卵巢低儲(chǔ)備導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)？

鄧成艷，劉思邈

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心，北京　100730)

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·達(dá)菲林IVF論壇·

卵巢低儲(chǔ)備導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)？

鄧成艷，劉思邈

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院生殖中心，北京100730)

在控制性卵巢刺激周期中，卵巢低反應(yīng)(Poor Ovarian Response，POR)表現(xiàn)為卵巢對(duì)最大劑量的外源性FSH反應(yīng)性下降，導(dǎo)致獲卵數(shù)減少，妊娠率下降；POR與卵巢低儲(chǔ)備有一定的相關(guān)性。但是卵巢儲(chǔ)備功能的檢測(cè)對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)能力有限，即便是在最理想的閾值時(shí)仍有10%～20% 以上的假陽(yáng)性率；首次IVF周期中卵巢對(duì)藥物刺激的反應(yīng)能夠較好的提示卵巢的反應(yīng)性，但前次卵巢低反應(yīng)的患者再次發(fā)生POR的概率為62.4%。故卵巢低儲(chǔ)備不一定導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)。

卵巢低儲(chǔ)備；卵巢低反應(yīng)；體外受精-胚胎移植

(JReprodMed2016，25(10)：871-873)

2010年，歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)(ESHRE)在意大利博洛尼亞會(huì)議中修定了卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response，POR)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下三條中至少兩條符合，即可診斷POR[1]：(1) 高齡(>40歲)，或者有其他已知的遺傳性或獲得性導(dǎo)致卵泡減少的風(fēng)險(xiǎn)因素；(2)既往有因?yàn)樯儆?個(gè)卵泡發(fā)育導(dǎo)致周期取消的病史，或每天至少使用FSH 150 U但獲卵數(shù)<4個(gè)的病史(不包括微刺激)；(3)卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)異常：包括竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)<5～7個(gè)或抗苗勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH)<0.5～0.1 ng/ml；如果年齡(<32歲)或者卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常，患者連續(xù)兩個(gè)周期應(yīng)用藥物最大化的卵巢刺激方案仍然出現(xiàn)POR也可以診斷。即POR是指在控制性卵巢刺激(controlled ovarian hyperstimulation，COS)中卵巢對(duì)最大劑量的外源性FSH的反應(yīng)性下降，表現(xiàn)為獲卵數(shù)減少，取消率增加和妊娠率下降。引起POR的常見(jiàn)原因包括：卵巢儲(chǔ)備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)，或FSH受體表達(dá)不足，或FSH受體基因多態(tài)性及LH基因變異[2]。

POR的主要病理基礎(chǔ)，是卵巢儲(chǔ)備功能的下降。卵巢儲(chǔ)備是指卵巢內(nèi)未生長(zhǎng)的或靜止的始基卵泡數(shù)的多少。卵巢儲(chǔ)備決定著生長(zhǎng)卵泡的數(shù)目和卵母細(xì)胞的“質(zhì)量”或生殖潛能。卵巢儲(chǔ)備降低，卵巢老化的征兆，表現(xiàn)為卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目的減少和/或卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力降低[3]。婦女的年齡是評(píng)估卵巢功能最簡(jiǎn)單和最直接的指標(biāo)，年齡可作為基本指標(biāo)預(yù)測(cè)自然受孕或IVF的成功幾率[4-5]。隨著年齡的增加，大多數(shù)婦女都會(huì)經(jīng)歷生理性而非病理性的受孕能力的下降。婦女的受孕能力在30多歲早期即開(kāi)始下降，并且在30多歲后期和40多歲早期快速下降，反映出卵母細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量的降低。在不采用節(jié)育措施的人群中，生育高峰在20歲，32歲開(kāi)始稍有下降，37歲以后迅速下降，45歲以后極少妊娠。

理想的卵巢儲(chǔ)備實(shí)驗(yàn)應(yīng)該是準(zhǔn)確的測(cè)量卵巢原始卵泡池內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量，以及卵母細(xì)胞的生殖能力。但除了年齡以外，目前沒(méi)有切實(shí)可行的實(shí)驗(yàn)對(duì)原始卵泡的數(shù)量和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。通常用于卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估指標(biāo)，如血清基礎(chǔ)性激素測(cè)定、AFC、抑制素B、AMH，以及克羅米芬興奮試驗(yàn)(clomiphene citrate challenge test，CCCT)[6-8]。但是這些檢測(cè)方法對(duì)生育潛能的預(yù)測(cè)價(jià)值是有限的[9]，尤其是在年齡較大的婦女出現(xiàn)檢測(cè)正常和年齡較小的婦女顯示檢測(cè)異常時(shí)。這些檢測(cè)似乎更適用于確定卵巢對(duì)藥理學(xué)劑量的外源性促性腺激素(Gn)的反應(yīng)如何，包括在一個(gè)周期中卵泡計(jì)數(shù)、產(chǎn)生成熟卵母細(xì)胞的數(shù)目、刺激過(guò)程中血清E2水平、刺激持續(xù)時(shí)間和對(duì)外源性Gn的需求量。與年齡不同，卵巢儲(chǔ)備檢測(cè)的結(jié)果對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值很差。這些檢測(cè)似乎更適用于對(duì)卵母細(xì)胞數(shù)量而非質(zhì)量進(jìn)行預(yù)測(cè)，而且不能預(yù)測(cè)受孕失敗。

