選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑所致絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜增厚98例分析

張國(guó)瑞，于昕*，徐雅莉，王甜甜，郎景和

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.乳腺外科，北京　100730)

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選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑所致絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜增厚98例分析

張國(guó)瑞1，于昕1*，徐雅莉2，王甜甜1，郎景和1

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.乳腺外科，北京100730)

目的探究以不同內(nèi)膜厚度作為界值診斷選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)所致子宮內(nèi)膜病變的效果，以及分析SERM所致子宮內(nèi)膜病變的可能危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析2001年5月至2016年5月98例口服SERM的絕經(jīng)前乳腺癌患者因超聲發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚行診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)患者的臨床資料。結(jié)果98例患者中，4例(4.08%)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生性病變。以術(shù)前超聲提示的內(nèi)膜厚度≥10 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷的靈敏度為100%，特異度為28.72%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為5.63%，陰性預(yù)測(cè)值為100%；以≥15 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷的靈敏度為75%，特異度為68.08%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為9.09%，陰性預(yù)測(cè)值為98.46%。卡方分析提示年齡、用藥時(shí)間、藥物種類、停經(jīng)史和癥狀等因素與內(nèi)膜增生性病變無(wú)顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。結(jié)論絕經(jīng)前乳腺癌患者應(yīng)用SERM后可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜厚度增加，但子宮內(nèi)膜增生性病變風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯增加，提示患者可減輕用藥期間因子宮內(nèi)膜增厚而產(chǎn)生的顧慮；經(jīng)陰道超聲檢查仍是首選的篩查手段，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥15 mm或內(nèi)膜厚度≥10 mm伴有其它危險(xiǎn)因素時(shí)建議進(jìn)一步處理。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；子宮內(nèi)膜增厚；子宮內(nèi)膜增生性病變；經(jīng)陰道超聲檢查

Methods：The clinical data of 98 premenopausal patients who received SERM therapy and underwent diagnostic curettage surgery or hysteroscopic endometrial biopsy due to endometrial thickening found by ultrasound from May 2001 to May 2016 were retrospectively analyzed.

Results：Among 98 patients，4 (4.08%)had endometrial hyperplasia. When endometrial thickness revealed equal to or greater than 10 mm by ultrasonography was chosen as the cutoff value，the diagnostic sensitivity was 100%，the specificity 28.72%，the positive predictive value 5.63%，and negative predictive value 100%. When15 mm endometrial thickness was chosen as the cutoff value，the sensitivity was 75%，the specificity 68.08%，the positive predictive value 9.09%，and negative predictive value 98.46%. Chi square analysis indicated that age，duration and types of SERM，menopause duration and symptoms had no significant correlation with hyperplasia lesion(P>0.05).

Conclusions：Administration of SERM may increase endometrial thickness，but do not significantly increase the risk of endometrial proliferative lesions in premenopausal patients. It is redundant for patients to be excessively anxious due to the endometrium thickening during administration of SERM. Transvaginal ultrasonography is still the preferred screening tool. Further examinations are recommended when endometrial thickness is≥15 mm or≥10 mm and accompanied by other risk factors.

(JReprodMed2016，25(10)：937-942)

乳腺癌是我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性惡性腫瘤所致死亡的重要原因之一[1]。70%左右乳腺癌患者的癌細(xì)胞呈現(xiàn)雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽(yáng)性[2]，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦術(shù)后服用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)作為絕經(jīng)前 ER和/或 PR陽(yáng)性的乳腺癌患者的首選輔助內(nèi)分泌治療。SERM制劑的抗雌激素作用可以降低雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)率及死亡率，但其弱的雌激素樣作用也可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列病變，包括增殖、增生、息肉形成，甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。為及早發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的內(nèi)膜病變，臨床上建議患者定期接受婦科檢查。但是，目前診斷SERM治療后患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的子宮內(nèi)膜厚度界值尚不明確，對(duì)于接受宮腔鏡或診斷性刮宮檢查的適應(yīng)證，目前也無(wú)統(tǒng)一意見。因此，本研究目的是探究以不同內(nèi)膜厚度作為界值診斷SERM治療絕經(jīng)前患者子宮內(nèi)膜病變的效果，以及分析SERM治療患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變可能的危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

