系統(tǒng)性硬化癥下消化道受累13例

侯春鳳,沈　敏

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：365- 370

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的結(jié)締組織病，可以累及肺、心、腎和消化系統(tǒng)等多種臟器。其中，消化系統(tǒng)受累在彌漫性皮膚型SSc和局限性皮膚型SSc中都很常見，SSc患者消化道受累以食道病變最常見[1]，而空腸、回腸、結(jié)腸、直腸部位的下消化道腸道癥狀容易被忽視，目前該病下消化道受累少有報(bào)道。本研究對(duì)近15年本院收治入院的SSc并下消化道受累患者進(jìn)行回顧性分析。

對(duì)象和方法

對(duì)象

2000年11月至2015年6月北京協(xié)和醫(yī)院住院SSc患者共569例，所有患者均符合1980美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)推薦的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[2]或2013年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的SSc分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。SSc根據(jù)皮膚受累分布進(jìn)一步分為：(1)局限型SSc，指皮膚硬化僅局限于肘、膝關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端，但可累及頭、頸部；(2)彌漫型SSc，指皮膚硬化向四肢近端發(fā)展并累及肘、膝關(guān)節(jié)近端皮膚，或軀干部分皮膚受累。此外，重疊綜合征是指同時(shí)符合SSc分類標(biāo)準(zhǔn)和其他結(jié)締組織病的分類標(biāo)準(zhǔn)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。下消化道指距十二指腸懸韌帶50 cm以下的腸段，包括空腸、回腸、結(jié)腸以及直腸病變，上述部位出現(xiàn)的病變?yōu)橄孪朗芾邸?69例SSc患者中符合下消化道受累標(biāo)準(zhǔn)患者13例。

方法

回顧性分析所有SSc并下消化道受累患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、內(nèi)鏡及病理學(xué)資料。臨床資料包括年齡、性別、SSc并下消化道受累時(shí)發(fā)病年齡、從SSc起病到出現(xiàn)下消化道受累的平均時(shí)間、出現(xiàn)下消化道受累時(shí)SSc類型(局限性皮膚型SSc或彌漫性皮膚型SSc)、雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍史、毛細(xì)血管擴(kuò)張、心肌受累(超聲心動(dòng)圖提示左心室射血分?jǐn)?shù)<50%，且不能用其他原因解釋)、肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、腎損害、消化系統(tǒng)表現(xiàn)(反流性食管炎、吞咽困難、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、血便)、肌炎等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplastic antibodies，ANCA)、血紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)、免疫球蛋白、補(bǔ)體等。影像學(xué)包括肺部高分辨CT、超聲心動(dòng)圖、腹部平掃/增強(qiáng)CT、腹部立位平片、小腸三維重建、核素淋巴顯像及蛋白丟失顯像。內(nèi)鏡包括胃(腸)鏡檢查以及病理檢查。此外，還包括治療、轉(zhuǎn)歸和隨訪。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

SSc住院患者中下消化道受累發(fā)生率為2.3%(13/569)。13例患者中男性4例，女性9例，男∶女=1∶2.25。SSc患者平均發(fā)病年齡(40±17)歲(16～69歲)，并發(fā)下消化道受累時(shí)平均年齡(45±18)歲(19～69歲)，從SSc起病至出現(xiàn)下消化道受累的中位病程時(shí)間為5年(0～20年)。從出現(xiàn)下消化道癥狀到明確診斷的中位時(shí)間為33個(gè)月(1～60個(gè)月)，其中有7例(54%)患者達(dá)到12個(gè)月以上。13例患者中1例以下消化道癥狀(腹瀉伴消瘦)為首發(fā)表現(xiàn)。本組患者中彌漫性皮膚型SSc 6例，局限性皮膚型SSc 7例，另包括重疊綜合征2例(均重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡)(表1)。

臨床表現(xiàn)