年齡是卵巢儲(chǔ)備功能最簡(jiǎn)單和最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，隨著年齡的增大，卵巢儲(chǔ)備功能?chē)?yán)重下降。ET-Toukhy等[10]報(bào)道IVF周期中發(fā)生POR與年齡的關(guān)系，隨著年齡的增加，POR發(fā)生率增加，年齡超過(guò)40 歲的婦女發(fā)生率超過(guò)50%。但是，也有一些高齡婦女被刺激出多個(gè)卵泡發(fā)育，獲得多個(gè)卵母細(xì)胞；而年輕女性也有發(fā)生POR的概率。年齡不是卵巢儲(chǔ)備功能的唯一指標(biāo)，即使認(rèn)為超過(guò)40歲高齡是POR的一個(gè)最重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素，仍需要與其他因素綜合考慮。

遺傳或獲得性疾病，也是與POR相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如染色體數(shù)量或結(jié)構(gòu)的異常，或者特殊基因的變異，以及盆腔感染，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫手術(shù)，化療均可能造成卵巢低反應(yīng)，月經(jīng)周期縮短，也反映卵巢儲(chǔ)備功能的下降。但是，這類(lèi)患者中仍有一定的概率被刺激出多個(gè)卵泡發(fā)育。

AMH和AFC對(duì)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)的敏感性和特異性最好[11]。但是，即便是在最理想的閾值時(shí)仍有10%～20% 左右的假陽(yáng)性率(表1)[12]。

表1　常用卵巢儲(chǔ)備檢測(cè)方法的價(jià)值簡(jiǎn)介[12]

一項(xiàng)前瞻性研究[13]：451名女性，對(duì)比AMH和月經(jīng)2～4 d AFC值，表明：盡管AMH與AFC的相關(guān)性比較一致，但仍有一定的比例令人匪夷所思(表2)。如，在AFC只有0～7個(gè)的人群中，63.2%的在 AMH≤0.681 ng/ml；12.0%的人在0.681 ng/ml2.27 ng/ml。

臨床上，通過(guò)對(duì)卵巢儲(chǔ)備情況的評(píng)估，來(lái)預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性，預(yù)測(cè)能力有限。尤其對(duì)FSH受體表達(dá)不足，或FSH受體基因多態(tài)性及LH基因變異的患者是不能通過(guò)常用的卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估指標(biāo)來(lái)顯示的，僅僅在對(duì)Gn的反應(yīng)性低下時(shí)才有所察覺(jué)。如果患者不是高齡或卵巢儲(chǔ)備功能試驗(yàn)也正常，在最大藥物刺激下兩次發(fā)生POR是可以診斷患者低反應(yīng)的。

首次IVF周期中卵巢對(duì)藥物刺激的反應(yīng)能替代卵巢的儲(chǔ)備試驗(yàn)[14]。如果因少于3個(gè)卵泡發(fā)育導(dǎo)致周期取消，或每天至少使用FSH 150 U但獲卵數(shù)<4個(gè)(不包括微刺激)可認(rèn)為該周期卵巢低反應(yīng)。

但是對(duì)卵巢刺激的一次低反應(yīng)可能是偶然事件，如果增加Gn的起始劑量或者再次采用相同的刺激方案有可能不會(huì)發(fā)生卵巢低反應(yīng)，每一個(gè)周期可以募集到的卵泡數(shù)和質(zhì)量都是不同的，有1/3的前次卵巢低反應(yīng)的患者在后續(xù)周期卵巢反應(yīng)正常，真正卵巢低反應(yīng)的患者再次發(fā)生POR的概率為62.4%[15]。

總之，現(xiàn)有的每一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，都沒(méi)有絕對(duì)的閾值，綜合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，預(yù)測(cè)價(jià)值更大。目前沒(méi)有準(zhǔn)確的檢測(cè)指標(biāo)或方法來(lái)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)。卵巢低反應(yīng)與卵巢低儲(chǔ)備有一定的相關(guān)性，但是卵巢低儲(chǔ)備不一定導(dǎo)致卵巢低反應(yīng)。

表2　竇卵泡計(jì)數(shù)與抗苗勒氏管激素水平的關(guān)聯(lián)[13]

注：百分比表示AMH組的數(shù)量

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[編輯：谷炤]

Could diminished ovarian reserve cause poor ovarian response?

DENG Cheng-yan，LIU Si-miao

ReproductiveCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100730

Poor ovarian response (POR) refers to poor response to ovarian stimulation during controlled ovarian stimulation cycles，which often leads to decline in number of oocyte retrieved and pregnancy rate. POR is often related to diminished ovarian reserve (DOR). However，the value of the tests for ovarian reserve in predicting ovarian response is limited with a false positive rate of 10%-20% approximately. Ovarian response to ovarian stimulation in the first IVF cycle may reflect the ovarian response status，but the recurrent POR would happen in only 62.4% of the women with POR in subsequent cycles. In conclusion，diminished ovarian reserve does not necessarily lead to poor ovarian response.

Diminished ovarian reserve；Poor ovarian response；IVF-ET

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.10.001

2016-06-26；

2016-08-18

鄧成艷，女，湖南人，主任醫(yī)師，婦科內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè).