丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的M eta分析

陳秋芳， 朱曉峰， 韓 莉， 朱詩平， 金 玲， 羅雪花

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州510632）

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丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的M eta分析

陳秋芳， 朱曉峰*， 韓 莉， 朱詩平， 金 玲， 羅雪花

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東廣州510632）

摘要:目的 用循證醫(yī)學(xué)方法Meta分析評(píng)價(jià)丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床效果及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索及手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，由兩名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)、交叉核對(duì)、評(píng)價(jià)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)，并采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)專用軟件RevMan 5.0軟件進(jìn)行分析。結(jié)果 經(jīng)篩選最終納入12篇關(guān)于丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，與對(duì)照組比較，丹參川芎嗪注射液能提高不穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效、心電圖、血脂等指標(biāo)并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。結(jié)論 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療不穩(wěn)定心絞痛更具優(yōu)勢(shì)，但結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)鍵詞:丹參川芎嗪注射液；不穩(wěn)定型心絞痛；Meta分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.009

M eta-analysls of Salviaemiltiorrhizae and Ligustrazine hydrochloride Injectlon ln the treatment of unstable anglna pectorls

CHEN Qiu-fang， ZHU Xiao-feng*， HAN Li， ZHU Shi-Ping， JIN Ling， LUO Xue-hua
（The First Affiliated HosPital of Jinan University，Guangzhou 510632，China）

KEY W 0RDS: Salviae miltiorrhizae and Ligustrazine hydrochloride Injection；unstab1e angina Pectoris；Meta ana1ysis

不穩(wěn)定型心絞痛（unstab1e angina Pectoris，UAP）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種類型，介于穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死（AMI）之間的一種中間狀態(tài)，易發(fā)展為AMI和猝死，其病理學(xué)基礎(chǔ)主要為不穩(wěn)定斑塊破裂及血栓形成致管腔阻塞，嚴(yán)重威脅著人們的健康和生命［1］。目前西醫(yī)常規(guī)治療UAP的方法是常規(guī)抗凝、抗血小板聚集、降脂、改善心肌供血及抑制心肌重塑等。丹參川芎嗪注射液為中藥復(fù)方制劑，其主要成分為丹參素及鹽酸川芎嗪，研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合具有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、降低血液黏度、改善心肌供血等功能，具有明顯心肌保護(hù)作用。因此，丹參川芎嗪注射液可能是治療UAP的有效藥物，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)丹參川芎嗪注射液的有效性及安全性，本研究對(duì)其治療UAP的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，以期為其提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法，語種為中文或英文；所有患者均符合UAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施:丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療與西醫(yī)常規(guī)治療比較，常規(guī)西醫(yī)治療均應(yīng)用常規(guī)抗凝、抗血小板聚集、降脂、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀類降脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物等，兩組間均衡性及可比性均較好。結(jié)局指標(biāo):臨床療效評(píng)定為顯效、有效；心電圖療效為顯效、有效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照1998年《中華心血管病雜志》制訂的心血管藥物臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法的建議，顯效為同等勞累程度未引起心絞痛，或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80％以上，硝酸甘油用量減少80％以上；有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50％～80％，硝酸甘油用量減少50％～80％；無效為心絞痛發(fā)作次數(shù)減少低于50％，硝酸甘油用量減少低于50％。心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn):顯效為靜息心電圖下移ST段恢復(fù)大于0.1 mV或ST段恢復(fù)正常；有效為ST段恢復(fù)0.05～0.1 mV或相關(guān)導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺50％以上；無效為靜息心電圖與治療前基本相同。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“丹參川芎嗪注射液”、“不穩(wěn)定型心絞痛”為關(guān)鍵詞，利用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Wed of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普知識(shí)資源系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均從建庫至2014年12月，納入丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，中文檢索詞為丹參川芎嗪注射液，不穩(wěn)定型心絞痛，英文檢索詞: sa1viaemi1tiorrhizae and 1igustrazine hydroch1oride injection，unstab1e angina Pectoris。手工檢索部分臨床試驗(yàn)報(bào)告論文或綜述，并追查所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，通過查到的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索補(bǔ)充資料，所有檢索均截止至2015年1月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清等）；原始文獻(xiàn)中所采用變量結(jié)局與其他文獻(xiàn)不一致；統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)和摘要，交叉核對(duì)，如遇分歧，通過雙方討論或第三者協(xié)助判斷。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量計(jì)分法［2］，包括是否隨機(jī)、具體隨機(jī)方法、盲法的實(shí)施、退出或失訪情況等。總評(píng)分為0～5分，其中≤2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性（臨床異質(zhì)性及方法學(xué)異質(zhì)性）檢驗(yàn)，若多項(xiàng)研究結(jié)果的效應(yīng)一致，則采用固定效應(yīng)模型；如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)分析其異質(zhì)性來源，去除異質(zhì)性。若仍存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性仍過大，無法進(jìn)行系統(tǒng)分析時(shí)，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 見表1。初步檢索到29篇文獻(xiàn)，按上述納入標(biāo)準(zhǔn)，終有12篇文獻(xiàn)納入本次研究，均為中文，共納入1 248例患者，

