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    CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)的生物功能和表達(dá)模式探究

    2016-04-08 10:47:34賈寶林
    生物化工 2016年2期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞分裂復(fù)合物細(xì)胞周期

    賈寶林

    (遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,遼寧大連116000)

    CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)的生物功能和表達(dá)模式探究

    賈寶林

    (遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,遼寧大連116000)

    本文對CARP-1生物功能和表達(dá)模式進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,作為一個關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物,傳感激活細(xì)胞的增殖或凋亡信號通路,在經(jīng)典Wnt通路中,CARP-1與β-catenin功能共激活,協(xié)助β-catenin在Wnt目標(biāo)基因作用中的轉(zhuǎn)錄激活,涉及到一些蛋白信號的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移;參與caspase泛素化蛋白酶途徑,與APC/C復(fù)合,在CFM-4的阻礙作用下,阻滯G2/M細(xì)胞周期;與P53、P160復(fù)合,刺激靶細(xì)胞激素代謝,調(diào)控細(xì)胞周期,通過增強CDK1和P21的水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

    CARP-1;細(xì)胞周期;表達(dá)模式

    CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)為細(xì)胞內(nèi)磷酸蛋白質(zhì),細(xì)胞分裂周期監(jiān)管機(jī)構(gòu),與其他細(xì)胞周期調(diào)控蛋白復(fù)合,共激活調(diào)控觸發(fā)凋亡信號,抑制細(xì)胞生長,促細(xì)胞凋亡??拱┗蚴侵匾拇萍に乇磉_(dá)基因,和人類乳腺癌細(xì)胞的生長凋亡有著較緊密的聯(lián)系。生物功能和表達(dá)模式體現(xiàn)在作為一個關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物,傳感激活細(xì)胞的增殖或凋亡信號通路,在經(jīng)典Wnt通路中,CARP-1與β-catenin功能共激活,協(xié)助β-catenin 在Wnt目標(biāo)基因作用中的轉(zhuǎn)錄激活,其中涉及到一些蛋白信號的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。CARP-1參與APC/C途徑,在CFM-4的阻礙作用下,阻滯G2/M細(xì)胞周期,更與P53、P160復(fù)合,刺激靶細(xì)胞激素代謝,調(diào)控細(xì)胞周期,通過增強CDK1和P21的水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

    1 CARP-1生物功能和表達(dá)模式

    1.1 CARP-1與Wnt

    在正常的結(jié)腸上皮細(xì)胞中,分泌性蛋白與WNT競爭性地同Wnt受體結(jié)合,從而拮抗Wnt信號。當(dāng)Wnt信號失活,APC/C復(fù)合物磷酸化β-catenin,β-catennin降解,無法核內(nèi)沉積,則不能激活轉(zhuǎn)錄因子(TCF),最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入分化。通過表觀遺傳調(diào)控的基因沉默使得SFRP表達(dá)缺失,Wnt信號通路激活,促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活,不進(jìn)入分化。持續(xù)性的激活Wnt信號使得信號通路中的其他分子發(fā)生突變,如永久性失活A(yù)PC復(fù)合物,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展Wnt通路會導(dǎo)致各種癌癥,尤其是結(jié)腸直腸癌。前期研究臨床標(biāo)本的突變分析和轉(zhuǎn)基因小鼠相關(guān)實驗證明β-catenin在腺瘤形成的重要性,這就是最早的結(jié)直腸致癌[1]。

    上述情況與CARP-1在Wnt信號通路中扮演的角色相關(guān),蛋白復(fù)合共調(diào)控。CARP-1與β-catenin功能共激活,協(xié)助β-catenin在Wnt目標(biāo)基因作用中的轉(zhuǎn)錄激活,其中涉及到一些蛋白信號的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移?;虻蛲鲆蕾嘩NT信號通路:信號在動物胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生和其他生理過程中,具有至關(guān)重要的作用。如果這條信號通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變,導(dǎo)致信號異?;罨?,就可能誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生。事實上,通過基因的改變,參與β-catenin退化已在許多的腫瘤研究的報告中報道。胞質(zhì)β-catenin本構(gòu)磷酸化通過復(fù)雜軸蛋白卷曲,β-catenin降解復(fù)合體Axin、GSK-3β、CK1磷酸化β-catenin和蛋白的水解作用。輔活化因子和其他核受體參與通路,配合β-catenin積累。分泌Wnt蛋白質(zhì)與受體在信號的調(diào)控下卷曲級聯(lián)。例如,報道β-catenin-LEF/TCF-調(diào)控轉(zhuǎn)錄的目的基因(包括MYC、CCNB、CDK等)參與細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞凋亡和腫瘤轉(zhuǎn)移(MMP7)。迄今為止,已報告幾個輔活化因子與β-catenin交互,包括組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(CARM1)、MLL/set2;組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP、TRRAP/Tip60;MED12、pygopus、CK2、FLAP1、Bcl9、GAC63、GRIP1和Coco等。

    盡管許多相互作用的蛋白質(zhì)已確定,但他們與β-catenin的運作細(xì)節(jié)控制轉(zhuǎn)錄,進(jìn)一步探索β-catenin共激活劑的機(jī)理,定義特定功能關(guān)系,仍知之甚少。大量的生物功能調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,細(xì)胞分裂周期的途徑和通路以及許多至關(guān)重要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未被發(fā)現(xiàn)。在這種情況下,了解更多的細(xì)胞分裂與凋亡調(diào)控信號,有助于進(jìn)一步掌握細(xì)胞的生長規(guī)律,了解更多的細(xì)胞病變的產(chǎn)生,而CARP-1的進(jìn)一步研究,就具有極高的生物學(xué)價值。