SSc全身表現(xiàn)：13例SSc患者中最常見的臨床表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象(12/13，92%)，其次為肺間質(zhì)病變(8/13，62%)、肺動(dòng)脈高壓(5/13，38%)、關(guān)節(jié)痛(3/13，23%)、指端壞疽(2/13，15%)、心肌受累(2/13，15%)、毛細(xì)血管擴(kuò)張(1/13，8%)、肌炎(1/13，8%)和腎危象(1/13，8%)。

消化道受累表現(xiàn)：13例SSc并下消化道受累患者的臨床表現(xiàn)以腹瀉為最主要的癥狀，發(fā)生率77%(10/13)，腹痛、腹脹、惡心、嘔吐發(fā)生率均為69%(9/13)，便血33%(3/13)。消化道病變最終診斷為假性腸梗阻8例(67%)，腸潰瘍2例(15%)(其中1例腸潰瘍并發(fā)嚴(yán)重下消化道出血)，失蛋白腸病2例(15%)，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)1例(8%)，肛門括約肌功能障礙1例(8%)。此外，同時(shí)并發(fā)上消化道病變者共9例(69%)，包括反流性食管炎8例(66.7%)，吞咽困難2例(15%)，食管潰瘍及十二指腸潰瘍2例(15%)，食管狹窄1例(8%)，胃竇血管擴(kuò)張及上消化道出血1例(8%)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：SSc下消化道受累時(shí)，病情多無明顯活動(dòng)。13例患者中69%(9/13)ESR在正常范圍內(nèi)，中位數(shù)為23 mm/1 h(2～98 mm/1 h)；69%(9/13)患者CRP在正常范圍內(nèi)，中位數(shù)為8.5 mg/L(1.38～21.7 mg/L)；白細(xì)胞下降率8%(1/13)(該例患者白細(xì)胞為2.96×109/L)，69%(9/13)患者有貧血，平均血紅蛋白為(94±30)g/L；大便潛血陽性率31%(4/13)；13例患者中31%(4/13)免疫球蛋白G升高；ANA陽性率92%(12/13)，抗RNP抗體陽性率31%(4/13)，抗SSA抗體陽性率23%(3/13)，抗著絲點(diǎn)抗體陽性率8%(1/13)，抗Sm抗體陽性率8%(1/13)，抗SCL- 70抗體及ANCA均陰性。

影像學(xué)檢查：13例患者中10例行立位腹部平片，其中8例均提示腸道積氣、擴(kuò)張伴氣液平面，1例無明顯異常發(fā)現(xiàn)，1例可見少量腸氣，腸管未見擴(kuò)張，未見氣液平面。4例患者行小腸造影，3例結(jié)果顯示異常：腸動(dòng)力減低1例，腸腔擴(kuò)張1例，空回腸移行處一過性狹窄1例。11例患者行腹部平掃/增強(qiáng)CT(其中1例同時(shí)行小腸三維重建)，8例結(jié)果顯示異常：腹(盆)腔積液5例，腸管擴(kuò)張伴氣液平面4例，腸管增厚2例，腸壁變薄及腸腔狹窄均1例。1例患者行腸道蛋白核素顯像，結(jié)果顯示腸道少量蛋白丟失。1例患者行核素淋巴顯像，結(jié)果顯示左小腿淋巴腫，左靜脈角持續(xù)增寬顯像(圖1,2)。

表1　13例SSc并下消化道受累患者一般資料Table 1　Clinical data of 13 cases with lower gastrointestinal involvement in systemic sclerosis

SSc：系統(tǒng)性硬化癥；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ILD：間質(zhì)性肺??；PAH：肺動(dòng)脈高壓

