婦女年齡和卵巢儲備與反應(yīng)的關(guān)系

劉珊，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院輔助生殖中心，西安　710061)

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婦女年齡和卵巢儲備與反應(yīng)的關(guān)系

劉珊，師娟子*

(西北婦女兒童醫(yī)院輔助生殖中心，西安710061)

卵巢儲備是卵巢產(chǎn)生卵母細胞數(shù)量和質(zhì)量的潛能，可間接反映卵巢功能?？陀^正確地評價婦女的卵巢儲備功能，制定合理的IVF治療方案對妊娠結(jié)局至關(guān)重要。臨床研究報道最多的卵巢儲備功能評估指標有基礎(chǔ)性激素、抗苗勒管激素(AMH)以及竇卵泡數(shù)等，其中任何一個指標都不能獨立地預(yù)測卵巢反應(yīng)性。在影響卵巢儲備的所有因素中，年齡是首要因素，也是卵巢反應(yīng)性的獨立預(yù)測因子之一。本文綜述了最新的相關(guān)研究進展，以期指導臨床，能準確地對年輕和高齡女性進行卵巢儲備評估后，預(yù)測卵巢的反應(yīng)性。

年齡；卵巢儲備；卵巢反應(yīng)性

(JReprodMed2016，25(10)：879-883)

女性生殖年齡的衰老是歷經(jīng)青春期、生育期、絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)期一系列變化，生育能力自然減退的過程。正常生理情況下，女性的生育能力從青春期月經(jīng)初潮開始，18～20歲趨于完全，30歲以后卵巢重量和體積開始下降，50歲后卵巢的體積下降至(1.45±0.91)cm3，重量減輕至3～5 g，且原始卵泡數(shù)量會隨著卵巢的縮小呈指數(shù)形式衰減[1-2]。

卵巢儲備是指卵巢的皮質(zhì)區(qū)卵泡的生長發(fā)育，進而形成可受精卵母細胞的能力，表現(xiàn)為卵巢中卵泡數(shù)量及其卵母細胞質(zhì)量。卵巢儲備功能可反映女性生育能力，卵巢儲備降低是指卵巢產(chǎn)生卵母細胞數(shù)量和質(zhì)量下降所致的生育能力下降。

卵巢反應(yīng)性是指促排卵過程中卵巢對藥物的反應(yīng)性。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療前，對卵巢反應(yīng)性進行預(yù)測非常重要，有利于促排卵方案選擇及用藥的個體化，而對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測有賴于正確地評估患者的卵巢儲備。

影響卵巢儲備的因素

影響卵巢儲備功能的因素包括：年齡、遺傳因素、自身免疫因素、放化療及卵巢手術(shù)史、初潮的年齡、不良生活習慣(如吸煙)及環(huán)境因素等。在輔助生殖技術(shù)治療前均應(yīng)考慮上述影響卵巢儲備功能的因素。本文重點討論年齡對卵巢儲備的影響。

年齡是影響女性生育能力的重要因素。在進行IVF-ET治療時，女性年齡影響卵巢儲備功能主要表現(xiàn)為：卵巢對促排卵藥物的反應(yīng)性降低，卵母細胞質(zhì)量下降，胚胎著床率低，流產(chǎn)率增加，分娩率下降[3]。2010年美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)的數(shù)據(jù)表明：在147 260個非供卵新鮮IVF周期中，女方年齡≤34歲者妊娠率相對穩(wěn)定，35歲后呈線性下降趨勢，至44歲降至零[4]。2013年一項META分析顯示，接受ART治療的女性中，年齡每增加1歲，妊娠率降低6%。該文還指出相對于抗苗勒管激素(AMH)和竇卵泡計數(shù)(AFC)，年齡是最佳的預(yù)測IVF妊娠結(jié)局的指標[5]。2015年Gizzo等[6]報道，對于年齡>35歲的患者，月經(jīng)周期縮短可作為卵巢儲備功能降低的標志；而對于年齡≤35歲的患者，月經(jīng)周期延長則預(yù)示有卵巢高反應(yīng)的風險。

臨床實踐中，患者的年齡非?？陀^且容易獲取，并認為是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的一個非常重要的指標。然而，卵巢儲備和實際年齡并不完全相符，臨床實踐中常常發(fā)現(xiàn)，處于同一年齡階段的不同婦女，其生育能力也不盡相同[7]。卵巢儲備主要以性激素和功能性標志物來評估。因此，年齡應(yīng)結(jié)合卵巢儲備功能檢測指標來預(yù)測卵巢的反應(yīng)性。