北京協(xié)和醫(yī)院2001年5月至2016年5月，口服SERM制劑的絕經(jīng)前女性因超聲發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚行診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)的98例患者全部納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患者于口服SERM制劑過(guò)程中經(jīng)陰道B超(TVS)發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增厚；(2)口服SERM制劑前患者未絕經(jīng)；(3)治療期間接受診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)者。

因NCCN指南建議絕經(jīng)前ER和/或PR陽(yáng)性的乳腺癌患者首選SERM類藥物(他莫昔芬或托瑞米芬)進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療，而對(duì)于絕經(jīng)后女性首選芳香化酶抑制劑治療，因此，本研究?jī)H納入絕經(jīng)前患者。

二、診療回顧

所有患者于乳腺癌根治術(shù)后輔助化療后序貫口服SERM類藥物治療，治療期間每半年至每年行TVS檢查評(píng)估內(nèi)膜厚度，如出現(xiàn)子宮內(nèi)膜持續(xù)增厚、停經(jīng)伴子宮內(nèi)膜增厚或異常陰道出血伴子宮內(nèi)膜增厚上述一種情況，臨床予以診斷性刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢術(shù)，術(shù)后內(nèi)膜組織常規(guī)送病理檢查。

三、分組及觀察指標(biāo)

比較TVS提示的不同內(nèi)膜厚度作為內(nèi)膜增生性病變?cè)\斷界值的效果。根據(jù)患者年齡、SERM種類、SERM用藥時(shí)間、停經(jīng)情況、癥狀分組，比較各組患者中內(nèi)膜增生性病變的發(fā)生情況有無(wú)差異。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用卡方分析或Fisher精確檢驗(yàn)法比較不同組別間子宮內(nèi)膜增生性病變的發(fā)生率有無(wú)差別，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、患者一般資料

98例患者平均年齡(45.84±5.25)歲(28～56)歲，40歲及以下患者14例，41～45歲患者33例，46～50歲患者30例，50歲以上患者21例；本研究中患者乳腺癌病理類型多樣，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌74例、浸潤(rùn)性小葉癌7例、導(dǎo)管內(nèi)癌14例、小葉原位癌2例，粘液癌1例；所有患者乳腺癌組織雌激素受體和/或孕激素受體陽(yáng)性，具體為：ER陽(yáng)性/PR陽(yáng)性74例，ER陽(yáng)性/PR陰性16例，ER陰性/PR陽(yáng)性8例。

本組患者中SERM治療情況及內(nèi)膜病變情況如表1所示。診刮前SERM平均治療時(shí)間(29.78±20.25)月，范圍3～77月。75例(76.5%)患者在診刮前無(wú)臨床癥狀，7例(7.1%)患者表現(xiàn)為月經(jīng)量或時(shí)限異常，16例(16.3%)患者表現(xiàn)為異常陰道出血。診刮前超聲提示子宮內(nèi)膜平均厚度為(13.04±5.02)mm，范圍5～27 mm。所有患者中，72例直接行診斷性刮宮，26例行宮腔鏡內(nèi)膜活檢或診刮。診刮后子宮內(nèi)膜病理示萎縮性內(nèi)膜18例、增殖期內(nèi)膜27例、分泌期內(nèi)膜19例、子宮內(nèi)膜息肉30例、單純性增生2例、復(fù)雜性增生1例、不典型增生1例。

