副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征

谷俊杰，張冰清，張　昀，曾學軍

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京 100730)

1888至1890年Oppenheim等先后描述了2例惡性腫瘤并發(fā)周圍神經(jīng)病的病例，直到1956年Guichara才提出了副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndrome)[1]這一概念，即某些惡性腫瘤患者在腫瘤未轉(zhuǎn)移或直接浸潤時，出現(xiàn)的遠隔器官功能異常。副腫瘤綜合征可累及全身各個系統(tǒng)，臨床上較常見累及神經(jīng)系統(tǒng)(副腫瘤性小腦變性、蘭博-伊頓肌無力綜合征)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(抗利尿激素異常分泌綜合)、呼吸系統(tǒng)(閉塞性細支氣管炎)。其中副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)綜合征被最早認識，而副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的認識則經(jīng)歷了較長的時間。以炎性肌病為例，最早于1916年報道了皮肌炎(dermatomyositis，DM)、多肌炎(polymyositis PM)與惡性腫瘤相關(guān)，并存率為5%～25%，DM多見，并提出對于年齡大于45歲、有皮疹、缺乏自身抗體、不伴其他結(jié)締組織病、肌炎病史不超過兩年者應警惕惡性腫瘤的可能，需行乳腺、消化道、直腸、盆腔的全面檢查[2]。隨著對干燥綜合征的不斷認識發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征患者惡性淋巴增殖性疾病的發(fā)生率為正常人群的44倍[3]。至2006年，Andras等[4]才首次提出“副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征(paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders)”的概念，即以風濕樣綜合征為主要表現(xiàn)的副腫瘤綜合征，其起病較為隱匿，早期識別困難，而早期診斷及早期治療往往能改善預后，因此需提高臨床醫(yī)師對副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的早期認識。結(jié)合文獻復習，本文就副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的臨床特點進行綜述。

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的定義

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征指惡性腫瘤模擬風濕性疾病，以風濕樣綜合征(皮膚、肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)等癥狀)為其突出表現(xiàn)，且這些風濕樣表現(xiàn)與腫瘤的直接浸潤或轉(zhuǎn)移無關(guān)[5]。風濕樣表現(xiàn)可以早于、同步于或晚于惡性腫瘤的其他癥狀[3]。當風濕樣表現(xiàn)早于或同步于惡性腫瘤的其他癥狀時，往往早期識別困難，可能錯失最佳診治時機，因此提高臨床醫(yī)師的認識，注意風濕病與惡性腫瘤的鑒別診斷，加強不典型風濕性疾病患者的隨診非常重要。

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的臨床特點

臨床上副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征與經(jīng)典的風濕病或惡性腫瘤直接浸潤或轉(zhuǎn)移引起的皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉病變很難區(qū)分。

不典型風濕樣表現(xiàn)

關(guān)節(jié)表現(xiàn)：副腫瘤相關(guān)性關(guān)節(jié)表現(xiàn)多種多樣[5]，其中比較常見的有肥厚性骨關(guān)節(jié)病(hypertrophic osteoarthropathy，HOA)、副腫瘤性多關(guān)節(jié)炎(paraneoplastic polyarthritis，PP)、血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征(remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting oedema，RS3PE)、掌筋膜炎及關(guān)節(jié)炎(palmar fasciitis and polyarthritis syndrome，PFPAS)。HOA最常見于肺癌[6]，典型表現(xiàn)為脛骨及股骨疼痛，鄰近關(guān)節(jié)疼痛或滑膜炎，杵狀指，X片可見骨膜增生。惡性腫瘤患者可出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎，而當多關(guān)節(jié)炎與惡性腫瘤在短期內(nèi)相繼或同時出現(xiàn)，且隨著惡性腫瘤的治療關(guān)節(jié)癥狀有明顯好轉(zhuǎn)時，提示為副腫瘤性多關(guān)節(jié)炎可能[7]，其主要表現(xiàn)為對稱性關(guān)節(jié)炎；但多具有以下特點：有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，無類風濕結(jié)節(jié)，缺乏特異性組織學、影像學特征，抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)陰性，類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)家族史陰性[8-9]。RS3PE多見于老年人，主要表現(xiàn)為對稱性小關(guān)節(jié)受累(手關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、屈肌腱鞘)，伴手足背部可凹性水腫，RF陰性，對激素有顯著效果，目前認為是某些惡性腫瘤的早期表現(xiàn)[10-11]。PFPAS最常見于卵巢腺癌、乳腺癌等女性生殖系統(tǒng)腫瘤[12]，主要表現(xiàn)為掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)炎性表現(xiàn)，程度較輕，同時合并雙手屈曲攣縮，嚴重時可形成掌筋膜攣縮癥(Dupuytren’s contracture)。故臨床上遇到以下情況時應注意篩查腫瘤：(1)老年(年齡>65.5歲)突發(fā)非對稱性關(guān)節(jié)炎；(2)RF或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗cyclic citrullinated peptide抗體，抗CCP抗體)陰性；(3)肥厚性骨關(guān)節(jié)??；(4)血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征；(5)掌筋膜炎及關(guān)節(jié)炎。

