晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌應(yīng)用免疫治療的研究進展

【摘要】子宮內(nèi)膜癌（EC）是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，早發(fā)現(xiàn)、早治療患者往往能獲得較好預(yù)后，5年總生存率較高。手術(shù)為早期EC的常用療法，其效果顯著。然而，部分EC患者經(jīng)手術(shù)治療后仍會復(fù)發(fā)，對其預(yù)后不利。通過免疫檢查點抑制劑（ICIs）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法及聯(lián)合治療等可增強或抑制機體的免疫功能，以達到抑制腫瘤細胞增殖、延緩疾病發(fā)展的目的。近些年，晚期或復(fù)發(fā)性EC應(yīng)用免疫治療已取得一定成效?，F(xiàn)就免疫治療概述及晚期或復(fù)發(fā)性EC應(yīng)用免疫治療的研究背景、研究進展進行綜述，旨在為臨床治療EC提供參考。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜癌 ; 免疫治療 ; 靶向藥物

【中圖分類號】R730.5 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.24.0138.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.24.043

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，該疾病在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性中較為高發(fā)，55歲為發(fā)病年齡均值，且發(fā)病率較高。調(diào)查顯示，EC發(fā)病率在不斷上升，且呈年輕化趨勢[1]。EC患者主要臨床癥狀為陰道異常流血，早期出血量往往較少，部分患者還會有陰道異常排液、下腹部隱痛等癥狀，液體為膿血樣且有惡臭味。當(dāng)疾病發(fā)展到晚期時可觸及下腹部增大的子宮，合并積膿者有明顯觸痛感。此外，疾病晚期時可能出現(xiàn)神經(jīng)受壓，患者會有下肢或腰部疼痛癥狀，甚至出現(xiàn)貧血、發(fā)熱等全身癥狀。80%～90%的EC患者為早期，多采用手術(shù)治療，輔以放化療等治療方式，5年生存率高達80% [2]。EC的主要危險因素有生殖內(nèi)分泌失調(diào)性疾病、肥胖、高血壓、糖尿病、不孕不育、卵巢腫瘤、外源性雌激素、遺傳因素等。根據(jù)發(fā)病機制的不同，可將EC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種類型，其中Ⅰ型為雌激素依賴型，發(fā)病人群多為年輕女性，經(jīng)積極治療一般可獲得較好預(yù)后；Ⅱ型為非雌激素依賴型，腫瘤惡性程度極高，在老年體瘦女性中較多見[3]。臨床會結(jié)合晚期或復(fù)發(fā)性EC患者的病理分型、腫瘤部位、治療狀況、個人體質(zhì)等采取手術(shù)、放化療等綜合性治療方案，但患者預(yù)后較差。近年來，免疫治療得到深入研究，免疫檢查點抑制劑（ICIs）藥物類型也不斷增多，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和聯(lián)合治療方案不斷發(fā)展，為晚期或復(fù)發(fā)EC的治療提供了新思路?；诖?，現(xiàn)就免疫治療在晚期或復(fù)發(fā)性EC的臨床應(yīng)用進行綜述，旨在為臨床治療EC提供參考。

1 免疫治療概述

按照免疫治療對人體免疫應(yīng)答的不同影響，可將免疫治療分為兩種，一為免疫增強療法，二為免疫抑制療法。其中，免疫增強療法在患有免疫缺陷、腫瘤等免疫功能低下的疾病中較為適用；免疫抑制療法在患有自身免疫性疾病、炎癥等免疫功能亢進性疾病中比較適用。此外，根據(jù)治療的不同特異性可將免疫治療分為特異性免疫治療與非特異性免疫治療。前者主要通過抗體特異性對患者給予導(dǎo)向治療，在提升臨床效果的同時，減少藥物不良反應(yīng)；后者主要應(yīng)用免疫抑制劑、非特異性免疫增強劑對患者進行治療，不存在特異性，由于抑制或增強范圍較廣，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率較高。近年來，以細胞因子和其拮抗劑為基礎(chǔ)的免疫治療（如細胞因子基因療法），以及以細胞為基礎(chǔ)的免疫治療（如疫苗的體內(nèi)回輸），在實驗研究和臨床應(yīng)用上都取得良好發(fā)展[4]。

2 晚期或復(fù)發(fā)性EC應(yīng)用免疫治療的研究背景

《復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌診治的中國專家共識（2022年版）》[5]中提出，復(fù)發(fā)性EC診治需綜合腫瘤復(fù)發(fā)的類型、復(fù)發(fā)部位、分子分型、既往治療史和患者體能狀態(tài)等，采取手術(shù)、放化療、免疫治療、靶向治療等綜合療法，通過婦科、腫瘤內(nèi)科、放療科、病理科等專業(yè)多學(xué)科會診確定治療方案。復(fù)發(fā)性EC采取傳統(tǒng)放化療治療雖有一定效果，但并不理想。細胞通路異常或標(biāo)志基因突變導(dǎo)致原發(fā)或獲得性耐藥，使復(fù)發(fā)性EC的治療成為棘手的臨床研究課題。2018年癌癥基因組圖譜（TCGA）泛婦科隊列研究指出，大約有16.5%的子宮內(nèi)膜樣腺癌及漿液性內(nèi)膜癌呈現(xiàn)白細胞高度浸潤的特點，應(yīng)用免疫治療為臨床治療提供了新選擇[6]。2022美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中表明，子宮腫瘤初始評估時可考慮經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的方法給予基因組分型[7]。針對復(fù)發(fā)性EC患者，通過對神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NTRK）和人表皮生長因子受體-2（HER2）基因融合檢測的完善，以便對免疫細胞分子標(biāo)志狀況進行了解，結(jié)合類器官培養(yǎng)模型篩選治療藥物，從而為患者的個性化治療提供新思路。

3 晚期或復(fù)發(fā)性EC應(yīng)用免疫治療的研究進展

晚期或復(fù)發(fā)性EC患者采取傳統(tǒng)放化療能取得一定成效，但是會損傷機體正常細胞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而免疫治療可通過藥劑來調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，從而達到較好的治療效果，對晚期或復(fù)發(fā)性EC患者生存率的提升具有重要意義。近年來，免疫治療在晚期或復(fù)發(fā)性EC的治療中取得重大進展。

ICIs是目前臨床最有代表性的一種免疫治療方式，它通過阻斷免疫檢查點分子，能激活機體免疫系統(tǒng)，從而殺滅腫瘤細胞。研究發(fā)現(xiàn)，ICIs對微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI）和錯配修復(fù)缺陷（dMMR）型EC能起到非常明顯的治療作用[8]。其中，派姆單抗、納武單抗等在初晚期和復(fù)發(fā)性EC中應(yīng)用較多。ICIs主要包含兩類，一類為針對程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體（PD-L1）通路的抑制劑，另一類為針對細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白 -4（CTLA-4）的抑制劑。

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑 PD-1/PD-L1是目前發(fā)現(xiàn)的

