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    雷公藤三萜類成分及其藥理活性研究進(jìn)展

    2022-06-14 08:23:28蔣紅霞伍秋珊劉建群
    中成藥 2022年4期
    關(guān)鍵詞:三萜類紅素三萜

    蔣紅霞, 伍秋珊, 劉 莉, 劉建群

    (江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西 南昌 330004)

    雷公藤又名黃藤根、斷腸草、菜蟲藥等,為衛(wèi)矛科雷公藤屬植物,主要分布于我國長江中下游,味苦、辛,性寒,具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒等功效。因其對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病療效顯著,常作為治療風(fēng)濕頑痹之要藥[1]。雷公藤的主要活性成分包括生物堿、倍半萜、二萜和三萜[1],其中三萜類成分治療神經(jīng)退行性疾病和抗肥胖作用已成為目前研究的熱點(diǎn),但是其對心、肝、腎、生殖和血液系統(tǒng)等的毒副作用大大制約了它的臨床應(yīng)用[2]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),雷公藤經(jīng)200 ℃烘箱煨制后具有減毒增效作用,雷公藤紅素及總?cè)频暮匡@著下降[3];還有研究表明雷公藤經(jīng)清炒后三萜類成分雷公藤紅素的含量也顯著降低,推測三萜的含量變化可能是雷公藤減毒增效的物質(zhì)基礎(chǔ)[4]。本文對近年來國內(nèi)外有關(guān)雷公藤三萜類化合物的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行梳理,歸納總結(jié)了雷公藤三萜類成分及其藥理活性研究進(jìn)展,以期為該類成分在炮制中的變化及深入研究與開發(fā)利用提供參考。

    1 三萜類成分

    1.1 齊墩果烷型 齊墩果烷型又稱β-香樹脂烷型,是目前從雷公藤中分離得到數(shù)量最多的三萜類成分,已報(bào)道的化合物共39個(gè),均為苷元,其中化合物31為唯一1個(gè)去甲齊墩果烷型三萜。此類三萜化合物一般3位均有取代,其次28、29、22位也多見取代,取代基多為羥基、羰基、羧基和甲基,酯基和乙?;〈^少見。除化合物18、21~22、36含有2個(gè)雙鍵外,其余該類三萜多只含12、13位1個(gè)雙鍵,見表1、圖1。

    表1 雷公藤中齊墩果烷型三萜類化合物

    圖1 雷公藤中齊墩果烷型三萜類化合物結(jié)構(gòu)式

    1.2 烏蘇烷型 烏蘇烷型又稱α-香樹脂烷型,此類三萜多是烏蘇酸的衍生物,目前共分離得到此類化合物23個(gè),均為苷元。此類成分3位一般都有取代,其次是22、30位取代,取代基常見羥基、羥甲基、羧基等,大多數(shù)化合物在12、13位存在雙鍵,見表2、圖2。

    表2 雷公藤中烏蘇烷型三萜類化合物

    圖2 雷公藤中烏蘇烷型三萜類化合物結(jié)構(gòu)式

    1.3 木栓烷型 木栓烷在生源上是由齊墩果烷經(jīng)甲基移位演變而來,雷公藤酮是從雷公藤中最早分離得到的該類化合物,目前從雷公藤中分離得到該類化合物共35個(gè),均為苷元。此類成分的取代多在2、30位,取代基除常見的羥基、羥甲基、羧基等,還出現(xiàn)了其他幾類三萜結(jié)構(gòu)中不常見的醛基,與前兩類三萜比較,木栓烷型三萜環(huán)內(nèi)雙鍵較少見,見表3、圖3。

    表3 雷公藤中木栓烷型三萜類化合物

    圖3 雷公藤中木栓烷型三萜類化合物結(jié)構(gòu)式

    1.4 去甲木栓烷型 去甲木栓烷是木栓烷脫甲基得到,目前從雷公藤中共分離得到30個(gè)化合物,均為苷元,多為24-去甲基木栓烷和24,29-二去甲基木栓烷,僅有2種成分為23-去甲木栓烷。此類三萜含有較大共軛體系,且A環(huán)部分為芳香環(huán),其中雷公藤紅素(108)為24-去甲基木栓烷型三萜,研究表明,其廣泛的藥理活性和毒性與其2位羰基和3位烯醇式羥基形成的分子內(nèi)氫鍵有關(guān)[25]。該類型三萜中,能形成類似雷公藤紅素分子內(nèi)氫鍵的還有化合物109、118、126~127,另外木栓烷型化合物80~82、97也具有類似分子內(nèi)氫鍵結(jié)構(gòu),這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能與其活性和毒性存在關(guān)系,見表4、圖4。

