特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病療效和安全性的Meta分析

馬麗萍，沈司京，吝戰(zhàn)權(quán)，陳　燦，張　蕾(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京　100144)

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·用藥評價·

特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病療效和安全性的Meta分析

馬麗萍*，沈司京#，吝戰(zhàn)權(quán)，陳燦，張蕾(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京100144)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.022

摘要目的：系統(tǒng)評價特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性及安全性，為甲真菌病治療中抗菌藥物的選擇提供參考。方法：使用計算機檢索Cochrane臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、EMbase、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及手工檢索相關(guān)文獻等，檢索時間段為建庫至2014年11月。查找用英文或中文發(fā)表的比較特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病有效性和安全性的隨機對照試驗，提取數(shù)據(jù)并進行方法學(xué)質(zhì)量評價后，用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。結(jié)果：總共納入10個隨機對照試驗(1 839例患者)進行Meta 分析，其中對10個研究(1 839例患者)進行了有效性(真菌治愈率)的評價，特比萘芬組的真菌治愈率優(yōu)于伊曲康唑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.29，95%CI=(1.13, 1.46)，P<0.000 1]；9個研究(1 711例患者)報告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]；特比萘芬組的胃痛的發(fā)生率顯著高于伊曲康唑組(P=0.05)，而肝功異常的發(fā)生率明顯低于伊曲康唑組(P≤0.05)。所有試驗中均未觀察到嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論：現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示，特比萘芬治療甲真菌病的療效優(yōu)于伊曲康唑，且無嚴重不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞特比萘芬； 伊曲康唑； 甲真菌?。?Meta分析

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Terbinafine and Itraconazole in Treatment of Onychomycosis

MA Liping, SHEN Sijing, LIN Zhanquan, CHEN Can， ZHANG Lei(Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically assess the efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis, and to provide reference for the selection of antibiotics in the treatment of onychomycosis. METHODS: Computers was used to retrieve the Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMbase, PubMed and Chinese Bio-Medicine Database and Wanfang database and some related literatures manually searched until Nov. 2014. Randomized controlled trails (RCT) with comparison of efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis in English and Chinese were searched, the data were extracted and the methodological quality of the included studies were assessed. The Cochrane Collaboration’s software RevMan 5.1 was used for meta-analysis. RESULTS: There were 10 RCT, including 1 839 cases in meta-analysis, of which effectiveness(fungus cure rate) of 10 trials(1 839 patients) were assessed; and the fungus cure rate of terbinafine group was significantly higher than that of itraconazole group, with statistically significant difference[RR=1.29, 95%CI=(1.13，1.46)，P<0.000 1]. 9 trials (1 711 patients) had adverse drug reactions, there were no significant difference between two groups[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]. The incidence of stomachache in terbinafine group was significantly higher than that in itraconazole group(P=0.05), but the incidence of liver function abnormalities in terbinafine group was significantly lower than that in itraconazole group(P≤0.05). No severe adverse reactions were observed in all trials. CONCLUSIONS: Current clinical evidence shows that terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis have higher fungus cure rate and safety. And terbinafine is more effective than itraconazole in treatment of onychomycosis without severe adverse reactions.

KEYWORDSTerbinafine; Itraconazole; Onychomycosis; Meta-analysis

甲真菌病是皮膚科常見的慢性疾病，在皮膚真菌感染中由甲真菌引起的約占30%[1-2]。甲真菌病具有致甲變色變形、難治愈、易復(fù)發(fā)和傳染性強等臨床特點，如老年甲真菌病患者會發(fā)生嚴重并發(fā)癥(如蜂窩織炎等)；又如糖尿病或周圍血管病患者，若患上甲真菌病，其病情會進一步發(fā)展，累及患者的肢體；這些并發(fā)癥雖不常見，但會嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3-6]。因此，甲真菌病不僅僅涉及到患者美容問題，醫(yī)務(wù)人員需提高警惕，積極治療，患者也需積極配合。自20世紀90年代以來，新型廣譜抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬等陸續(xù)應(yīng)用于臨床，在甲真菌病的治療中取得了較好的療效[7-14],但不同患者尤其是伴有惡心、嘔吐、皮疹或肝功能異常等癥狀的患者該如何選擇這兩種藥物呢？為了優(yōu)化治療方案，提高患者的依從性和生活質(zhì)量，本文薈萃分析了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性和安全性，以期獲得循證證據(jù)，為臨床甲真菌病的個體化治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來源