卵巢儲備功能的評估

目前，臨床上常用的卵巢儲備功能評估指標有：(1)血清性激素及細胞因子的測定：基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)、bFSH/基礎(chǔ)黃體生成素(bLH)、雌二醇(E2)、抗苗勒管激素(AMH)、抑制素B(inhibin B，INH B)；(2)卵巢刺激試驗：外源性FSH刺激試驗(FCT)、氯米芬刺激試驗(CCCT)及促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)刺激試驗(GAST)等各項動力學檢查。(3)卵巢超聲檢查：基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)(AFC)、卵巢平均直徑、卵巢體積和卵巢間質(zhì)血流。但是，單獨測量任何一項，都缺乏較好的敏感性和特異度[8]。

年齡與常用卵巢儲備評估指標相結(jié)合預(yù)測卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局

行IVF治療時，促排卵所用的促性腺激素(Gn)用量較難掌握，尤其是起始劑量，若用藥劑量過小，則卵巢反應(yīng)不良；若用藥劑量過大，容易導致卵巢過度刺激征。此時，卵巢儲備評估顯得尤為重要。評估卵巢儲備的上述常用指標中，AFC、bFSH、AMH比較簡單、實用，是臨床上預(yù)測卵巢儲備最常用的指標。臨床工作中，常會遇到同一患者在同一時期檢測的幾種卵巢儲備功能指標的指向不一致的情況。而年齡是影響卵巢儲備功能的首要因素，所以本文將分別結(jié)合幾個常用的卵巢評估指標來討論如何預(yù)測年輕和高齡患者的卵巢反應(yīng)性，以期指導臨床。

一、bFSH

bFSH值指月經(jīng)周期第2～3天的血清FSH水平。FSH升高是由于垂體對卵巢反映不良的適應(yīng)性反應(yīng)(代償性升高)，在一定程度上可反映卵巢儲備功能[9]。bFSH水平升高預(yù)示著卵巢儲備功能下降。由于bFSH存在周期性波動，不同中心參考范圍不同，目前尚無統(tǒng)一的標準，多數(shù)以基礎(chǔ)FSH水平>12 U/L作為卵巢儲備功能下降的指標[10]。bFSH水平會隨年齡的增大而上升，但是bFSH的升高只能表明卵泡數(shù)量的減少，不能說明卵母細胞質(zhì)量的降低[11]。因此，應(yīng)結(jié)合年齡來預(yù)測卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局。

1. bFSH水平升高時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：Roberts 等[12]分析了180例至少有一次bFSH≥20 U/L的婦女的新鮮周期臨床妊娠率(CPR)，<35 歲患者獲卵數(shù)(8.4±5.63)個，CPR為 33.3%；35～40歲患者獲卵數(shù)(7.0±5.4)個，CPR為 35.7%，>40歲患者獲卵數(shù)(5.2±4.5)個，種植率和妊娠率均顯著降低，臨床妊娠率僅為9.6%，且周期取消率高。Scott等[13]報道bFSH≥15 U/L且年齡35～39 歲的患者、bFSH>10 U/L且年齡>40歲的患者，其獲卵數(shù)明顯下降，臨床妊娠率低。

2. bFSH水平正常時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：Roberts 等[12]分析了1 748例bFSH<20 U/L[bFSH=(8.3±5.7)U/L]的婦女新鮮周期的CPR，<35歲患者獲卵數(shù)(11.6±6.5)個，CPR為 51.5%；35～40歲患者獲卵數(shù)(9.7±6.3)個，CPR為 43.3%，>40歲患者獲卵數(shù)(7.7±6.0)個，CPR為26.2%。

3.低齡高FSH患者與高齡低FSH患者的卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局比較：2011年滕依麗等[14]回顧性分析了402例接受IVF-ET治療的患者的新鮮周期妊娠結(jié)局。得出結(jié)論：低齡高FSH患者(<38歲且bFSH≥12 U/L)與高齡低FSH患者(≥38歲且bFSH<12 U/L)相比，低齡高FSH患者在獲卵數(shù)、種植率、臨床妊娠率方面均明顯高于高齡低FSH的患者，且流產(chǎn)率明顯降低。Luna等[15]的研究也證明，年齡<35歲且FSH水平高的女性，其妊娠率高于高齡且FSH值正常的女性。

據(jù)此可以得出結(jié)論，不同bFSH水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。而且，近年來關(guān)于bFSH與卵巢反應(yīng)和IVF治療結(jié)局相關(guān)性的研究報道并不一致，特別是bFSH對年輕女性卵巢反應(yīng)性及IVF妊娠結(jié)局的預(yù)測效果令人懷疑。所以，bFSH水平必須結(jié)合年齡才能夠更準確地預(yù)測卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局。在臨床工作中需注意，不能輕易地將bFSH輕度升高的年輕婦女排除在輔助生殖治療的范圍之外。

