非典型性視神經(jīng)炎的分類及診治新觀點

·綜述·

非典型性視神經(jīng)炎的分類及診治新觀點

周歡粉1，2，趙朔1，王均清1，林大河1，徐全剛1，魏世輝1

視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘病變。典型性視神經(jīng)炎，常常與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）相關(guān)，視力預后較好。其典型臨床特點來源于視神經(jīng)炎治療試驗（optic neuritis treatment trial，ONTT）和其他相關(guān)研究報道。非典型性視神經(jīng)炎通常指非MS相關(guān)性免疫調(diào)節(jié)性視神經(jīng)炎，可單獨發(fā)生，也可伴隨其他炎性疾病。水通道蛋白4（antiaquaporin 4，AQP-4）抗體陽性的ON大多表現(xiàn)為非典型類型，根據(jù)最新診斷標準可歸類為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disease，NMOSD），治療方案和經(jīng)典的視神經(jīng)脊髓炎治療相同。AQP-4抗體陰性的非典型性視神經(jīng)炎臨床研究較少，血清髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗體檢測對臨床治療有一定的指導價值，復發(fā)患者建議應用免疫抑制治療。

視神經(jīng)炎；視神經(jīng)脊髓炎；多發(fā)性硬化；水通道蛋白4；綜述

視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）泛指視神經(jīng)的炎性脫髓鞘性病變，可導致單眼或雙眼急性或亞急性的視力下降，通常累及18～45歲青壯年[1-2]。在19世紀晚期相關(guān)學者提出了特發(fā)性脫髓鞘性視神經(jīng)炎這一概念，其典型的臨床特點已經(jīng)過時間的驗證。關(guān)于視神經(jīng)炎的疾病分類并未達到一致。臨床研究通常應用不同的分類方法，造成混亂不一致的研究結(jié)果[3-5]。依據(jù)臨床表現(xiàn)，視神經(jīng)炎可分為典型性視神經(jīng)炎和非典型性視神經(jīng)炎。前者通常與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）或臨床孤立綜合征相關(guān)[1]，后者通常指非MS相關(guān)性免疫調(diào)節(jié)性視神經(jīng)炎，包括視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎（neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON）、慢性復發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）和未歸類的非典型性視神經(jīng)炎。另外一種可以按照病因來分，其中免疫調(diào)節(jié)性視神經(jīng)炎，可分為以下幾種類型：MS相關(guān)性視神經(jīng)炎、NMO相關(guān)性視神經(jīng)炎、視神經(jīng)炎合并系統(tǒng)性疾病（結(jié)締組織病、肉芽腫病、感染性疾病等）、不合并系統(tǒng)性疾病的視神經(jīng)炎（復發(fā)性視神經(jīng)炎、慢性復發(fā)性炎性視神經(jīng)病變、單癥狀性視神經(jīng)炎）[6-7]。脫髓鞘性視神經(jīng)炎是依據(jù)病理改變提出的概念，可能不太理想，因為MS相關(guān)性視神經(jīng)炎和NMO相關(guān)性視神經(jīng)炎都可引起脫髓鞘，但治療卻不同[8-9]。在這篇文章中，我們主要討論了依據(jù)臨床分類的非典型性視神經(jīng)炎。

1 典型性視神經(jīng)炎

典型性視神經(jīng)炎，常常與MS或臨床孤立綜合征相關(guān)。其臨床特點主要來源于北美經(jīng)典臨床研究——視神經(jīng)炎治療實驗（optic neuritis treatment trial，ONTT）。其表現(xiàn)為單眼亞急性的視力下降，伴有眼球轉(zhuǎn)動痛。視力持續(xù)下降數(shù)小時至數(shù)天[10]。視力下降程度不同，大約2周下降至最差。早期可伴有色覺異常（紅綠和黃藍），黃藍異常在急性期常見，紅綠異常多在6個月后常見。累及眶后段的視神經(jīng)炎很少引起眶周痛[11]。其他的并發(fā)癥狀包括Uhthoff’s現(xiàn)象和Pulfrich現(xiàn)象。ON可以合并各種類型的視野缺損，包括局部和彌漫性視野缺損、中心性、旁中心、象限性、弓形、鼻側(cè)和偏盲[12]。其他研究應用動態(tài)視野檢查結(jié)果顯示中心盲點最常見。單眼受累常常合并瞳孔相對傳入障礙。1/3患者伴有視盤水腫。典型視神經(jīng)炎首次發(fā)作視力預后較好。ONTT隨訪了294例ON發(fā)病15年后的視力，72%患者視力預后≥1.0，只有8.7%的患者視力低于0.5，恢復視力與發(fā)病時視力損傷程度無明顯相關(guān)性，眼球轉(zhuǎn)動痛通常在1周內(nèi)緩解[12]。激素治療并不能改善典型性視神經(jīng)炎的長期預后[13]。多個研究包括ONTT已經(jīng)證實典型性視神經(jīng)炎發(fā)作后發(fā)展為多發(fā)性硬化的風險。ONTT研究證實視神經(jīng)炎發(fā)作時腦部磁共振成像（MRI）檢查正常，5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為MS的比例較低（16%），15年內(nèi)增加到25%。相反，如果腦部MRI發(fā)現(xiàn)病灶或病灶多于1個，5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為MS的比例增高至42%，15年內(nèi)達到72%[14]。