內(nèi)鏡及病理：13例患者中共4例行腸鏡檢查，鏡下表現(xiàn)分別為：(1)小腸鏡：從回盲瓣開始約80 cm小腸黏膜彌漫性充血和水腫，可見節(jié)段性環(huán)形表淺線狀潰瘍，未見活動(dòng)性出血和腸腔狹窄；(2)結(jié)腸鏡：直腸、乙狀結(jié)腸黏膜散在點(diǎn)狀出血；(3)小腸鏡：空腸黏膜彌漫性充血和水腫；(4)結(jié)腸鏡：末段回腸黏膜未見異常，升結(jié)腸、橫結(jié)腸可見散在黏膜糜爛及環(huán)形潰瘍，降、乙結(jié)腸交界處距肛門約40 cm可見一處環(huán)形潰瘍。綜上，下消化道受累部位可為回盲瓣、回腸末端、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸，病變可同時(shí)累及多個(gè)部位?？偨Y(jié)內(nèi)鏡下表現(xiàn)為腸黏膜充血和水腫2例，腸潰瘍2例、腸黏膜點(diǎn)狀出血1例。4例患者病理結(jié)果均提示腸黏膜急慢性炎癥。

治療與轉(zhuǎn)歸

13例患者中9例給予糖皮質(zhì)激素[0.8～1 mg/(kg·d)](其中1例予甲潑尼龍沖擊治療)，聯(lián)合環(huán)磷酰胺，同時(shí)給予抑酸、調(diào)節(jié)腸道菌群等治療，病情好轉(zhuǎn)。另1例患者小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)并吸收不良，給予小劑量糖皮質(zhì)激素及抗生素治療后病情緩解。3例患者因胃腸道受累病程長(zhǎng)，查體可見惡液質(zhì)，故未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，其中2例經(jīng)過調(diào)節(jié)腸道菌群、腸外營(yíng)養(yǎng)等治療，腹瀉停止，另1例給予對(duì)癥支持治療后病情有所好轉(zhuǎn)，最終自動(dòng)出院(表2)。

圖1病例7，口服小腸造影

Fig1Multi-slice computer tomography enterography of patient 7

不完全小腸梗阻改變，空回腸移行處一過性狹窄，腸壁欠規(guī)整，胃腸動(dòng)力較差(A)；盆腹腔增強(qiáng)CT+小腸重建：盲腸及升結(jié)腸攣縮，腸腔狹窄，腸壁不規(guī)則伴強(qiáng)化，回盲瓣受累，末端回腸擴(kuò)張(B)，腹部腸管擴(kuò)張伴氣液平，腸梗阻可能(C)

圖2病例10，立位腹部平片及腹盆CT平掃

Fig2Plain abdominal radiograph and CT of patient 10

小腸積氣擴(kuò)張伴液平面，左腹部可見胃內(nèi)容物(A)；腹盆CT平掃：大量腹水；十二指腸降段、結(jié)腸擴(kuò)張；左下腹小腸腸壁增厚、聚集改變(B)；直腸和肛門括約肌松弛擴(kuò)張(C)

表2　13例SSc并下消化道受累患者的治療及預(yù)后Table 2　Treatment and prognosis of 13 cases with lower gastrointestinal involvement in systemic sclerosis

SSc：系統(tǒng)性硬化癥；GS：糖皮質(zhì)激素；CTX：環(huán)磷酰胺；iv：靜脈輸注；qw：每周一次；qow：隔周一次；PPI：質(zhì)子泵抑制劑；ND：無數(shù)據(jù)

13例患者中6例失訪，其他7例患者在門診隨訪，中位數(shù)隨訪時(shí)間20個(gè)月(1～108個(gè)月)。除1例自行停用藥物而導(dǎo)致病情波動(dòng)外，其他患者病情均較穩(wěn)定。