表1　納入研究基本情況Tab.1 Baslc lnformatlon of papers

其中常規(guī)西醫(yī)治療+丹參川芎嗪注射液（治療組）636例，常規(guī)西醫(yī)（對(duì)照組）612例，所有文獻(xiàn)基線比較均無顯著性差異。29篇文獻(xiàn)中，3篇描述了正確的隨機(jī)方法，其余未作具體描述。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià)

2.2.1 顯效率 納入的12篇研究中有12篇研究［3-14］報(bào)告了UAP患者治療后的臨床顯效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為x2=3.78，P=0.98（＞0.05），I2=0％，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。結(jié)果顯示，Z= 6.25，P＜0.000 01［OR=2.09，95％ CI（1.66，2.63）］，表明2種治療方案的UAP臨床顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療優(yōu)于對(duì)照組。

圖1　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組臨床顯效率的比較Flg.1 Comparlson of cllnlcal slgnlflcant efflclency between the treatment group and the control group

2.2.2 漏斗圖分析 以治療UAP臨床顯效率繪制倒漏斗圖作分析，見圖2，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖2　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療U A P臨床顯效率的M eta分析倒漏斗圖Flg.2 Runnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln cllnlcal slgnlflcant efflclency for publlcatlon blas

2.2.3 有效率 納入的12篇研究中有12篇研究［3-14］報(bào)告了UAP患者治療后的臨床有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為x2=1.75，P=1.0（＞0.05），I2=0％，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，Z=8.18，P＜0.000 01［OR=4.09，95％ CI（2.92，5.74）］，表明2種治療方案的UAP臨床有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療優(yōu)于對(duì)照組。以治療UAP臨床有效率繪制倒漏斗圖作分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。見圖3～4。

圖3　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療U A P臨床有效率的M eta分析倒漏斗圖Flg.3 Funnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln cllnlcal efflclency for publlcatlon blas

圖4　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組臨床有效率的比較Flg.4 Com parlson of cllnlcal efflclency between the treatment group and the control group

2.3 心電圖療效評(píng)價(jià)

2.3.1 顯效率 納入的12篇研究中有7篇［3-4，7-8，10-11，14］報(bào)告了UAP患者治療后的心電圖顯效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為x2=2.29，P=0.89（＞0.05），I2=0％，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖5。

圖5　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組心電圖顯效率的比較Flg.5 Com parlson of ECG slgnlflcant efflclency between the treatm ent group and the control group

結(jié)果顯示，Z=3.84，P＜0.000 1［OR= 2.00，95％ CI（1.41，2.85）］，表明2種治療方案治療UAP患者其心電圖顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療心電圖顯效率優(yōu)于對(duì)照組。

2.3.2 漏斗圖分析 以治療UAP心電圖顯效率繪制倒漏斗圖作分析，見圖6，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖6　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療U A P心電圖顯效率的M eta分析倒漏斗圖Flg.6 Funnel p lot to evaluate the treatment group and the control group ln ECG slgnlflcant efflclency for publlcatlon blas

2.3.3 有效率 納入的12篇研究有7篇［3-4，7-8，10-11，14］報(bào)告了UAP患者治療后的心電圖有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果: x2=5.03，P=0.54（＞0.05），I2=0％，表明各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖7。結(jié)果顯示，Z= 5.89，P＜0.000 01［OR=2.86，95％ CI（2.02，4.05）］，表明2種治療方案治療UAP患者其心電圖有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療心電圖有效率優(yōu)于對(duì)照組。以治療UAP心電圖有效率繪制倒漏斗圖作分析，見圖8，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖7　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療組與常規(guī)西醫(yī)治療組心電圖有效率的比較Flg.7 Comparlson of ECG efflclency between the treatment group and the control group

圖8　丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療U A P心電圖有效率的Meta分析倒漏斗圖Flg.8 Funnel plot to evaluate the treatment group and the control group ln ECG efflclency for publlcatlon blas

2.4 血脂代謝、血液流變學(xué)及不良反應(yīng) 納入研究中有3篇文獻(xiàn)［5，12-13］報(bào)道了兩組治療方案對(duì)UAP患者血脂代謝的影響，丹參川芎嗪注射液組對(duì)改善血脂指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，且均有顯著性差異。有2篇［13-14］報(bào)道了血液流變學(xué)指標(biāo)，丹參川芎嗪注射液組均優(yōu)于對(duì)照組，且具有顯著性差異。納入研究中有8篇文獻(xiàn)［4-6，8-11，14］報(bào)道了不良反應(yīng)觀察，其中有3篇［8-10］報(bào)道了輕微不良反應(yīng)，如皮疹、輕微頭痛等，均通過減慢滴速，對(duì)證處理后消失，其余5篇未見不良反應(yīng)。