表1　患者SERM治療及內(nèi)膜病變情況

二、不同內(nèi)膜厚度診斷增生性內(nèi)膜病變的效率

口服SERM制劑的患者診刮或內(nèi)膜活檢術(shù)后病理結(jié)果顯示，4例(4.08%)發(fā)生內(nèi)膜增生性病變(包括單純性增生、復(fù)雜性增生和不典型增生)，其余94例(95.92%)無(wú)內(nèi)膜增生性病變(表現(xiàn)為萎縮性內(nèi)膜、增殖期內(nèi)膜、分泌期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉)。4例子宮內(nèi)膜增生性病變患者TVS發(fā)現(xiàn)的內(nèi)膜厚度分別為12 mm、15 mm、22 mm和25 mm，均>10 mm。

根據(jù)術(shù)前TVS監(jiān)測(cè)的內(nèi)膜厚度標(biāo)準(zhǔn)診斷增生性內(nèi)膜病變的效率如表2所示。(1)以≥10 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)：靈敏度為100%，特異度為28.72%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為5.63%，陰性預(yù)測(cè)值為100%。(2)以≥20 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)：靈敏度為50%，漏診率為50%。采用內(nèi)膜厚度≥20 mm為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，有約半數(shù)的子宮內(nèi)膜增生性病變的患者漏診，因此不建議采用20 mm為診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3) 以≥15 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度為75%，特異度為68.08%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為9.09%，陰性預(yù)測(cè)值為98.46%。

三、增生性內(nèi)膜病變的可能危險(xiǎn)因素

為探討不同因素對(duì)絕經(jīng)前女性口服SERM類制劑發(fā)生增生性內(nèi)膜病變的危險(xiǎn)程度，本研究分析了不同因素對(duì)內(nèi)膜病變的影響(表3)?？ǚ椒治鎏崾净颊吣挲g(P=0.677)、SERM用藥時(shí)間(P=0.247)、SERM種類(P=0.643)、診刮前停經(jīng)時(shí)間(P=0.845)和患者癥狀(P=0.334)與增生性內(nèi)膜病變無(wú)明顯相關(guān)。

表2　以TVS不同內(nèi)膜厚度診斷增生性內(nèi)膜病變的效率(%)

表3　不同因素對(duì)增生性內(nèi)膜病變的影響

注：*采用卡方分析或Fisher精確檢驗(yàn)

討　　論

不同組織中雌激素受體的種類不同，而SERM制劑對(duì)不同種類的雌激素受體產(chǎn)生不同的作用。SERM制劑在乳腺組織起抗雌激素作用，而在子宮內(nèi)膜組織起類雌激素樣作用[3]。SERM制劑對(duì)子宮內(nèi)膜的類雌激素樣作用可使內(nèi)膜發(fā)生增生性病變，甚至子宮內(nèi)膜癌。絕經(jīng)前患者服用SERM制劑子宮內(nèi)膜增厚的發(fā)生率升高[4]，但子宮內(nèi)膜增生性病變的發(fā)生率并未明顯升高。Iqbal等[5]發(fā)現(xiàn)小于50歲的患者服用他莫昔芬后患子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為1.19，而大于50歲的患者RR值為3.32。少數(shù)文獻(xiàn)[6]報(bào)告口服SERM制劑也是苗勒氏管腫瘤的危險(xiǎn)因素。因SERM制劑在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中給患者帶來(lái)的獲益明顯大于SERM制劑致使子宮內(nèi)膜癌及癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)，NCCN建議SERM制劑廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)前患者初發(fā)乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的輔助治療中，常選用他莫昔芬10 mg bid或托瑞米芬60 mg qd。但是，在應(yīng)用SERM制劑的同時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)發(fā)生子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)，每半年至一年行婦科檢查及子宮內(nèi)膜超聲檢查。