皮膚表現(xiàn)：副腫瘤相關(guān)皮膚表現(xiàn)多種多樣，臨床上較多見的為副腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)，紅皮病。副腫瘤天皰瘡主要臨床特點為：(1)廣泛性、頑固性、痛性口腔黏膜糜爛和潰瘍，也可累及眼結(jié)膜、外陰黏膜，激素治療效果差；(2)軀干部位可表現(xiàn)為多形性皮疹，手心、 腳心皮疹對PNP較特異；(3)自身抗體陽性，包括抗橋粒核心糖蛋白抗體、抗血小板溶素抗體[13]。紅皮病也與惡性腫瘤相關(guān)[14-15]，尤其是T細胞淋巴瘤、胃癌。盡管紅皮病常與患者既往的皮膚病史(牛皮癬、異位皮炎、角膜炎)、藥物、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、嗜酸性粒細胞增多癥相關(guān)[16]，但對于無基礎(chǔ)皮膚病、未接觸藥物、且皮膚活檢未見惡性腫瘤浸潤者需警惕副腫瘤相關(guān)皮膚表現(xiàn)。紅皮病主要表現(xiàn)為周身皮膚彌漫性發(fā)紅、丘疹、浸潤、腫脹、脫屑，尤其在面部及褶皺處。皮膚黏膜也可受累，表現(xiàn)為口腔潰瘍及女性生殖道、尿道、肛周黏膜病變。故臨床上對于年齡較大的、無皮膚基礎(chǔ)疾病的、新發(fā)紅皮病或突發(fā)皮膚紅斑、非血小板減少性紫癜、副腫瘤天皰瘡、惡性潰瘍，對常規(guī)治療反應不佳者應積極篩查腫瘤。

肌肉表現(xiàn)：副腫瘤綜合征也可表現(xiàn)為肌肉疼痛、無力，但與炎性肌病不同的是，副腫瘤相關(guān)肌肉表現(xiàn)主要特點多為年齡較大、肌肉表現(xiàn)更重、進展迅速，如急性壞死性肌病，廣泛性、對稱性肌萎縮，且遠端肌肉受累、吞咽困難、低C4血癥更為常見，肌外表現(xiàn)、間質(zhì)性肺病、抗核抗體陽性、抗Jo-1抗體陽性少見[17-20]。因此，臨床上當炎性肌病患者表現(xiàn)為廣泛性、對稱性肌萎縮，肌力與肌萎縮不成比例，出現(xiàn)急性壞死性肌病，或遠端肌肉受累、肌外表現(xiàn)為主時，提示可能潛在腫瘤[21]。

鑒別診斷

盡管風濕性疾病的分類診斷多依據(jù)臨床表現(xiàn)，但典型風濕樣表現(xiàn)并不完全等同于風濕性疾病，在出現(xiàn)以下情況時需注意排查腫瘤。

惡病質(zhì)或腫瘤標志物升高：惡性腫瘤患者早期可出現(xiàn)非感染性發(fā)熱、乏力、納差、體重明顯下降、盜汗；腫瘤標志物異常升高，一方面提示可能潛在腫瘤，另一方面也為尋找惡性腫瘤提供線索。