2 非典型性視神經(jīng)炎的分類和治療

有關(guān)非典型性視神經(jīng)炎并沒有明確的診斷標準[7，15]，其常見臨床特點見表1。ONTT最早提出了視神經(jīng)炎的非典型臨床表現(xiàn)，包括嚴重的視力下降、同時或相繼的雙眼發(fā)病、不伴有眼球轉(zhuǎn)動痛、視盤水腫及周圍出血、激素治療不敏感、激素減量時復發(fā)等，這些特點提示轉(zhuǎn)變?yōu)镸S的風險較低[14]。此類觀點得到了隨后其他研究的支持[7，15]。以往研究指出常見的非典型視神經(jīng)炎類型包括NMO-ON和CRION[16，17]，視神經(jīng)炎如合并系統(tǒng)性疾病如結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、動脈炎等，也通常表現(xiàn)為非典型類型[18-21]；2012年，Storoni等報道了視神經(jīng)炎種族特異性，在非洲或非洲加勒比血統(tǒng)人中表現(xiàn)為非典型性ON的比例較高，主要是合并水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）抗體陽性的ON[15]；2011年，賴春濤等報道了在中國非典型視神經(jīng)炎最主要的類型為NMO-ON（約占50%）[22]；2016年，在我們團隊基于AQP-4抗體和年齡因素的中國視神經(jīng)炎5年隨訪研究中，指出中國視神經(jīng)炎患者存在較高的AQP-4抗體陽性率（35.2%）和較低的MS轉(zhuǎn)化率（4.3%），AQP-4抗體陰性的視神經(jīng)炎和ONTT典型視神經(jīng)炎相比，預后也較差；其原因之一可能是在中國存在較高比例的非典型視神經(jīng)炎[23]。2014年Toosy等提出非典型性視神經(jīng)炎可分為合并系統(tǒng)性疾病和不合并系統(tǒng)性疾病兩大類（表2）。不伴有系統(tǒng)性疾病的非典型性ON包括NMO-ON、CRION和未歸類的ON。伴有系統(tǒng)性疾病的非典型性ON包括結(jié)節(jié)病、結(jié)締組織?。t斑狼瘡）、血管炎（Wegener’s肉芽腫）等[1]。

表1 典型和非典型性視神經(jīng)炎的臨床特點

表2 非典型性視神經(jīng)炎的分類及臨床特征

2.1 NMO-ON

2004年，Lennon首次報道了NMO的一種高特異性抗體，AQP-4抗體導致的星形細胞損傷是NMO譜系疾?。∟MO spectrum disease，NMOSD）的主要發(fā)病機制[24]。2015年關(guān)于NMOSD最新的診斷標準強調(diào)了AQP-4抗體的重要性：提示視神經(jīng)炎首次發(fā)作，如果伴有血清AQP-4抗體陽性，就可以診斷為NMOSD[8]。對于AQP-4抗體陽性的視神經(jīng)炎，這類疾病已有明確的致病因素，其治療不同于經(jīng)典的MS，因此應單獨劃分出來研究。NMO-ON在亞洲人群中高發(fā)，較其他類型的ON表現(xiàn)為更重的視力損害和更大的復發(fā)傾向，需要早期診斷和加用免疫抑制劑預防復發(fā)[25-27]。其治療方案和經(jīng)典的NMO治療方案一樣。急性期NMO-ON治療方案包括靜脈注射甲潑尼龍和血漿置換；緩解期的治療主要是免疫抑制劑的應用，包括硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯和利妥昔單抗等[1，28，29]。最新NMOSD治療指南，首次視神經(jīng)炎發(fā)作，如血清AQP4抗體陽性，激素沖擊后建議加用免疫抑制劑治療預防復發(fā)[8，9，30]。

2.2 CRION

2003年，Desmond Kidd提出了CRION這一概念，其主要特點是激素依賴性，通常累及雙眼，視力持續(xù)性下降[16，31]。隨后更多的研究對CRION的診斷標準進行了更正：（1）視神經(jīng)炎至少復發(fā)一次，（2）AQP-4抗體陰性，（3）影像學檢查可見視神經(jīng)長T2或強化，（4）激素依賴，激素減量或撤退時復發(fā)[32]。CRION是一種病因不明的疾病整體，如果不能早期診斷和治療有嚴重的致盲風險。和NMO不同的是，如果接受大劑量的激素沖擊，CRION患者會有明顯的視力改善。急性期主要應用激素沖擊治療（甲潑尼龍，1 g/d，連續(xù)3～5 d），或給予血漿置換治療；慢性期治療可給予口服激素（潑尼松1 mg/kg），需要逐漸緩慢減量和嚴密的隨訪，激素減量時復發(fā)可考慮加用免疫抑制治療，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和麥考酚酯[6，33]。

