǎn)換器并進(jìn)入待機(jī)狀態(tài)，將待測(cè)量藥片置于壓力測(cè)試凹槽處；在待機(jī)狀態(tài)下按下啟動(dòng)鍵，顯示界面出現(xiàn)連續(xù)運(yùn)行、單次運(yùn)行、藥片直徑3個(gè)選項(xiàng)，通過(guò)上下功能鍵選擇藥片直徑后按下確定鍵，設(shè)置藥片直徑參數(shù)，隨后選擇單次運(yùn)行項(xiàng)啟動(dòng)測(cè)試，測(cè)試結(jié)果顯示在LCD圖形液晶顯示屏上。

按照上述方法，隨機(jī)選擇5片速效救心口崩片進(jìn)行測(cè)定，硬度測(cè)試結(jié)果分別為3.85、3.92、3.89、3.91、3.87 N，平均硬度為3.89 N。

2.4.4崩解時(shí)限檢查按照2015年版《中國(guó)藥典》第四部“崩解時(shí)限檢查法”規(guī)定，對(duì)3批速效救心口崩片每批選取6片進(jìn)行檢查。采用ZBS-6C智能崩解試驗(yàn)儀測(cè)定崩解時(shí)限，測(cè)定方法為：崩解儀吊籃固定于支架上，浸入1 000 mL杯中，杯內(nèi)盛有溫度為(37±1) ℃的水約900 mL，調(diào)節(jié)水位高度使不銹鋼管最低位時(shí)篩網(wǎng)在水面下(15±1)mm，啟動(dòng)儀器。取口崩片6片，分別置上述崩解儀吊籃的玻璃管中進(jìn)行檢査，測(cè)得3批口崩片的平均崩解時(shí)限分別為43、45、42 s，均符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。

2.4.5阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)的測(cè)定[7-9]

2.4.5.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱為C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：甲醇-水-冰醋酸(體積比30∶70∶1)；流速：1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：321 nm；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。按阿魏酸峰計(jì)算理論塔板數(shù)不低于5 000，與相鄰峰的分離度大于1.5，拖尾因子介于0.95～1.05之間。

2.4.5.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加70%甲醇溶解并定量稀釋制成每1 mL中分別含阿魏酸5、10、20、40、80、120 μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。吸取對(duì)照品溶液各20 μL注入液相色譜儀中，記錄色譜圖。以質(zhì)量濃度和對(duì)應(yīng)峰面積進(jìn)行線性回歸，得線性方程Y=78.603X-21.354，r2=0.999 9，阿魏酸質(zhì)量濃度在5～120 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4.5.3 供試品溶液的制備取3D打印口崩片10片，研細(xì)，取0.4 g，精密稱(chēng)定，精密加入70%甲醇15 mL，稱(chēng)定質(zhì)量，加熱回流45 min，放冷，再稱(chēng)定質(zhì)量，用70%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。

2.4.5.4測(cè)定方法 取3批樣品，按“2.4.5.3”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，精密吸取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，按“2.4.5.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，結(jié)果3個(gè)批號(hào)(20151102、20151105、20151107)口崩片的阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為78.51、77.36、78.33 μg/片,平均為78.07 μg/片，RSD為0.79%(n=3)。參照2015年版《中國(guó)藥典》收錄的速效救心丸含量及劑量要求，用3D打印技術(shù)制備的速效救心口崩片每片含川芎以阿魏酸(C10H10O4)計(jì)，結(jié)果均不低于75 μg，RSD<2%(n=3)，符合《中國(guó)藥典》規(guī)定。

3討論

口崩片系在口腔內(nèi)不需要水即能迅速崩解或溶解的片劑，常采用直接壓片法、冷凍干燥法制備。直接壓片法需加入較多輔料實(shí)現(xiàn)良好的流動(dòng)性、可壓性，一般適合于小劑量原料藥物。冷凍干燥法制備的口崩片易碎、成本高。3D打印技術(shù)制備口崩片，只需根據(jù)某種黏結(jié)機(jī)制，選擇合適的黏合劑，將粉末材料“逐層疊加”黏合成形，無(wú)需加入過(guò)多輔料，適合于含大劑量原料藥物(如中藥制劑)的處方，且制備過(guò)程簡(jiǎn)單、易于控制、運(yùn)行費(fèi)用低。本文通過(guò)速效救心口崩片3D打印技術(shù)的初步研究，表明采用3D打印技術(shù)制備速效救心口崩片具有可行性。

本研究以片劑硬度和崩解時(shí)間為指標(biāo)，采用3D打印技術(shù)制備速效救心口崩片,探索不同藥片半徑和厚度對(duì)口崩片硬度和崩解時(shí)間的影響。結(jié)果表明,在片劑質(zhì)量一定時(shí)，隨著藥片半徑越小，厚度越大，打印出的速效救心口崩片崩解時(shí)間隨之變長(zhǎng)，原因可能與片劑跟水的接觸面積有關(guān)。除此之外，每層粉末的鋪粉厚度以及噴涂次數(shù)也是影響片劑硬度和崩解時(shí)間的重要因素。經(jīng)過(guò)對(duì)3D打印技術(shù)工藝參數(shù)的調(diào)整，以最終確定的工藝參數(shù)制備速效救心口崩片，結(jié)果平均硬度為3.89 N，平均崩解時(shí)間為43.3 s。顯然，速效救心口崩片的硬度和崩解時(shí)間還有很大調(diào)整空間，后期可通過(guò)篩選添加黏合劑等其他輔料，提高片劑硬度和縮短崩解時(shí)間，進(jìn)一步優(yōu)化處方和制備工藝。

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(責(zé)任編輯：陳翔)

Study on the preparation of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing

LIN Qifeng1,YANG Fan1,2,FAN Kaiyan2,TIAN Pan1,LYU Zhufen1，CHEN Yanzhong1

(1.KeyLaboratoryofNewDrugFormulationsofGuangdongProvince； 2.SchoolofPharmacy，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China)

Abstract:Objective To prepare Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing technology and evaluate their quality. Methods A series of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets of radius 5-9 mm, thickness 1.2-3.9 mm were prepared by 3D printing technology, and the 3D printing process parameters were adjusted by means of disintegrating time and hardness indexes in order to determine the preparation process parameters of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets, then their quality were evaluated. Results The 3D printing molding parameters set up through computer terminal were as follows: spraying radius of 8.5 mm, spraying height of 0.1 mm,coating layer number of 14 and printing 30 tablets every time. The parameters of prepared disintegrating tablets by 3D printing were as follows: 0.221 6 g in weight,3.89 N in hardness,43.3 s in disintegration time. The content of ferulic acid was not less than 75 μg. Conclusion The process of 3D printing Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets is simple, and their quality conforms to the requirements of the pharmacopoeia.

Key words:3D printing; Suxiao Jiuxin; orally disintegrating tablets; preparation process

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015113001

中圖分類(lèi)號(hào):R944.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1006-8783(2016)01-0001-05

作者簡(jiǎn)介：林啟鳳(1991—)，女，2014級(jí)碩士研究生，Email:276418868@qq.com；通信作者：陳燕忠(1965—)，男，博士，教授，從事藥物新劑型與新技術(shù)研究，電話：020-39352505，Email：Doctor.c@163.com。

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(S2011010002485)

收稿日期：2015-11-30

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-12-08 17:21網(wǎng)絡(luò)出版地址： http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151208.1721.003.html