網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增殖表現(xiàn)或不明原因包塊：干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎患者淋巴瘤發(fā)生率明顯升高，如患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大(淺表、重要臟器周圍)、肝大、脾大，需加強惡性腫瘤篩查；實體腫瘤早期可僅表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)、大小不等、縱隔或腹盆腔的實性包塊，PET-CT提示高攝取，可行腫物活檢明確；而由于惡性腫瘤組織獲取困難，常需反復活檢。

免疫學指標異常：隨著近年來對風濕性疾病認識的不斷提高，風濕性疾病的診斷標準也在不斷地變化，如1986年干燥綜合征圣地亞哥標準要求原發(fā)性干燥綜合征的診斷必須同時滿足眼干癥狀及客觀體征、口干癥狀及客觀體征、系統(tǒng)性自身免疫病證據(jù)(RF或ANA或抗SSA抗體或抗SSB抗體陽性)，而根據(jù)2002年干燥綜合征國際分類診斷標準，更加強調(diào)口、眼干癥狀及客觀體征、病理學檢查，可存在抗SSA抗體、抗SSB抗體陰性的干燥綜合征，診斷標準的變化在某種程度上提高了診斷敏感性，假陽性率也可能隨之升高。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，以SS為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者抗SSB抗體陽性率明顯低于單純性SS患者，故對于缺乏抗SSB抗體的干燥綜合征需高度警惕惡性腫瘤，加強隨訪及排查。

常規(guī)治療效果不佳：風濕性疾病屬于慢性、良性疾病，多數(shù)患者規(guī)范使用激素及免疫抑制劑后病情可以得到控制或緩解，如癥狀未控制甚至加重，抑或癥狀控制后常反復，需篩查潛在惡性腫瘤。

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的發(fā)病機制

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的發(fā)病機制目前尚不明確，一般認為與腫瘤形成過程中誘發(fā)自身免疫性疾病相關(guān)，其中包括體液免疫與細胞免疫。腫瘤誘發(fā)的免疫調(diào)節(jié)異常可刺激抗體生成，以及針對腫瘤細胞的抗體與機體自身抗原之間可發(fā)生交叉反應。副腫瘤性天皰瘡是目前研究較明確的，即自身抗體與上皮細胞表面抗原結(jié)合引起棘層松解，進而導致了副腫瘤天皰瘡的臨床表現(xiàn)，在副腫瘤天皰瘡患者體內(nèi)檢測到多種上皮抗原的抗體，主要靶抗原是橋粒斑蛋白，目前可以檢測出的兩種橋粒斑蛋白為周斑蛋白和包斑蛋白[23]。腫瘤相關(guān)性肌炎的發(fā)生目前認為與抗p155/140抗體相關(guān)[24]。腫瘤抑制蛋白P53可抑制腫瘤細胞，尤其是乳腺癌細胞的自發(fā)凋亡，轉(zhuǎn)錄中介因子TIF-1α可負向調(diào)節(jié)p53的水平，而抗p155/140抗體的主要靶抗原為TIF-1α，即腫瘤細胞的抗p155/140抗體與肌肉組織之間發(fā)生交叉反應導致肌炎樣表現(xiàn)。腫瘤相關(guān)多關(guān)節(jié)炎的機制目前尚不清楚，而肥厚性骨關(guān)節(jié)炎目前認為與腫瘤細胞所分泌的血小板源性生長因子[25]，血管源性生長因子[26]相關(guān)，血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征則與血管源性生長因子[27]、基質(zhì)金屬蛋白酶相關(guān)，掌筋膜炎及關(guān)節(jié)炎可能與基質(zhì)金屬蛋白酶[28]相關(guān)，但具體機制目前尚在研究中。

副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的治療

副腫瘤相關(guān)風濕綜合征的病程往往與原發(fā)腫瘤相平行，即副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的出現(xiàn)或復發(fā)預示著原發(fā)腫瘤的復發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]，隨著惡性腫瘤的治療，副腫瘤相關(guān)風濕綜合征的癥狀也可得到緩解。對于已確診者可停用風濕性疾病相關(guān)激素及免疫抑制劑治療，以治療原發(fā)腫瘤為主，行原發(fā)腫瘤切除、放化療。另外目前認為長期免疫抑制治療可導致惡性腫瘤事件的發(fā)生，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤是常見的有致癌作用的免疫抑制劑[29-30]，而關(guān)于抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α抑制劑的致癌相關(guān)不良作用目前仍有爭議，TNF-α為腫瘤擴散的拮抗劑，理論上抗TNF-α抑制劑為腫瘤患者的禁用藥物，雖然大部分研究表明抗TNF-α抑制劑的應用不增加腫瘤發(fā)病率，但有Meta分析表明英夫利昔、阿達木單抗可增加淋巴瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌等發(fā)病風險[31-33]，因此建議對于疑似惡性腫瘤的免疫病患者在應用抗TNF-α抑制劑前需仔細權(quán)衡利弊并加強隨診。