1.1.1文獻要求：公開發(fā)表的口服特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的中文或英文原始研究。

1.1.2試驗設(shè)計：臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，無論其是否采用盲法。

1.1.3研究對象：根據(jù)病史、臨床癥狀、體征、顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)確診為甲真菌病的患者?；颊吣挲g、性別、種族不限，肝、腎功能正常且無系統(tǒng)性疾病。甲真菌病的診斷參照納入文獻的相關(guān)標準，且入選文獻所描述的診斷標準基本相同。

1.1.4干預(yù)措施：納入比較特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的療效及安全性的研究。治療組采用特比萘芬連續(xù)或間歇沖擊療法，對照組采用伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法，2組每日給藥總劑量和給藥頻率可不同。

1.1.5結(jié)局指標：有效性指標主要為真菌治愈率，且顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)均為陰性；安全性指標主要為不良反應(yīng)發(fā)生率，包括與藥物有關(guān)的癥狀、體征、實驗室檢查異常等。

1.2文獻檢索及資料收集

文獻檢索方法主要采用計算機檢索，包括Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、EMbase、PubMed、MEDLINE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等權(quán)威醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫及手工檢索相關(guān)文獻，檢索時限為建庫至2014年11月，再根據(jù)已納入文獻的參考文獻進行二次擴展檢索。進行數(shù)據(jù)庫檢索時，針對各數(shù)據(jù)庫的特點采取相應(yīng)的檢索策略和檢索式，英文數(shù)據(jù)庫為主要檢索資源，英文檢索式為“terbinafine”“itraconazole”“randomized controlled trial”“toenail onychomycosis or toenail tinea infection or dermatophyte nail infection” 和“human”。中文檢索詞為相應(yīng)的主題詞，運用邏輯符、通配符、范圍運算符等制定檢索式。手工檢索主要是從納入文獻的參考文獻中，查找符合標準的研究。

1.3資料提取和質(zhì)量評價

根據(jù)檢索策略收集的所有文獻均由兩位評價者獨立按照納入排除標準進行篩選，首先閱讀題目，若內(nèi)容相關(guān)再閱讀摘要。閱讀題目和摘要后，排除明顯不符合納入的文獻和符合排除標準的文獻，對可能符合的試驗進行全文閱讀。用統(tǒng)一設(shè)計的表格提取資料，資料內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時間、患者年齡、納入標準、排除標準、干預(yù)措施、療程、樣本量、結(jié)局指標(真菌治愈率和不良反應(yīng)發(fā)生率)。由兩位評價者獨立提取資料，意見不同時通過討論或咨詢第三方專家決定。如遇到數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達方式不符合標準的資料，評價員盡量與原作者聯(lián)系獲取或明確相關(guān)信息，對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù)，在獲得原作者的回復(fù)之前暫不采用。采用Jadad改良法制定的量表評價納入RCT的質(zhì)量[15]，具體方法：(1)隨機化方法。恰當—如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法(2分)，不清楚—試驗描述為隨機試驗，但未告知隨機分配產(chǎn)生的方法(1分)，不恰當—如采用交替分配或類似的半隨機化方法(0分)；(2)分配隱藏。分配隱藏恰當(2分)，不清楚(1分)，不恰當(0分)；(3)盲法。恰當—使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)，不詳—試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)，非盲法—未采用雙盲法或盲的方法不恰當(0分)；(4)失訪與退出。具體描述了撤除或退出的數(shù)目和理由(1分)，未報告撤除或推出的數(shù)目或理由(0分)。記分為0～7分，1～3分的試驗將被視為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