3 討論

冠狀動(dòng)脈壁上的斑塊破裂，血小板被激活，血栓形成被認(rèn)為是UAP的主要病理生理過程［15-16］，因此當(dāng)今西醫(yī)以抗血小板聚集、抗凝及穩(wěn)定斑塊是UAP治療的治療原則［17］，現(xiàn)階段治療UAP主要以阿司匹林抗血小板聚集、氯吡格雷抗凝、他汀類降脂藥控制血脂、ACEI類藥物等，而上述藥物均有明確的禁忌癥及副作用，且費(fèi)用昂貴，在此，中醫(yī)藥可發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。

不穩(wěn)定型心絞痛，在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中歸屬于“胸痹”范疇，其發(fā)生多與寒邪內(nèi)侵、飲食失調(diào)、情志失節(jié)、勞倦內(nèi)傷、年邁體虛等因素有關(guān)，其中以情志失節(jié)及勞倦內(nèi)傷多見，故病機(jī)多為血行瘀滯，胸陽閉阻，心脈不暢，治療尤重活血通脈止痛，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)活血化瘀類中藥具有一定的穩(wěn)定斑塊作用［18］。丹參川芎嗪注射液為中藥復(fù)方制劑，屬于活血化瘀類藥物［19］，主要成分為丹參素［化學(xué)名為β-（3，4-二羥基苯基）乳酸］和鹽酸川芎嗪（化學(xué)名為2，3，5，6-四甲基吡嗪鹽酸鹽），靜脈滴注后在體內(nèi)能完全吸收，在心、肝、肺、腦等血流豐富的組織器官內(nèi)藥物濃度最高［20］，能快速透過血腦屏障，在腦中持久存在。藥物消除快，主要經(jīng)生物轉(zhuǎn)化消除，絕大部分經(jīng)腎臟從尿液排出，極少許從糞便排出。藥理研究顯示丹參素具有清除自由基，抗氧化、降血脂、保護(hù)心肌，對(duì)心肌缺血/再灌注有保護(hù)作用［21］，有研究證明丹參素還具有促進(jìn)內(nèi)皮釋放血管舒張因子NO，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流，松弛血管平滑肌，降低血管阻力，降低心肌耗氧量，預(yù)防和治療心肌缺血［22］；川芎嗪為一種外鈣離子拮抗劑，具有抑制自由基產(chǎn)生、消除氧自由基、改善血液流變學(xué)、抑制血小板聚集、抑制纖維化、抗脂質(zhì)過氧化作用［23］。二者聯(lián)合有抗血小板聚集，抗凝，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，降低血液黏度，降低血脂，加速紅細(xì)胞的流速，改善微循環(huán)，同時(shí)清除氧自由基，防止動(dòng)脈粥樣硬化及防治心肌損傷作用，可進(jìn)一步保護(hù)心肌、提高缺血心肌代謝，從而提高心肌耐缺氧能力［24-27］。

近年來丹參川芎嗪注射液治療UAP的研究較多，但尚未有相關(guān)療效的Meta分析，本文對(duì)其臨床療效及安全性進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，旨在為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。將納入文獻(xiàn)中的臨床療效、心電圖療效作為結(jié)局變量，結(jié)果2組治療方案的結(jié)局變量比較均有顯著性差異，提示丹參川芎嗪注射液組治療UAP的臨床療效、心電圖療效均優(yōu)于對(duì)照組，且報(bào)道了血脂代謝、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的丹參川芎嗪注射液組優(yōu)于對(duì)照組，均有顯著性差異。不良反應(yīng)2組無顯著性差異，證明丹參川芎嗪注射液治療UAP是安全的。

因Meta分析為原始文獻(xiàn)進(jìn)行的二次研究，受納入文獻(xiàn)質(zhì)量影響大，由于本次納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中只有3篇文獻(xiàn)描述了正確的隨機(jī)方法，其它均未注明，納入文獻(xiàn)均未采用雙盲法，對(duì)退出與失防的病例數(shù)和退出理由未進(jìn)行描述，以上原因均可能降低文獻(xiàn)質(zhì)量。雖然本文以治療UAP臨床療效及心電圖顯效率繪制倒漏斗圖作分析，結(jié)果提示發(fā)表偏倚可能性較小。因此，今后在臨床應(yīng)用中尚需國(guó)內(nèi)外更高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證丹參川芎嗪注射液治療UAP的療效及安全性，提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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*通信作者:朱曉峰（1976—），男，博士，副教授，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)槔夏瓴≈形麽t(yī)結(jié)合診治。Te1: 13632228906

作者簡(jiǎn)介:陳秋芳（1985—），女，博士生，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)槔夏瓴≈形麽t(yī)結(jié)合診治。Te1: 18666512567，E-mai1: 1770887712@ qq.com

收稿日期:2015-03-20

中圖分類號(hào):R287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001-1528（2016）02-0272-06