    表4 雷公藤中去甲木栓烷型三萜類化合物

    圖4 雷公藤中去甲木栓烷型三萜類化合物結(jié)構(gòu)式

    1.5 其他 雷公藤中的三萜類化合物除上述4種類型外,其他類型三萜類化合物見表5、圖5,均為苷元。

    表5 雷公藤中其他三萜類化合物

    圖5 雷公藤中其他三萜類化合物結(jié)構(gòu)式

    2 藥理作用

    研究表明,雷公藤三萜類化合物不僅具有抗炎、免疫抑制、抗病毒的作用,還具有較強(qiáng)的抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗等藥理活性以及抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血壓、改善冠脈術(shù)后再狹窄等作用。近年研究發(fā)現(xiàn)以雷公藤紅素為代表的三萜化合物還具有良好的減肥、抑制多囊腎病的作用?,F(xiàn)將雷公藤三萜類化合物的主要藥理作用歸納總結(jié),詳見表6。

    表6 雷公藤三萜類化合物主要藥理活性

    2.1 抗炎 抗炎雷公藤三萜化合物有雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲、去甲澤拉木醛、 2,3-dihydroxy-1,3,5(10),7-tetraene-6α(1′-hydroxyethyl)-24-nor-D∶A-friedooleane-29-oicacid、雷公藤酸B和野甘草酸等,這些成分對炎癥因子具有較好的抑制作用。

    2.2 免疫抑制 雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲、去甲澤拉木醛等三萜類成分的免疫抑制作用具有獨(dú)特、廣譜的特點(diǎn),在治療自身免疫性疾病中,對促炎性細(xì)胞因子,例如,白細(xì)胞介素(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)均有一定的抑制作用。

    2.3 抗腫瘤 雷公藤三萜類化合物如雷公藤紅素、雷公藤素D、雷公藤素G、雷公藤醇A、去甲澤拉木醛、雷公藤三萜酸A、polpunonic acid等能夠明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖。雷公藤紅素的抗腫瘤活性顯著,能夠抑制前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移,改善肝臟的病理病變,對二乙硝胺誘導(dǎo)的大鼠肝癌具有抑制作用,雷公藤紅素還有望作為結(jié)直腸癌治療藥物。

    2.4 抗病毒作用 雷公藤三萜類成分抗病毒作用包括抗HIV病毒、抗登革熱病毒、阻斷丙型肝炎病毒復(fù)制等,其活性成分主要為雷公藤紅素和木栓烷型三萜薩拉子酸等。

    2.5 抗肥胖和胰島素抵抗 近期研究表明雷公藤紅素通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞代謝紊亂,達(dá)到控制肥胖作用,雷公藤紅素還可通過NF-κB信號通路逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗,從而預(yù)防2型糖尿病。

    2.6 神經(jīng)保護(hù) 雷公藤紅素通過神經(jīng)保護(hù),達(dá)到對阿爾茲海默癥、帕金森綜合征等神經(jīng)退行性疾病的治療作用。

    2.7 其他 雷公藤三萜類成分還具有保護(hù)糖尿病大鼠腎臟、抗肝纖維化、保護(hù)心肌作用、減輕脂多糖對軟骨細(xì)胞的損傷等作用。

    3 展望

    雷公藤三萜類成分具有多種結(jié)構(gòu)類型,其藥理活性包括抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗腫瘤、抗肥胖和治療阿爾茲海默病等,其中去甲木栓烷型三萜雷公藤紅素的藥理活性尤為顯著,這可能與其2、3位形成的分子內(nèi)氫鍵有關(guān)[25]。本文通過文獻(xiàn)歸納總結(jié),對雷公藤三萜類成分具有較大潛力的4個(gè)研究方向展望,分別為①近年來,三萜類成分雷公藤紅素抗肥胖作用研究已成熱點(diǎn),但減肥深層次機(jī)制仍未明確,因此減肥作用機(jī)制研究應(yīng)為今后重要研究方向;②根據(jù)世界阿爾茨海默癥流行病學(xué)報(bào)告顯示,2015年全球有近5 000萬人患阿爾茲海默癥,且呈爆發(fā)性增長[53]。雷公藤紅素對神經(jīng)退行性疾病(阿爾茲海默癥、帕金森綜合征等)具有較好的治療作用??紤]到神經(jīng)退行性疾病是典型的多因素所致疾病,多作用機(jī)制的雷公藤紅素及其類似物有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的優(yōu)選;③為了提高雷公藤三萜類成分的臨床應(yīng)用安全性,應(yīng)加強(qiáng)雷公藤炮制和三萜類有效成分結(jié)構(gòu)改造研究,以達(dá)到減毒增效目的。目前炮制減毒是研究的熱點(diǎn),從減毒增效效果來看,煨制和清炒制可能具有較好的應(yīng)用前景[4];④雷公藤三萜類成分的研究大多集中于雷公藤紅素,而對具有類似分子內(nèi)氫鍵的三萜類化合物藥理活性研究不足。研究表明該分子內(nèi)氫鍵結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與毒性及活性有關(guān)[25],應(yīng)加強(qiáng)對這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作用機(jī)制深入研究,為雷公藤紅素及其類似物藥用開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

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