羥苯磺酸鈣對高血壓早期腎損害的影響

王雪春　　劉先英　　劉　玲.濰坊醫(yī)學院，山東濰坊　26000；2.山東省青島市海慈醫(yī)療集團腎病科，山東青島　266000；.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院燒傷整形科，貴州遵義　56000

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羥苯磺酸鈣對高血壓早期腎損害的影響

王雪春1劉先英2▲劉玲3
1.濰坊醫(yī)學院，山東濰坊261000；2.山東省青島市海慈醫(yī)療集團腎病科，山東青島266000；3.遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院燒傷整形科，貴州遵義563000

[摘要]目的研究羥苯磺酸鈣對高血壓早期腎損害的影響。方法納入2014年1～10月在青島市海慈醫(yī)療集團腎病科住院且診斷為高血壓腎病的患者40例，將其隨機分為對照組（n=20）和治療組（n=20）。兩組患者均用纈沙坦或厄貝沙坦將血壓降至正常范圍。治療組在常規(guī)治療的基礎上給予羥苯磺酸鈣口服，觀察8周。分別于治療前后檢測患者血肌酐和24 h尿微量白蛋白。結果兩組治療前后血肌酐水平，組內及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組24 h尿微量白蛋白由治療前的（125.37±57.36）mg/24 h降至治療后的（120.57±53.82）mg/24 h，治療組24 h尿微量白蛋白由治療前的（127.69±57.22）mg/24 h降至治療后的（87.91±40.65）mg/24 h，兩組組內治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療組治療后24 h尿微量白蛋白顯著低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論羥苯磺酸鈣降低高血壓患者24 h尿微量白蛋白效果優(yōu)于常規(guī)治療方法，具有腎臟保護作用。

[關鍵詞]高血壓；早期腎損害；尿微量白蛋白；羥苯磺酸鈣

高血壓病可造成人體多個靶器官的損害[1]。腎臟是高血壓造成靶器官損害的重要器官之一，然而高血壓早期腎損害并無特異性的臨床表現。研究提示，尿微量白蛋白是早期腎損傷的標志物之一[2]，循證醫(yī)學研究表明，尿微量白蛋白為全身血管內皮受損的主要標志物對高血壓早期腎損傷具有獨立的診斷價值。近年研究顯示，尿微量白蛋白是高血壓患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨立危險因素，是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease）的預測因子[3]。研究顯示，羥苯磺酸鈣可以通過多種途徑保護腎臟，顯著降低慢性腎功能不全的血尿素氮、肌酐（Scr）和尿酸，改善糖尿病腎病的微炎癥狀態(tài)，目前對高血壓早期腎損害研究較少。本研究的目的是觀察口服羥苯磺酸鈣對高血壓24 h尿微量白蛋白的影響，進一步證實其對腎臟的保護作用。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1～10月青島市海慈醫(yī)療集團腎病科住院患者40例，其中男15例，女25例，年齡41～68歲。納入標準：符合中國高血壓防治指南（2010）高血壓診斷標準，即血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位血壓收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg；24 h尿微量白蛋白30～300 mg，血清Scr在正常范圍內。排除標準：急性腎損傷、糖尿病腎病、原發(fā)性腎小球疾病、合并尿路感染，或存在其他繼發(fā)性腎臟疾病的可能。將患者隨機分為對照組（20例）和治療組（20例）。對照組中男8例，女12例；年齡41～66歲，平均（51.6±7.0）歲；病程8～22年，平均（14.3± 5.6）年。治療組中男7例，女13例；年齡43～68歲，平均（54.1±6.8）歲；病程6～20年，平均（14.5±5.2）年。兩組患者性別構成、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)學倫理委員會批準，全部參與研究者均已同意參加本研究。

1.2方法

兩組均采取常規(guī)治療，包括休息、低鹽低脂優(yōu)質低蛋白飲食、控制血壓、維持內環(huán)境穩(wěn)定、避免使用腎毒性藥物。治療組在常規(guī)治療的基礎上口服羥苯磺酸鈣膠囊（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030088）0.5 g/次，每日3次。兩組患者均用纈沙坦或厄貝沙坦將血壓降至正常范圍，未達標者加用鈣離子拮抗劑?？偗煶虨?周。

1.3觀察指標及測定方法

兩組患者每日測量晨起及傍晚血壓，每次測量均重復2次，取血壓值較低的1次，記錄每日平均收縮壓及舒張壓，分別計算各組收縮壓及舒張壓平均值；每周測量1次空腹及餐后2 h血糖，分別計算各組空腹及餐后2 h血糖平均值。治療前及治療8周后收集24 h尿液標本，檢測24 h尿微量白蛋白，取尿液10mL送檢，采用標準配套的高級蛋白儀、試劑盒、校準品以及質控品，以2000 r/min離心10 min，取上清液立即測定，24 h尿微量白蛋白用免疫比濁法測定，試劑盒為德國朗道廠家提供，所用儀器為日立7170全自動生化分析儀。血清Scr水平于清晨空腹采用全自動血生化分析儀檢測。

1.4統(tǒng)計學方法

運用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

治療期間，兩組患者血壓及血糖值比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。經過8周的治療，兩組組內治療前后Scr水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療后Scr水平比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后24 h尿微量白蛋白均較治療前顯著下降，組內治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療組治療后24 h尿微量白蛋白顯著低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表2。

表1　兩組治療期間血壓及血糖變化情況比較（±s）

表1　兩組治療期間血壓及血糖變化情況比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

組別　　例數　日平均收縮壓（mmHg）日平均舒張壓（mmHg）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）對照組治療組20 20 118±33 121±27 82±17 79±18 5.3±1.2 5.5±1.1 7.7±2.3 7.8±2.5

表2　兩組治療前后血肌酐及2 4 h尿微量白蛋白水平比較（±s）

表2　兩組治療前后血肌酐及2 4 h尿微量白蛋白水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.01

組別　　例數　血肌酐（μmol/L）24 h尿微量白蛋白（mg/24 h）對照組治療前治療后治療組治療前治療后20 67.25±9.92 65.30±8.03 125.37±57.36 120.57±53.82*20 65.05±8.76 62.80±8.03 127.69±57.22 87.91±40.65*#

3　討論

高血壓病的發(fā)病率逐年增多，其臨床表現主要為體循環(huán)動脈壓持續(xù)升高，在中國有超過2.6億例患者，現已經成為患病人數最多的心血管疾病[4]，是危害人類健康的主要疾病之一。高血壓最大的危害是導致心、腦、腎等靶器官的損傷[5]，這些靶器官的損傷一般出現在高血壓發(fā)病5～10年后，且與腎臟的關系是十分密切的。腎臟既是血壓調節(jié)的重要器官，同時又是高血壓最易受累的靶器官[6]。長期高血壓引起的小動脈硬化病變可以遍及全身，但以腎臟最明顯。高血壓腎病排在腎小球腎炎、糖尿病腎病之后居第3位，占老年人慢性腎功能不全發(fā)病原因的第1位，10%～15%的患者將進展至慢性腎衰竭。一方面，腎臟通過改變對水鈉代謝的調節(jié)以及分泌加壓和降壓物質，從多方面影響血壓；另一方面，高血壓又可造成腎臟功能受損，若高血壓一旦對腎臟造成損害，又可因腎臟對體液平衡調節(jié)以及血管活性物質等代謝障礙，加劇高血壓的嚴重程度，并最終導致腎功能不全[7]。