二、竇卵泡數(shù)(AFC)

AFC是指陰道B超顯示的卵巢內(nèi)可見的直徑2～9 mm的卵泡。卵巢儲備是指卵巢內(nèi)所存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，取決于處于靜止期的始基卵泡數(shù)量，但無法測量；而竇卵泡是成熟卵泡的前體，竇卵泡數(shù)能較好地反映卵泡池中剩余的始基卵泡數(shù)，當刺激足夠量時，大量AFC會發(fā)育成熟，故AFC可反映卵巢儲備功能。2011年Holte等[16]分析了2 092名女性的4 308個IVF周期，發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)率隨AFC的增加而增加，但該研究未做年齡和獲卵數(shù)的校正。在我國的研究中詳細分析了年輕和高齡女性不同竇卵泡數(shù)的卵巢反應(yīng)性和妊娠結(jié)局。以下將對國內(nèi)文章中AFC的分級進行討論。

1. AFC=1～4個時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：2013年孟昱時等[17]對128例接受IVF-ET治療且AFC<5個的女性進行了回顧性分析，結(jié)論為：年齡<35歲組臨床妊娠率為48.70%，年齡≥35歲組臨床妊娠率為17.30%。2011年陳士嶺等[18]對AFC<5個的患者共197個IVF-ET治療周期進行了回顧性隊列研究，結(jié)論為：年齡<38歲組的獲卵數(shù)為(5.9±4.5)個、卵巢低反應(yīng)率為50%；年齡≥38歲組的獲卵數(shù)為(3.6±2.7)個、卵巢低反應(yīng)率為72.7%；年輕組的Gn啟動量小于高齡組，且獲卵數(shù)和Gn啟動量均有統(tǒng)計學差異。

2. AFC=5～7個時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：陳士嶺等[18]對AFC=5～7個的患者共389個IVF-ET治療周期進行了回顧性隊列研究，結(jié)論為：年齡<38歲組的獲卵數(shù)為(6.7±4.2)個、卵巢低反應(yīng)率為33.2%；年齡≥38歲組的獲卵數(shù)為(6.1±3.8)個、卵巢低反應(yīng)率為34.0%，但上述獲卵數(shù)及卵巢低反應(yīng)率無顯著性差異；而年輕組的Gn啟動量和Gn總用藥量小于高齡組，且有統(tǒng)計學差異。

3. AFC=8～10個時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：陳士嶺等[18]對AFC=8～10個的患者共733個IVF-ET治療周期進行了回顧性隊列研究，得出結(jié)論：年齡<38歲組的獲卵數(shù)為(10.5±6.0)個、卵巢低反應(yīng)率為11.8%、Gn啟動量為(323±100)IU；年齡≥38歲組的獲卵數(shù)為(9.0±5.7)個、卵巢低反應(yīng)率為18.0%、Gn啟動量為(411±59)IU。兩組獲卵數(shù)、Gn啟動量及Gn總用量有顯著性差異。

據(jù)此可以得出結(jié)論，不同AFC水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。在AFC較少的患者中，年齡對其獲卵數(shù)有顯著性的影響，年輕患者獲卵數(shù)明顯多于高齡患者。在AFC較多的患者，年齡對于Gn啟動量及Gn總用量有顯著性的影響，年輕患者的Gn啟動量和Gn總用量明顯低于高齡患者。

三、抗苗勒管激素(AMH)

AMH為二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β家族的成員，由卵巢的初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌。妊娠36周的女性胎兒至絕經(jīng)期女性均可產(chǎn)生AMH。AMH開始出現(xiàn)于初級卵泡，但表達高峰在竇前卵泡和小竇卵泡(2～5 mm)。隨竇卵泡體積增大，AMH的表達開始下降，在卵泡發(fā)育至最后階段時AMH表達喪失，閉鎖卵泡不表達AMH。