T淋巴細胞最常見的免疫檢查點[9]。PD-1為免疫共抑制分子的一種，是主要表達在T淋巴細胞上的一種穿膜受體，常常在各種腫瘤細胞的表面高表達。對正常機體而言，PD-1能對T淋巴細胞增殖進行負調(diào)節(jié)，從而維持機體免疫耐受作用。雖然T淋巴細胞有殺滅腫瘤細胞的作用，但是有的腫瘤細胞會通過自身PD-L1表達的上調(diào)，同T淋巴細胞表面的PD-1進行結(jié)合而繼續(xù)在體內(nèi)增殖，進一步威脅患者的生命安全。PD-1抑制劑能和T淋巴細胞上的PD-1蛋白產(chǎn)生特異性結(jié)合，有效殺滅機體腫瘤細胞。當(dāng)腫瘤浸潤機體淋巴細胞時，在腫瘤環(huán)境下隨著腫瘤抗原的刺激，PD-1表達水平升高，同時會促使炎癥信號釋放，導(dǎo)致腫瘤細胞上的PD-L1表達上調(diào)，還會持續(xù)激活PD-1通路，誘導(dǎo)T淋巴細胞功能耗竭從而發(fā)生免疫逃逸[10]。這些免疫逃逸機制即為免疫治療的主要作用方向。因此，PD-1/PD-L1通路在部分腫瘤細胞的逃逸過程中發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用。PD-1抑制劑能對PD-1通路進行有效阻斷，消除腫瘤細胞。其在增強機體免疫系統(tǒng)的同時能更好地辨別外來腫瘤細胞并殺死，延緩患者的疾病進展，改善其預(yù)后。PD-1/PD-L1抑制劑在EC治療中的不良反應(yīng)相對較輕，能夠通過延遲給藥或給予皮質(zhì)類激素等方式來控制不良反應(yīng)[11]。在張麗萍等[12]的一項研究中發(fā)現(xiàn)，免疫抑制分子PD-1/PD-L1、CTLA-4/CD80及淋巴細胞活化基因3（LAG-3）在POLE突變型、MSI型EC中高表達，PD-1/PD-L1抑制劑在治療EC中表現(xiàn)出較為優(yōu)秀的臨床效果。2022年一項多中心研究數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1抑制劑臨床研究結(jié)果顯示，非小細胞肺癌患者總體客觀緩解率達33%，6個月持續(xù)反應(yīng)時間率77.6%[13]。由此可見，PD-1抑制劑本身無法將腫瘤細胞殺死，其主要作用在于激活機體免疫系統(tǒng)，從而達到消滅腫瘤細胞的目的。

3.1.1 派姆單抗 派姆單抗主要來自非人類物種，蛋白質(zhì)序列通過有效修飾，同人類自身產(chǎn)生的抗體非常相似。2017年經(jīng)藥物管理局批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型EC患者的治療[14]。派姆單抗同T淋巴細胞PD-1受體結(jié)合后，能對T淋巴細胞增殖進行有效保護。KIM等[15]一項研究表明，復(fù)發(fā)性EC患者應(yīng)用派姆單抗和樂伐替尼治療后，患者的腫瘤細胞消除明顯，預(yù)后效果較好，證實派姆單抗在EC中的應(yīng)用價值較高。有學(xué)者對50例晚期EC患者應(yīng)用派姆單抗治療，劑量為10 mg/kg體質(zhì)量，1次/2周，連續(xù)治療30個周期后，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)皮膚瘙癢、發(fā)熱、食欲減退等不良反應(yīng)總發(fā)生率較低，為12.5%，半年生存率為68.1%，1年生存率為50.2%，由此表明派姆單抗在晚期EC患者中的應(yīng)用效果顯著，且安全性較高[16]。

3.1.2 多塔利單抗 柴芳等[17]研究表明，多塔利單抗為人源化單克隆抗體之一，同PD-1結(jié)合的親和性較高，能對PD-1和PD-L1結(jié)合進行有效抑制，促進機體T淋巴細胞能力的增強，提高腫瘤殺滅效果。該藥物在dMMR復(fù)發(fā)性EC患者中的治療效果較好，2021年已經(jīng)被藥物管理局批準(zhǔn)使用。戴榮源[18]的研究中將晚期或復(fù)發(fā)性EC患者分別給予多塔利單抗（500 mg）、安慰劑治療，每3周注射1次，治療6個周期，隨后注射1 000 mg多塔利單抗或安慰劑治療，每6周1次，時間為3年，結(jié)果顯示，經(jīng)治療后多塔利單抗組患者的2年無進展生存率為38.7%，明顯高于安慰劑組患者的15.4%；患者在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有貧血和腹瀉及脫發(fā)等，且兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這提示多塔利單抗能明顯提升晚期或復(fù)發(fā)性EC患者的生存率。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會年會更新了GARNET研究的最新數(shù)據(jù)，45.5%的dMMR患者經(jīng)多塔利單抗治療腫瘤后病情有所緩解，再次證實了多塔利單抗在治療EC中的療效[19-20]。

3.1.3 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗為人源性IgG1單克隆抗體，該藥物通過抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，能阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸，從而起到抗腫瘤的作用。它可通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體而抑制腫瘤的血管生成，還能通過對炎癥細胞浸潤和激活的抑制達到抗炎效果。阿替利珠單抗還可以調(diào)節(jié)免疫細胞功能而起到改善機體免疫力的作用。目前，該藥物在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌、肺癌、宮頸癌等疾病中較為常用。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性EC患者予阿替利珠單抗治療后，其客觀緩解率達到13.3%，且不良反應(yīng)較輕，大多在1級或2級[21]。

3.1.4 阿維魯單抗 阿維魯單抗是一種全人源化PD-L1抑制劑，通過結(jié)合PD-L1，可以防止腫瘤細胞逃避免疫細胞的抗腫瘤反應(yīng)，激活T細胞參與殺傷腫瘤。阿維魯單抗主要用于一線維持治療接受含鉑化療后未進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，截至目前，其適應(yīng)證包括默克爾細胞癌（merkel cell carcinoma， MCC），接受過化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性潰瘍性結(jié)腸炎患者，以及聯(lián)合阿西替尼一線治療腎細胞癌[22]。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，以往接受過治療的晚期EC患者予PD-L1抑制劑阿維魯單抗治療后，其客觀緩解率和6個月無進展生存率分別為26.7%、40%，這提示阿維魯單抗對晚期EC患者的治療有積極意義[23]。

3.2 CTLA-4抑制劑 CTLA-4屬于白細胞分化抗原的一種，為T細胞上的一種跨膜受體，能起到下調(diào)免疫應(yīng)答的作用。CTLA-4能同抗原細胞表面的受體相互結(jié)合，從而使免疫反應(yīng)終止。CTLA-4抑制劑能對CTLA-4分子進行抑制，從而促進T細胞的大量增殖，達到殺死腫瘤細胞的目的。CTLA-4抑制劑的作用在于免疫增強，即提高機體免疫細胞的殺傷作用，因此其不良反應(yīng)也往往較多。CTLA-4抑制劑為單克隆抗體，如易普利姆瑪能通過阻斷CTLA-4分子，增強免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊能力。由于CTLA-4抑制劑使用后，實體瘤患者會產(chǎn)生較多的藥物不良反應(yīng)，且耐藥問題依然存在，因此多用于聯(lián)合治療。CTLA-4抑制劑治療晚期或復(fù)發(fā)性EC的有效性尚不明確，單一使用該藥物治療的報道較少，聯(lián)合PD-1治療的臨床研究正在進行中[24]?？梢灶A(yù)見的是，CTLA-4抑制劑同PD-1/PD-L1藥物、化療聯(lián)合治療會成為未來研究的熱點，且會以臨床使用安全性作為研究重點。

3.3 CAR-T療法 嵌合抗原受體（CAR）是一種抗原靶向蛋白受體，能夠與T細胞融合，特異性識別腫瘤細胞上的抗原[25]。CAR-T療法是目前最新、最有前景的癌癥治療方法之一，它能增強人體的免疫系統(tǒng)功能，從而有效對抗癌癥[26]。CAR-T療法是通過基因工程的手段，在T細胞的細胞膜上嵌合某種特定腫瘤抗原受體基因，形成修飾的T細胞，可以特異性識別和結(jié)合腫瘤細胞表面的抗原，來實現(xiàn)對腫瘤細胞的特異性殺傷。與T細胞不同，CAR-T細胞的CAR結(jié)構(gòu)可以識別腫瘤細胞表面的抗原并引導(dǎo)T細胞發(fā)揮細胞毒性功能，不需要依賴主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子，因此CAR-T細胞比天然性T細胞具有更廣泛的靶點，展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢和應(yīng)用前景。ALBA等[27]將CAR-T細胞用于復(fù)發(fā)性EC患者的治療中，患者的臨床癥狀有明顯改善，證實CAR-T療法在復(fù)發(fā)性EC患者中有一定的應(yīng)用價值。