經(jīng)陰道超聲檢查是絕經(jīng)后患者子宮內(nèi)膜病變的有效篩查方法，采用內(nèi)膜厚度5 mm作為臨界值，診斷的陰性預(yù)測(cè)值高。但是，在絕經(jīng)前女性服用SERM制劑過(guò)程中內(nèi)膜病變的篩查方面，TVS的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議[7]。Bertelli等[8]分析164例服用他莫昔芬但無(wú)臨床癥狀的患者，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚≥5 mm與子宮內(nèi)膜非典型增生并無(wú)明確相關(guān)性。而更多的學(xué)者則通過(guò)設(shè)定不同內(nèi)膜厚度界值，評(píng)價(jià)TVS在口服SERM制劑患者子宮內(nèi)膜病變?cè)\斷過(guò)程中的作用。Fung等[9]總結(jié)了304例他莫昔芬治療患者，其中32%的患者出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，6例出現(xiàn)子宮內(nèi)膜非典型增生，以內(nèi)膜厚度9 mm作為界值，診斷子宮內(nèi)膜非典型增生性的靈敏度為63.3%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為43.3%。Saccardi等[10]的研究顯示，以內(nèi)膜厚度5 mm作為界值，診斷內(nèi)膜非典型增生的靈敏度為100%，特異度為15%，陰性預(yù)測(cè)值為100%；而以內(nèi)膜厚度10 mm作為界值，診斷的靈敏度為84%，特異度為69%，陰性預(yù)測(cè)值為99%。因此，TVS仍是SERM制劑治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜病變的首選檢查方法[11]。

本研究的結(jié)果顯示，以內(nèi)膜厚度10 mm作為界值，診斷子宮內(nèi)膜增生性病變的陰性預(yù)測(cè)值為100%，當(dāng)超聲提示內(nèi)膜厚度小于10 mm時(shí)，發(fā)生增生性內(nèi)膜病變的幾率較小，因此內(nèi)膜厚度小于10 mm是安全的；而以內(nèi)膜厚度15 mm作為界值，與以10 mm為診斷標(biāo)準(zhǔn)相比較，靈敏度稍降低，漏診率稍增加，但陽(yáng)性預(yù)測(cè)值明顯升高，診斷效率更優(yōu)；以15 mm為診斷標(biāo)準(zhǔn)，能篩查出大多數(shù)子宮內(nèi)膜增生性病變的患者，僅有少數(shù)(1例)漏診，但明顯降低了需接受進(jìn)一步診斷的患者總數(shù)；內(nèi)膜厚度介于10～14 mm的患者，有發(fā)生內(nèi)膜增生性病變的可能，但可能性較低，本研究中38例內(nèi)膜厚度介于10～14 mm的患者，僅1例發(fā)生增生性病變，因此可綜合患者情況決定下一步診治手段。綜上所述，我們建議，對(duì)于TVS發(fā)現(xiàn)的內(nèi)膜厚度小于10 mm的患者，繼續(xù)隨診；對(duì)于內(nèi)膜厚度大于15 mm的患者，建議行進(jìn)一步檢查；對(duì)于內(nèi)膜厚度介于10～14 mm的患者，綜合分析患者有無(wú)其它危險(xiǎn)因素，決定行進(jìn)一步檢查或繼續(xù)隨診。

SERM制劑可使子宮內(nèi)膜發(fā)生多種病理改變，包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜囊性萎縮等[12]。本研究中子宮內(nèi)膜息肉30例、子宮內(nèi)膜增生4例。這些病變?cè)赥VS檢查時(shí)呈現(xiàn)伴或不伴囊樣結(jié)構(gòu)的子宮內(nèi)膜增厚，通過(guò)TVS影像難以鑒別，因此TVS診斷應(yīng)用SERM過(guò)程中發(fā)生子宮內(nèi)膜增生性病變的特異性較低。