AMH在整個月經(jīng)周期內(nèi)無顯著波動，維持較穩(wěn)定的表達，且不受外源性性激素的影響[19]。2016年Cui等[20]對6 763名0歲～64歲的中國女性的AMH值進行了分析，得出結(jié)論：女性的AMH水平，從出生到青春期逐漸升高，18歲達峰值，生育期AMH開始下降，50歲以上的女性AMH值維持在零值附近的低水平，且與體重指數(shù)無相關(guān)性。Gnoth等[21]的研究報告顯示，若AMH值≤1.26 ng/ml，則預(yù)示卵巢低反應(yīng)(獲卵數(shù)≤4個)，敏感度97%；若高于此閾值，則預(yù)示促排卵治療的正常反應(yīng)率為98%。目前，臨床常用的評價AMH的標準為：AMH<1 ng/ml預(yù)示低反應(yīng)；AMH值1～4 ng/ml預(yù)示正常反應(yīng)；AMH>4 ng/ml則預(yù)示高反應(yīng)[22]。

1. AMH低水平時，年輕與高齡女性卵巢反應(yīng)性及妊娠結(jié)局：2016年Revelli等[23]對AMH<0.5 ng/ml 361名女性的448個IVF治療周期進行了回顧性的分析，得出結(jié)論：<35歲組的成熟卵母細胞數(shù)為(4.0±3.1)個，每取卵周期臨床妊娠率為31%；35～39歲組的成熟卵母細胞數(shù)為(2.9±2.1)個，每取卵周期臨床妊娠率為23.2%；40～43歲組的成熟卵母細胞數(shù)為(2.9±2.4)個，每取卵周期臨床妊娠率為10.2%；其中，<35歲組的成熟卵母細胞數(shù)與其他兩組相比有顯著性差異；40～43歲組的臨床妊娠率與其他兩組相比有顯著性差異。三組之間的AMH、BMI、AFC、bFSH水平均無顯著性差異。

2.不同AMH水平的高齡女性的妊娠結(jié)局：2014年Sahmay等[24]分析了240例高齡女性的AMH和妊娠結(jié)局，結(jié)論為：AMH<1.91 ng/ml且年齡35～38歲組的妊娠率為6.9%；AMH<1.91 ng/ml且年齡≥38歲組的妊娠率為5.3%，兩組間無統(tǒng)計學差異。AMH≥1.91 ng/ml且年齡35～38歲組的妊娠率為33.3%；AMH≥1.91 ng/ml且年齡≥38歲組的妊娠率為27.8%，兩組間無統(tǒng)計學差異。說明無論在AMH水平高還是低的女性中，隨著年齡的增高，妊娠率都會降低。

據(jù)此可以得出結(jié)論，相同AMH水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。

綜上所述，任何一個卵巢儲備功能的評估指標都不能獨立地預(yù)測卵巢反應(yīng)性。年齡是最重要的影響卵巢儲備功能的因素，也是卵巢反應(yīng)性的獨立預(yù)測因子之一。在同一個年齡組，卵巢的儲備能力及反應(yīng)性亦不同，可根據(jù)AFC，AMH，bFSH 等參數(shù)預(yù)測，指導臨床促排卵治療。另外，在臨床工作中還需注意，不能輕易地將 bFSH 輕度升高的年輕婦女排除在輔助生殖治療的范圍之外，必須將各卵巢儲備功能的評估指標與年齡相結(jié)合，同時綜合考慮影響卵巢儲備功能的其他因素，才可準確地預(yù)測卵巢反應(yīng)性，制定出不同的個體化促排卵治療方案，以期進一步地提高臨床妊娠率。

[1]曾銀. 不孕婦女卵巢功能與卵巢血供彩超特點相關(guān)性的臨床研究[J]. 中外醫(yī)學研究，2011，9：47-48.

[2]何淑明，梁麗霞.育齡期婦女陰道彩色多普勒參數(shù)與卵巢儲備功能的關(guān)系[J]. 廣東醫(yī)學，2013，34：1578-1580.

[3]practice committee of the American Society for Reproductive Medicine. Aging and infertility in women [J].Fertil Steril，2006，86(5 suppl 1)：s248-252.

[4]Sunderam S，Kissin DM，Crawford S，et al. Assisted reproductive technology surveillance-United States，2010[J]. Mmwr Surveill Summ，2013，62：1-25.

[5]Broer SL，Van DJ，Broeze KA，et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy：an individual patient data approach [J]. Hum Reprod Update，2013，19：26-36.

[6]Gizzo S，Andrisani A，Noventa M，et al. Menstrual cycle length：a surrogate measure of reproductive health capable of improving the accuracy of biochemical/sonographical ovarian reserve test in estimating the reproductive chances of women referred to ART [J]. Reprod Biol Endocrinol，2015，13：28.

[7]Balasch J，Gratacos E.Delayed childbearing：effects on fertility and the outcome of pregnancy[J]. Curr Opin Obstet Gynecol 2012，24：187-193.