3.4 聯(lián)合治療 ICIs在治療EC中能起到一定療效，為了進一步提高臨床療效，可與靶向藥物或聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（PARP）聯(lián)合使用，以達到提高臨床效果的目的。

3.4.1 ICIs聯(lián)合靶向藥物 靶向藥物可以選擇性地靶向腫瘤細胞中的特定分子或通路，從而抑制或殺死腫瘤細胞，同時還能減少對正常細胞造成的損傷[28]。靶向藥物的藥理作用在于通過對腫瘤細胞所需要的生長因子進行干擾，從而抑制腫瘤細胞的生長增殖；對特定信號傳導(dǎo)通路進行阻斷；誘導(dǎo)細胞凋亡，特異性識別和攻擊腫瘤細胞。靶向藥物包含的種類較多，如貝伐珠單抗、安羅替尼等抗血管生成藥；磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/蛋白激酶B（AKT）信號通路抑制劑，如依維莫司等。PI3K/mTOR/AKT信號通路抑制劑在包括EC在內(nèi)的多種腫瘤中均發(fā)揮作用，磷酸酶和張力蛋白同源物基因作為關(guān)鍵的抑癌基因，其缺失會導(dǎo)致mTOR通路上調(diào)，促進腫瘤細胞增殖[29]。PIGNATA等[30]研究中，對晚期或復(fù)發(fā)性EC患者采取卡鉑+紫杉醇+阿維魯單抗治療，相較于卡鉑和紫杉醇治療的患者，前者的無進展生存期達18.6個月，而后者的無進展生存期達10.4個月，證實該方案在晚期或復(fù)發(fā)性EC患者中的治療效果顯著。

3.4.2 ICIs聯(lián)合PARP抑制劑 PARP抑制劑在乳腺癌、卵巢癌等婦科腫瘤中的應(yīng)用較多，當(dāng)單鏈DNA斷裂時，該抑制劑能使受損DNA得以修復(fù)。楊萌等[31]對鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者采取尼拉帕利+安羅替尼治療，結(jié)果顯示，患者的客觀有效率達到40.0%，疾病控制率在77.1%，中位無進展生存時間在6.5個月，中位總生存時間在18.4個月；患者的不良反應(yīng)癥狀主要為骨髓抑制、高血壓、渾身乏力，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者應(yīng)用尼拉帕利和安羅替尼聯(lián)合治療對其生存時間的延長有重要意義，且安全性良好。如今，尼拉帕利除了在婦科腫瘤領(lǐng)域取得明顯成效外，還拓展治療范圍至實體腫瘤的治療中，但關(guān)于PARP抑制劑單一用于EC治療的臨床研究較少，PD-1/PD-L1抑制劑、PARP抑制劑聯(lián)合治療EC的效果更佳。研究發(fā)現(xiàn)，晚期EC患者應(yīng)用PARP抑制劑（奧拉帕利）+PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗）治療能發(fā)揮藥物協(xié)同作用，從而增強臨床療效，且患者的耐受性較好[32]。

4 小結(jié)與展望

晚期或復(fù)發(fā)性EC的治療方案的選擇需要綜合各方面因素來判定，應(yīng)用免疫治療的方法，其優(yōu)勢在于調(diào)節(jié)機體自身免疫系統(tǒng)，從而使腫瘤微環(huán)境得以轉(zhuǎn)變，起到延長生存期的作用。晚期或復(fù)發(fā)性EC患者應(yīng)用免疫治療的過程中，除了注射ICIs外，還可以采用CAR-T治療、聯(lián)合靶向藥物治療等療法來提升臨床療效。目前，癌癥治療仍是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的難題，希望通過對免疫治療的進一步研究，為晚期或復(fù)發(fā)性EC患者帶來更大收益。

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