3 AQP-4抗體陰性的非典型性視神經(jīng)炎

2014年中華醫(yī)學會眼科學分會神經(jīng)眼科學組提出了視神經(jīng)炎疾病專家共識[34]：根據(jù)病因可分為：（1）特發(fā)性視神經(jīng)炎，包括MS-ON、NMO-ON和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病相關(guān)的視神經(jīng)炎；（2）感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎；（3）自身免疫性視神經(jīng)病。此共識的提出規(guī)范了我國視神經(jīng)炎的診斷和治療。2015年國際上更新了NMOSD的診斷標準：把首次發(fā)作伴有AQP-4抗體陽性的ON統(tǒng)一歸類為NMOSD[8]。近幾年很多學者非常關(guān)注髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendroglia glycoprotein，MOG）抗體在視神經(jīng)炎診斷和治療中的價值，提出了MOG抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎的概念，但仍需進一步驗證。我們前期研究結(jié)果證實：中國視神經(jīng)炎存在較高的AQP-4抗體陽性率和NMO轉(zhuǎn)化率，并且在AQP-4陰性的視神經(jīng)炎中部分表現(xiàn)為非典型視神經(jīng)炎[23]，結(jié)合我國視神經(jīng)炎分類現(xiàn)狀和以往的非典型視神經(jīng)炎的分類，發(fā)現(xiàn)除了NMO-ON和CRION有明確的診斷標準，還有一部分未分類的非典型視神經(jīng)炎，在以往研究中較少提及[22]，我們在臨床上發(fā)現(xiàn)約20%的視神經(jīng)炎屬于AQP-4抗體陰性不伴有全身系統(tǒng)性疾病的非典型性視神經(jīng)炎（未發(fā)表數(shù)據(jù)），這個比例在中國并不低，其表現(xiàn)為男性多見，對激素不敏感，視力預后較差，MRI檢查可見視神經(jīng)長T2或強化病灶，對于這類的視神經(jīng)炎建議檢測血清MOG抗體[35-38]，如果MOG抗體陽性，可以歸類為MOG抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎，治療見圖1；如果MOG抗體陰性，建議重復測AQP-4抗體或MOG抗體，要考慮可能為AQP-4抗體陰性的NMO-ON，但是最終的預后和診斷需要臨床隨訪來支持。或者就要考慮其他的全身非典型病因（圖1）。

圖1 推薦的首次發(fā)作的視神經(jīng)炎臨床檢查和治療流程AQP4-Ab：水通道蛋白-4抗體CRION：慢性復發(fā)性炎性視神經(jīng)病變MOG-Ab：髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體NMO-ON：視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎

4 總結(jié)

脫髓鞘性視神經(jīng)炎到目前為止是青壯年非青光眼性視神經(jīng)病變最常見的病因。然而，視神經(jīng)炎的非典型特征也許提示存在其他病因或合并其他系統(tǒng)性疾病，需要密切的隨訪觀察。血清學和影像學檢查是必需的，以防誤診。

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New viewpoint on classification and treatment of atypical optic neuritis

ZHOU Huanfen，ZHAO Shuo，WANG Junqing，et al.
Chinese PLA General Hospital，Beijing100853，China

Optic neuritis（ON）refers to inflammatory demyelinating disorders of the optic nerve.Typical optic neuritis is commonly associated with multiple sclerosis（MS），the clinical features of which stems from optic neuritis treatment trial and other related studies. Atypical optic neuritis refers to non-MS immune-mediated causes，which occurs，either in association with other inflammatory disorders or in isolation.Optic neuritis with seropositive anuqporin-4 antibody usually manifests atypical features，which can be classified as neuromyelitis optica spectrum disorders（NMOSD）according to the latest consensus criteria and can be managed with solutions for common neuromyelitis optica.Studies about atypical optic neuritis with seronegative result of AQP-4 antibody are scare and the serum test of myelin oligodendrogilia glycoprotein（MOG）antibody can contribute to clinical diagnosis and treatment.This kind of case has unfavorable prognosis and is recommended to accept immune-suppressive therapy if presented recurrent signs.

optic neuritis；neuromyelitis optica；multiple sclerosis；aquaporin-4 antibody；review

R774.6

A

1002-4379（2016）06-0405-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.016

國家高科技研究發(fā)展計劃（863計劃）（2015AA020511）

1.解放軍總醫(yī)院眼科，解放軍醫(yī)學院，北京100853

2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院眼科，北京100048

魏世輝，E-mail：weishihui706@hotmail.com