[8]Ratto MH，Peralta OA，Mogollon G，et al. in suckled beef and lactating dairy cattle on pasture-based management conditions[J]. Anim Reprod Sci，2011，129(1-2)：1-6.

[9]Van der Steeg JW，Steures P，Eijkemans MJ，et al. Predictive value and clinical impact of basal follicle stimulating hormone in subfertile，ovulatory women [J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92：2163-2168.

[10]Kofinas JD，Elias RT. Follicle-stimulating hormone/luteinizing hormone ratio as an independent predictor of response to controlled ovarian stimulation [J]. Women’s Health，2014，10：505-509.

[11]Abdalla H，Thum MY. An elevated basal FSH reflects a quantitative rather than qualitative decline of the ovarian reverse [J]. Hum Reprod，2004，19：893-898.

[12]Roberts JE，Spandorfer S，F(xiàn)asouliotis SJ，et al. Taking a basal follicle-stimulating hormone history is essential before initiating in vitro fertilization [J]. Fertil Steril，2005，83：37-41.

[13]Scott E，Sills T，Michael M，et al. Varian reserve screening in infertility：practical applications and theoretical directions for research [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，146：130-136.

[14]滕依麗，林文琴，趙軍招.年齡及基礎(chǔ)卵泡刺激素與卵巢反應(yīng)性及IVF-ET治療結(jié)局的相關(guān)研究[J].實用醫(yī)學雜志，2011，27：4091-4093.

[15]Luna M，Grunfeld L，Mukherjee T，et al. Moderately elevated levels of basal follicle-stimulating hormone in young patients predict low ovarian response，but should not be used to disqualify patients from attempting in vitro fertilization [J].Fertil Steril，2007，87：782-787.

[16]Holte J，BrodinT，Berglund L，et al. Antral follicle counts are strongly associated with live-birth rates after assisted reproduction，with superior treatment outcome in women with polycystic ovaries[J].Fertil Steril，2011，96：594-599.

[17]孟昱時，楊潔，陳金寶. 年齡、bFSH、bE2和竇卵泡數(shù)預(yù)測IVF-ET 結(jié)局的回顧性研究[J]. 實用婦產(chǎn)科雜志，2013，29：869-871.

[18]陳士嶺，夏容，陳薪，等. 基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)結(jié)合年齡用于評估卵巢儲備及預(yù)測卵巢低反應(yīng)和體外受精臨床結(jié)局[J]. 南方醫(yī)科大學學報，2011：572-577.

[19]Weenen C，Laven JS，von Bergh AR，et al. Anti-müllerian hormone expression pattern in the human ovary potential implantations for initial and cyclic follicle recruitment[J].Mol Hum Reprod，2004，10：77-83.

[20]Cui L，Qin Y，Cao X，et al. Antimüllerian hormone：correlationwith age and androgenic andmetabolic factors in womenfrom birth to postmenopause[J]. Fertil Steril，2016，105：481-485.

[21]Gnoth C，Schuring AN，F(xiàn)riol K，et al. Relevance of anti-Müllerian hormone measurement in a routine IVF program [J]. Hum Reprod，2008，23：1359-1365.

[22]Nelson SM，Yates RW，Lyall H，et al. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception[J]. Hum Reprod，2009，24：867-875.

[23]Revelli A，Biasoni1 V，Gennarelli G，et al. IVF results in patients with very low serum AMH are significantly affected by chronological age[J]. J Assist Reprod Genet，2016，33:603-609.

[24]Sahmay S，Oncul M，Tuten A，et al. Anti-Müllerian hormone levels as a predictor of the pregnancyrate in women of advanced reproductive age[J]. J Assist Reprod Genet，2014，31：1469-1474.

[編輯：谷炤]

Relationship between ovarian reserve & response and women age

LIU Shan，SHI Juan-zi*

ARTcenter，NorthwestWomen’sandChildren’sHospital，Xi’an710061

Ovarian reserve，as an indirect indicator of ovarian function，is used to describe the potential of ovary to produce a certain number and quality of oocytes. It is vital to objectively evaluate women’s ovarian reserve function and develop a reasonable IVF treatment protocol for good pregnancy outcome. The basal hormonal levels，anti-Müllerian hormone (AMH) and antral follicle count were the indexes for evaluating ovarian reserve function，but none of them can predict the ovarian response independently. Age is the first factor and independent predictor for ovarian reserve function. This article reviews the recent research progress for precisely predicting ovarian reserve and response in women with different age to guide the clinical treatment.

Age；Ovarian reserve；Ovarian response

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.003

2016-06-26；

2016-08-01

劉珊，女，西安人，博士，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科及生殖醫(yī)學專業(yè).(*