    1.2 CARP-1與APC、caspase途徑

    CAPR-1凋亡信號通過CFM-4的激活,影響caspase-8、caspase-9及caspase泛素蛋白酶途徑的缺失,導(dǎo)致cyclinB1蛋白和CARP-1的缺失。CARP-1的缺失會干擾CFM-4的作用,影響細(xì)胞生長抑制的激活,阻礙細(xì)胞凋亡,引起細(xì)胞周期紊亂。因為CFM-4既能抑制人類乳腺癌細(xì)胞的增殖,同時又不阻礙乳腺上皮細(xì)胞MCF-10A的生長,因此由CFM-4引起的CARP-1的升高,是可以被良性利用的,利用CARP-1可以有效抑制細(xì)胞周期通路的形成,在病理上對癌癥的治療是有效的。

    2011年 ineshkumar Thidil Puliyappadamba、Wenjuan Wu等人的酵母雙雜交試驗中得出CARP-1 與APC-2、CARP-1及CDH1的形成有關(guān)。同時提出CFM-4作為一種先導(dǎo)化合物,激活CARP-1的表達(dá)。在CARP-1與APC/C亞基APC-2的結(jié)合過程中,CFM-4起阻礙作用,G2/M細(xì)胞周期阻滯[2]。

    1.3 CARP-1與P53、P160

    CARP-1是一種絲氨酸、酪氨酸磷酸化蛋白,具有多個不重疊的凋亡復(fù)合結(jié)構(gòu)。

    P53,腫瘤抑制基因CARP-1與P53復(fù)合,共激活啟動細(xì)胞凋亡,在轉(zhuǎn)錄調(diào)控的過程中起到作用,作為一種促激活信號,調(diào)控細(xì)胞周期。當(dāng)細(xì)胞周期凋亡能力衰退,MYC、cyclinB等蛋白的大量增殖,CARP-1通過增強CDK1和P21的水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

    p160輔活化因子(SRC-1 GRIP1/TIF2/SRC-2 和AIB1/ACTR/RAC3/SRC-3)直接復(fù)合到活化激素NRs,與CARP-1復(fù)合,作為蛋白質(zhì)支架,裝配多組分共激活劑的復(fù)合物激活目標(biāo)基因啟動子。CARP-1 和p160共激活劑復(fù)合物,在核內(nèi)作用于目標(biāo)基因產(chǎn)生適當(dāng)?shù)募に豙1-3]。

    2 結(jié)論

    對于負(fù)行為的信號調(diào)控已被公認(rèn)為許多人類癌癥的積極療法,有實驗表明,CARP-1參與Wnt信號通路,抑制了人類大腸癌細(xì)胞的增長。通過這種方式,提供了一個關(guān)于β-catenin腫瘤發(fā)生的新穎的見解,也說明了CARP-1在細(xì)胞分裂和凋亡過程中的重要作用。通過一系列細(xì)胞內(nèi)外信號,控制細(xì)胞分裂周期,控制細(xì)胞凋亡通路的功能,維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。CARP-1參與這種通路的調(diào)節(jié),控制細(xì)胞周期,促進(jìn)程序化凋亡。通過有絲分裂控制細(xì)胞周期凋亡信號,保持當(dāng)前穩(wěn)態(tài),預(yù)防未來細(xì)胞增殖失常。

    但CARP-1與活化因子的復(fù)合尚屬研究初級階段,其細(xì)胞內(nèi)復(fù)合詳細(xì)情況尚不完全清晰,需要進(jìn)一步的實驗探究。

    [1]Sonali Sharma, Chandrika D Mahalingam, Varsha Das, et al. Cell cycle and apoptosis regulatory protein (CARP)-1 is expressed in osteoblasts and regulated by PTH[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,436(4):607-612.

    [2]Yan Jiang, Vineshkumar T Puliyappadamba, Liyue Zhang, et al. A novel mechanism of cell growth regulation by Cell Cycle and Apoptosis Regulatory Protein (CARP)-1[J]. Journal of Molecular Signaling, 2010,5(1):1-12.

    [3]Jeong Hoon Kim, Catherine K Yang, Kyu Heo, et al. Malleable machines in transcription regulation: the Mediator complex[J]. Plos Computational Biology, 2009, 96(12):58a.

    The Expression Pattern and Biological Function of CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)

    Jia Bao-lin
    (College of life science, Liaoning Normal University, Liaoning Dalian 116000)

    In the study, we explored the biological function and expression patterns of CARP-1.As a result, to be an important activates in the cells, CCAR-1 sends the activation cell proliferation or apoptosis signaling pathways. CARP-1 and β-catenin were activated which assist it transcriptional activation to the target genes in Wnt parthway. It Involves some protein signals proliferation and metastasis. CARP-1 combin with APC-2, a subunit of APC/C, repress cells to enter in G2/M, phase under condition of the activation of CFM-4.It activates with P53 and P160, stimulate hormone metabolism, Regulates the cell cycle, by enhancing CDK1 and P21 level to regulate apoptosis.

    CARP-1; Cell cycle; Expression pattern.

    TB34

    A

    2096-0387(2016)02-0039-02

    賈寶林(1989-),漢族,遼寧人,研究生。

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