Meta分析需要將多個獨立研究的結(jié)果合并成某個單一的效應(yīng)量或效應(yīng)尺度，即用某個合并統(tǒng)計量反映多個獨立研究的綜合效應(yīng)。統(tǒng)計軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(risk ratio，RR)作為有效性和安全性的分析統(tǒng)計量,計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。Meta分析可簡單歸納為定量的系統(tǒng)評價，按統(tǒng)計原理，只有同質(zhì)的資料才能進行多個研究的統(tǒng)計量的合并，反之則不能，因此在合并數(shù)據(jù)進行Meta分析前，應(yīng)采用卡方檢驗對納入研究的資料進行異質(zhì)性檢驗(檢驗水準為P=0.05)，若各試驗結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05和I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；反之，若研究結(jié)果差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，則采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析，并對產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進一步分析。某些因素(如研究質(zhì)量的差異，干預(yù)措施的差別)可能對分析結(jié)果產(chǎn)生重要影響，因此通過剔出相關(guān)的研究進行敏感性分析，以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生明顯變化，保證判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強度。若研究間異質(zhì)性太大，無法進行Meta分析時，則進行描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，本研究共檢索到相關(guān)文獻50篇。通過閱讀題目、摘要及全文，最終有10項研究(9篇英文和1篇中文)[16-25]符合納入標準。納入研究的特征，見表1(注：連續(xù)服藥表示每日都給藥，間歇沖擊表示連續(xù)服藥l周，停藥3周為1個療程)。

2.2納入文獻的基本情況及質(zhì)量評價

4個研究[16,18,20,24]明確指出了隨機分配的方法，5個研究[16,18-22]恰當?shù)氖褂昧穗p盲，8個研究[16-22,24]描述了失訪與退出。其中7個研究[16,18-22,24]的Jadad評分為4～7分，為高質(zhì)量研究。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表1　納入RCT的10項研究的特征

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Note: “—”stands for no relevant data available

表2　納入隨機對照試驗的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3有效性及安全性

2.3.1特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性評價：有10個研究比較了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性[16-25]。共納入1 839例患者，其中特比萘芬組925例，伊曲康唑組914例，各研究間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 01，I2=76%)；采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，見圖1。特比萘芬組治療甲真菌病的真菌治愈率明顯高于伊曲康唑組[RR=1.29，95%CI=(1.13,1.46),P<0.000 1]，分別為75.0%和55.9%。根據(jù)特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的不同給藥方案(連續(xù)或間歇沖擊療法)，分為3個亞組，Meta分析結(jié)果見表3。有3項研究[16,18-19]對特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑連續(xù)療法的真菌治愈率進行比較，Meta分析結(jié)果顯示特比萘芬組真菌治愈率明顯高于伊曲康唑組[RR=1.31，95%CI=(1.06，1.62)，P=0.01]；有6項研究[17,20-23，25]比較了特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑間歇沖擊療法的真菌治愈率，結(jié)果顯示特比萘芬組明顯高于伊曲康唑組[RR=1.37，95%CI=(1.08，1.75)，P=0.01]。有2項研究[17,24]比較了特比萘芬間歇沖擊療法和伊曲康唑間歇沖擊療法的真菌治愈率，結(jié)果顯示2組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.03，95%CI=(0.91，1.18)，P=0.61]。

2.3.2特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的安全性評價：10個研究中，9個研究[16-21,23-25]對特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的不良反應(yīng)進行了比較，納入1 711例患者，其中特比萘芬組850例，伊曲康唑組861例。異質(zhì)性檢驗顯示2組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示特比萘芬組和伊曲康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.04，95%CI=(0.84, 1.29),P=0.72]，見圖2。9個研究報告的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、味覺障礙、消化不良、頭痛、肝功能異常和病毒感染等情況，但無嚴重不良反應(yīng)的報告。對各項不良反應(yīng)的發(fā)生率分別進行比較，Meta分析結(jié)果顯示，特比萘芬組胃痛的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于伊曲康唑組(P=0.05)，而肝功能異常的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于伊曲康唑組(P=0.05)，其余各項不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

3討論

圖1　特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病不同療法真菌治愈率比較的森林圖Fig 1　Forest plot comparison of fungus cure rate between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