結(jié)　　語

明確某一患者是否為某一風濕性疾病，國際上常采用不同疾病的分類標準，但任何標準皆有敏感性和特異性(均不能達到100%)，故皆有假陽性及假陰性，隨著對風濕性疾病認識的不斷提高，風濕性疾病的分類標準也在不斷變化，提高敏感性的同時假陽性率也隨之增加，因此風濕科醫(yī)生應更加重視疾病的鑒別及判斷，提高對副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的認識。目前關(guān)于副腫瘤相關(guān)風濕性綜合征的文獻多為個案報道，不易找出其共性，致疾病識別及診斷更加困難。圖1為根據(jù)Gonzalez-Gay等[34]提出的血管炎患者除外腫瘤的診治流程改編的副腫瘤相關(guān)風濕綜合征的診斷流程表：對于不典型風濕病樣表現(xiàn)的老年患者、對常規(guī)治療反應不佳，有體重下降、發(fā)熱、納差等系統(tǒng)表現(xiàn)，有肝脾淋巴結(jié)腫大等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生表現(xiàn)、不明原因包塊、有血液系統(tǒng)異常、腫瘤標志物異常升高等表現(xiàn)者需高度警惕潛在腫瘤，加強腫瘤相關(guān)篩查及隨訪，另外惡性腫瘤組織獲取困難，需反復淋巴結(jié)或包塊活檢。

圖1副腫瘤相關(guān)風濕綜合征診療流程圖

FigFig1Flow chart of diagnosis and treatment for paraneoplastic syndrome in rheumatic disorders

[1]胡紅華，程浩.副腫瘤相關(guān)性風濕綜合征的研究進展[J].國際免疫學雜志，2011，34：123-126.

[2]張乃崢.臨床風濕病學[M].1999：264-269.

[3]Machado RI，Braz Ade S，F(xiàn)reire EA.Incidence of neoplasms in the most prevalent autoimmune rheumatic diseases：a systematic review[J].Rev Bras Reumatol，2014，54：131-139.

[4]Andas C，Csiki Z，Ponyi A，et a1.Paraneoplastie rheumatic syndromes[J].Rheumatol Int，2006，26：376-382.

[5]Manger B，Schett G.Paraneoplastic syndromes in rheumatology[J].Nat Rev Rheumatol，2014，10：662-670.

[6]Vogl A，Blumenfeld S，Gutner LB.Diagnostic significance of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy[J].Am J Med，1955，18：51-65.

[7]Naschitz JE，Rosner I.Musculoskeletal syndromes associated with malignancy (excluding hypertrophic osteoarthropathy)[J].Curr Opin Rheumatol，2008，20：100-105.

[8]Yamashita H，Ueda Y,Ozaki T,et al.Characteristics of 10 patients with paraneoplastic rheumatologic musculoskeletal manifestations[J].Mod Rheumatol，2014，24：492-498.

[9]Morel J，Deschamps V,Toussirot E,et al.Characteristics and survival of 26 patients with paraneoplastic arthritis[J].Ann Rheum Dis，2008，67：244-247.

[10] Russell EB.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome：followup for neoplasia[J].Rheumatol，2005，32：1760-1761.

[11] Fietta P，Manganelli，P.Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema syndrome：followup for neoplasia[J].Rheumatol，2006，33：2365-2366.

[12] Manger B，Schett，G.Palmar fasciitis and polyarthritis syndrome-systematic literature review of 100 cases[J].Semin Arthritis Rheum，2004，44：105-111.

[13] Yong AA，Tey HL.Paraneoplastic pemphigus[J].Australas J Dermatol，2013，54：241-250.