因TVS診斷應(yīng)用SERM過(guò)程中發(fā)生的子宮內(nèi)膜增生性病變的效果并不十分滿意，學(xué)者們?cè)诜e極尋找其它的替代或聯(lián)合診斷方法。宮腔鏡可直視下觀察子宮內(nèi)膜的病變情況，并可在可疑病灶處取病理檢查。Saccardi等[10]研究發(fā)現(xiàn)宮腔鏡診斷他莫昔芬治療中子宮內(nèi)膜非典型增生的靈敏度為83%，特異度為99%，陰性預(yù)測(cè)值為99%，診斷效果滿意。Gao等[13]也發(fā)現(xiàn)宮腔鏡的靈敏度為100%，特異度為98.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%，陰性預(yù)測(cè)值為97.8%。宮腔鏡下應(yīng)用SERM制劑后內(nèi)膜呈現(xiàn)五種形態(tài)[14]：萎縮、囊性變、高度血管化、子宮內(nèi)膜息肉和可疑惡性病變。另外，Lubian等[15]在絕經(jīng)后應(yīng)用他莫昔芬的患者比較了孕激素撤退實(shí)驗(yàn)(progesterone challenge test，PCT)和TVS(內(nèi)膜厚度10 mm為診斷界值)的診斷效率，醋酸甲羥孕酮5 mg q12 h連續(xù)口服10 d，觀察有無(wú)撤退性出血作為PCT的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在診斷包括增殖期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌方面，PCT的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%，明顯優(yōu)于TVS，但在診斷子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌方面，PCT的陰性預(yù)測(cè)值為100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為24%，并不優(yōu)于TVS。我們建議對(duì)于TVS可疑內(nèi)膜病變的患者，可行宮腔鏡檢查或直接診斷性刮宮，及早發(fā)現(xiàn)潛在的病變。

目前關(guān)于SERM制劑導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生性病變的危險(xiǎn)因素的研究較少。Aebi等[3]發(fā)現(xiàn)他莫昔芬所致的子宮腫瘤與患者開始應(yīng)用他莫昔芬時(shí)的年齡有關(guān)。55歲以上患者患子宮腫瘤的機(jī)會(huì)高達(dá)3.8%，明顯高于對(duì)照組1.1%。Lindahl等[16]發(fā)現(xiàn)隨著他莫昔芬的應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜的厚度逐漸增加，每月約增加0.09 mm，同時(shí)發(fā)生子宮內(nèi)膜非典型增生或子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可能也逐漸增加。而本研究的數(shù)據(jù)顯示，患者年齡、應(yīng)用SERM制劑的時(shí)間、SERM制劑的種類、患者診刮前停經(jīng)時(shí)間、有無(wú)臨床癥狀等因素與子宮內(nèi)膜增生性病變的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)，因本研究納入病例數(shù)量有限，SERM制劑導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生性病變的危險(xiǎn)因素尚需更多研究證實(shí)。

絕經(jīng)前乳腺癌患者應(yīng)用SERM后子宮內(nèi)膜厚度增加，但子宮內(nèi)膜增生性病變的風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯增加，SERM制劑是安全的，患者無(wú)需因服用SERM期間內(nèi)膜增厚而過(guò)分焦慮。TVS仍是首選的篩查手段。建議內(nèi)膜厚度10 mm以下時(shí)繼續(xù)隨診觀察，15 mm及以上時(shí)行進(jìn)一步的檢查，而當(dāng)內(nèi)膜厚度介于10～14 mm時(shí)，綜合分析后決定。對(duì)于TVS可疑病變患者，可進(jìn)一步行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮。SERM制劑導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生性病變的危險(xiǎn)因素尚不明確。

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[編輯：羅宏志]

Endometrial thickening in 98 patients received selective estrogen receptor modulators therapy

ZHANG Guo-rui1，YU Xin1*，XU Ya-li2，WANG Tian-tian1，LANG Jing-he1

1.DepartmentofObstetrics&Gynecology2.DepartmentofBreastSurgery，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Objective：To evaluate the diagnostic efficiency of different endometrial thickness as the cutoff value for diagnosing uterine endometrial lesions caused by treatment of selective estrogen receptor modulators (SERM)，and analyze the possible risk factors of SERM induced endometrial lesions.

Selective estrogen receptor modulator；Endometrial thickness；Endometrial hyperplasia；Transvaginal sonography

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.016

2016-06-29；

2016-07-16

張國(guó)瑞，男，山東人，博士，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*