甲真菌病是一類常見的真菌感染性疾病，具有傳染性強、發(fā)病率高(據(jù)全球范圍流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率為6.5%～13.0%，60歲以上成人、70歲以上成人和服用免疫抑制劑患者的發(fā)病率分別為20.0%、50.0%和15.0%～40.0%[26-28])，容易復(fù)發(fā)和再感染等特點，雖不危及生命，但嚴重影響患者的生活質(zhì)量。新型廣譜抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬等因具有療效顯著、安全性高和依從性好等優(yōu)點而逐漸成為治療甲真菌病的一線用藥。那么特比萘芬和伊曲康唑在治療甲真菌病方面誰更有優(yōu)勢呢？伴發(fā)其他疾病的甲真菌病患者該如何選擇藥物呢？迄今為止，針對這些問題，已有很多研究，但是研究結(jié)果卻有較大差異，很難得出一個明確的一般性結(jié)論。為了優(yōu)化治療方案，提高患者的真菌治愈率和依從性，本研究用Meta分析法比較了兩者通過不同治療方法治療甲真菌病的療效和不良反應(yīng)，以求為臨床個體化用藥提供依據(jù)。

圖2　特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病不良反應(yīng)比較的森林圖Fig 2　Forest plot comparison of adverse reactions between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

不同療法亞組分析特比萘芬伊曲康唑特比萘芬伊曲康唑事件總病例數(shù)事件總病例數(shù)相對風(fēng)險度[95%CI]顯著性連續(xù)用藥連續(xù)用藥2873952193981.31[1.06,1.62]P=0.01連續(xù)用藥間歇沖擊4055432865441.37[1.08,1.75]P=0.01間歇沖擊間歇沖擊617057681.03[0.91,1.18]P=0.61

3.1有效性分析

本研究共納入10項研究，比較了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的療效，其中3項研究比較了特比萘芬和伊曲康唑連續(xù)療法，5項研究比較了特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑間歇沖擊療法。Meta分析結(jié)果表明特比萘芬連續(xù)療法比伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法在治療甲真菌病方面有更好的療效，但特比萘芬間歇沖擊療法和伊曲康唑間歇沖擊療法差異無統(tǒng)計學(xué)意義。特比萘芬連續(xù)治療甲真菌病優(yōu)于伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法可能有如下原因：(1)特比萘芬比伊曲康唑在體外有更高的抗真菌活性[29]；(2)特比萘芬是殺菌劑，其最低殺菌濃度約為0.004 μg/ml，而伊曲康唑為抑菌劑，其最低抑菌濃度比特比萘芬高10倍，只有加大10倍劑量才可達到殺菌濃度，其最低殺菌濃度約為0.6 μg/ml，但相應(yīng)不良反應(yīng)也會增多[29]；(3)推薦劑量下，特比萘芬口服后在指或趾甲中的濃度大約比其最低殺菌濃度高100倍，而伊曲康唑在指或趾甲中的濃度僅介于殺菌和抑菌濃度之間，增加其劑量，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多[29-30]。

表4　特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3.2安全性分析

7個研究對特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的安全性進行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，特比萘芬組和伊曲康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2組均無嚴重不良反應(yīng)的報告，但味覺障礙的發(fā)生率特比萘芬組比伊曲康唑組高。腹瀉和肝功異常的發(fā)生率特比萘芬組比伊曲康唑組低。因此，用特比萘芬或伊曲康唑治療甲真菌病時，要綜合考慮患者的身體狀況和藥物的安全性，為患者提供安全有效的個體化治療。

本研究的不足在于納入的文獻僅4篇提到隨機分配方法，其次納入研究的隨訪時間差別較大，可能會影響有效性和安全性的評價。未來的研究可以延長隨訪的時間，以進一步評價特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病的真菌治愈率和臨床治愈率。

綜上所述，特比萘芬治療甲真菌病的真菌治愈率優(yōu)于伊曲康唑，且肝功能異常的發(fā)生率低于伊曲康唑。

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(收稿日期：2015-09-09)

中圖分類號R978.1

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)02-0201-05

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：judyssj@sina.com

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)和治療藥物監(jiān)測。E-mail：applemary18@163.com