討　　論

SSc是一種慢性結(jié)締組織病，幾乎90%的彌漫或局限皮膚型SSc患者均存在胃腸道受累的證據(jù)[4- 5]，但下消化道受累發(fā)生率未見報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道20%～60% SSc患者可出現(xiàn)小腸功能異常，超過50%患者尸體解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)組織異常[6]。本研究SSc住院患者下消化道受累發(fā)生率僅2.28%，可能存在低估，與患者本人和醫(yī)生對(duì)本病下消化道病變重視程度不夠有一定關(guān)系。Jaovisidha等[7]研究表明彌漫性皮膚型SSc比局限性皮膚型SSc更易于發(fā)生胃腸道病變，但該研究并未區(qū)分上消化道或下消化道受累。本組研究13例患者中彌漫性皮膚型SSc 6例，局限性皮膚型SSc 7例，局限性與彌漫性SSc病例數(shù)無明顯差別。本結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道之間的差異可能與本研究對(duì)象為SSc的下消化道病變，而不是如文獻(xiàn)報(bào)道包含所有胃腸道病變有關(guān)，并且本組病例數(shù)較少，因此尚不能得出結(jié)論。但對(duì)于SSc患者均應(yīng)警惕發(fā)生下消化道受累。

SSc胃腸道受累發(fā)生率非常高，與雷諾現(xiàn)象和皮膚硬化發(fā)生率相近甚至更高，而且在疾病的任何階段均可發(fā)生[6,8]。文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)應(yīng)在SSc的早期進(jìn)行胃腸功能評(píng)估，因?yàn)槲改c道受累提示SSc預(yù)后不良，與病死率有顯著相關(guān)[7,9]，早期診治至關(guān)重要。但因SSc下消化道受累表現(xiàn)復(fù)雜多樣[10- 11]，缺乏特異性，且患者本人及醫(yī)師沒有意識(shí)到腸道癥狀與硬皮病的相關(guān)性，多數(shù)患者從出現(xiàn)下消化道癥狀到明確診斷之間經(jīng)歷了很長(zhǎng)時(shí)間，不能做到早期診斷，而且臨床上誤診、漏診率很高。本組92%患者下消化道癥狀出現(xiàn)在SSc其他首發(fā)癥狀之后，常見癥狀包括腹脹、便秘和腹瀉交替、假性腸梗阻、小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)伴隨吸收不良以及大便失禁。本研究發(fā)現(xiàn)下消化道受累常常同時(shí)并發(fā)上消化道病變，其中以反流性食管炎最常見，其次是吞咽困難、食管潰瘍、十二指腸潰瘍、胃竇血管擴(kuò)張及上消化道出血。因此，對(duì)已診斷或疑似SSc患者如有消化道癥狀，宜盡早行腹部平片、胃腸造影和內(nèi)鏡等檢查，以充分了解和評(píng)估下消化道受累情況。另一方面，對(duì)于以腸道癥狀為首發(fā)的患者，診斷則更加困難。本研究中1例以下消化道癥狀為首發(fā)的患者，長(zhǎng)期輾轉(zhuǎn)于多個(gè)科室而未得到正確診斷，導(dǎo)致病情延誤。由此提示，臨床上對(duì)難以用單純消化道疾病解釋病情全貌的患者，應(yīng)警惕結(jié)締組織病累及胃腸道可能，需詳細(xì)詢問病史，全面查體，以做到早期診斷。

SSc可同時(shí)累及肺、腎臟、心臟及消化道等內(nèi)臟器官，并下消化道受累時(shí)經(jīng)控制原發(fā)病和對(duì)癥治療病情可緩解。本組患者中有3例患者由于病程太長(zhǎng)，就診時(shí)已是晚期，全身惡液質(zhì)表現(xiàn)，故喪失了治療原發(fā)病的機(jī)會(huì)，只能采取姑息治療。而另外9例患者因診斷及時(shí)，入院評(píng)估發(fā)現(xiàn)原發(fā)病病情活動(dòng)，因此臨床決策應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，同時(shí)輔以調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝支持治療，之后下消化道受累均獲得了好轉(zhuǎn)而出院。長(zhǎng)期隨訪的7例患者中，病情總體較穩(wěn)定。由于本研究是回顧性分析，無法詳細(xì)區(qū)分2例SSc重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者消化道癥狀到底是SSc所致還是系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致，這是本研究的不足。

綜上，SSc并下消化道受累并不罕見。盡管一般并非致命性的并發(fā)癥，但延誤診斷可能嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并可能導(dǎo)致消耗癥狀甚至惡液質(zhì)。

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