[14] Ge W，Teng BW,Yu DC,et al.Dermatosis as the initial presentation of gastric cancer：two cases[J].Chin J Cancer Res，2014，26：632-638.

[15] Protopsaltis I，Drossou A,Katsantonis I,et al.Breast cancer presenting as paraneoplastic erythroderma：an extremely rare case[J].Case Rep Med，2014：351065.

[16] de Vries HJ，Koopmans AK，Starink TM，et al.Ofuji papuloerythroderma associated with Hodgkin’s lymphoma[J].Br J Dermatol，2002，147：186-187.

[17] Dankó K，Ponyi A,Molnar AP,et al.Paraneoplastic myopathy[J].Curr Opin Rheumatol，2009，21：594-598.

[18] Ponyi A，Constantin T,Garami M,et al.Cancer-associated myositis：clinical features and prognostic signs[J].Ann N Y Acad Sci，2005，1051：64-71.

[19] András C, Ponyi A,Constantin T,et al.Dermatomyositis and polymyositis associated with malignancy：a 21-year retrospective study[J].Rheumatol，2008，35：438-444.

[20] Chinoy H，F(xiàn)ertig N，Oddis CV，et al.The diagnostic utility of myositis autoantibody testing for predicting the risk of cancer-associated myositis[J].Ann Rheum Dis，2007，66：1345-1349.

[21] 劉連科，劉嘉玲.腫瘤相關(guān)風濕綜合征[J].中國臨床醫(yī)生，2006，34：2-4.

[22] Zhang W，F(xiàn)eng S，Yan S，et al.Incidence of malignancy in primary Sjogren’s syndrome in a Chinese cohort[J].Rheumatology(Oxford)，2010，49：571-577.

[23] Huang Y，Li J，Zhu X.Detection of anti-envoplakin and anti-periplakin autoantibodies by ELISA in patients with paraneoplastic pemphigus[J].Arch Dermatol Res，2009，301：703-709.

[24] Zampieri S，Valentem M,Adami N,et al.Polymyositis，dermatomyositis and malignancy[J]：a further intriguing link[J].Autoimmun Rev，2010，9：449-453.

[25] Silveri E，De Angelis R,Argentati F,et al.Hypertrophic osteoarthropathy：endothelium and platelet function[J].Clinal Rheumatology.1996，15：435-439.

[26] Atkinson S，F(xiàn)ox SB.Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A and platelet-derived growth factor (PDGF) play a central role in the pathogenesis of digital clubbing[J].J Pathol，2004，301：721-728.

[27] Arima K，Origuchi T,Tamai M,et al.RS3PE syndrome presenting as vascular endothelial growth factor associated disorder[J].Ann Rheum Dis，2005，64：1653-1655.

[28] Virik K，Lynch KP，Harper P.Gastroesophageal cancer，palmar fasciitis and a matrix metalloproteinase inhibitor[J].Intern Med J，2002，32：50-51.

[29] Radis CD，Kahl LE，Baker GL，et al.Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis：a 20-year follow-up study[J].Arthritis Rheum，1995，38：1120-1127.

[30] Yang EV，Webster Marketon JI，Chen M，et al：Glucocorticoids activate Epstein Barr virus lytic replication through the upregulation of immediate early BZLF1 gene expression[J].Brain Behav Immun，2010，24：1089-1096.

[31] Solomon DH，Mercer E，Kavanaugh A.Observational studies on the risk of cancer associated with tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis：a review of their methodologies and results[J].Arthritis Rheum，2012，64：21-32.

[32] Genovese MC，Hochberg MC，Cohen RB，et al.Prolonged exposure to subcutaneous and intravenous abatacept in patients with rheumatoid arthritis does not affect rates of infection，malignancy and autoimmune events：Results from pooled clinical trial data[J].Arthritis Rheum，2012，64：1695-1725.

[33] Simon TA，Smitten AL，F(xiàn)ranklin J，et al.Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development programme：An epidemiological assessment[J].Ann Rheum Dis，2009，68：1819-1826.

[34] González-Gay MA，García-Porrúa,Salvarani C,et al.Cutaneous vasculitis and cancer：a clinical approach[J].Clin Exp Rheumatol，2000，18：305-307.