高血壓腎病在發(fā)病早期屬于可逆性疾病，其所致的腎臟疾病早期的臨床表現往往無特異性，如果能及時進行干預，對于腎損害的預后具有極大的幫助。但如果不及時診斷任其發(fā)展的話，特別是當Scr水平升高或出現水腫時往往已達到一定程度的腎損傷，而發(fā)展到后期的腎臟損傷幾乎不可逆轉，因此尋找一個良好而便捷的生物學指標來監(jiān)測高血壓患者的腎臟功能，并進行早期積極的預防和治療，控制原發(fā)病對腎臟的損害至關重要。腎小管缺血性的病變導致尿濃縮功能減退，患者夜尿增多；腎小球缺血性病變則出現蛋白尿，早期蛋白尿的程度一般是輕至中度，24 h定量一般不超過1.5～2 g，一般以小分子蛋白為主。大量循證醫(yī)學研究表明，24 h尿微量白蛋白為全身血管內皮受損的主要標志物，內皮功能紊亂引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活是發(fā)生腎臟等靶器官損害的病理基礎。

24 h尿微量白蛋白為中分子蛋白，帶負電荷，是腎小球電荷選擇性屏障損傷的標志性蛋白，是已被證實了的早期腎損傷的標志物，也是判斷早期腎臟損傷的可靠指標[8]。正常情況下蛋白不能通過濾過膜或球基底膜[9]，即如果腎功能正常時，24 h尿微量白蛋白不能或很少進入原尿中，且正常情況下可在近曲小管全部被重吸收。而當腎臟有效濾過壓增高，可導致腎小球濾過膜高灌注性損傷，破壞腎小球濾過膜生理完整性，尿中微量白蛋白排泄率就會增加[10]，也就是說，當腎功能受到損傷時，腎小管的最大吸收量小于24 h尿微量白蛋白的濾過量，這時會隨尿液排出體外，從而尿中24 h尿微量白蛋白含量升高，因此可以通過監(jiān)測尿微量白蛋白來判斷高血壓療效以及防止腎損傷。

傳統(tǒng)的腎功能指標，如血Scr在早期腎功能受損時并不升高，因此不能作為早期腎臟受損的觀察指標，高血壓早期腎損傷患者的尿微量白蛋白已有升高，表明腎臟已經受到了較早期的損傷，預示腎臟病理性損害已存在。本研究中兩組患者24 h尿微量白蛋白已有顯著升高，提示兩組患者存在腎損傷，而血Scr并無明顯變化，且均在正常范圍，因此可以推斷，血Scr并不能反映腎小球的濾過功能，僅在腎功能明顯受損時，血Scr才增高。

多項研究顯示，微量白蛋白尿與心血管事件的發(fā)生率和死亡率的增加相關。Palatini等[11]的MAGIC研究隨訪了10 268例非糖尿病、高血壓患者，結果顯示尿微量白蛋白與慢性腎損傷、心血管事件、腦血管事件及心腎綜合征事件相關，且為高血壓患者腎和心血管并發(fā)癥的獨立預測因子。有學者對高血壓大鼠的研究中顯示，尿微量白蛋白與心臟肥厚及腎纖維化相關[12]。也有學者對531例難治性高血壓伴24 h尿微量白蛋白患者平均隨訪4.9年后，72例死亡，其中42例死于心血管疾?。?6例發(fā)生心血管事件，其中42例中風，47例發(fā)生冠心病[13]。因此，降低尿微量白蛋白應成為高血壓治療的目標之一。

傳統(tǒng)觀點認為，RAAS抑制劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）具有很好的降低尿蛋白及微量白蛋白、保護腎臟的作用[14-18]，多項研究支持這一觀點[19-22]。羥苯磺酸鈣是一種微血管保護劑，被廣泛用于治療血管性疾病，特別是糖尿病視網膜病變的血管保護。該藥可降低全血、血漿黏度及血小板黏附性，改善微循環(huán)的血流狀態(tài)，抑制基底膜膠原蛋白產生，減少細胞外基質，保護腎臟血管，改善腎臟微循環(huán)，從而可以起到改善腎功能的作用[23]，同時該藥可以延緩腎間質纖維化，并可減少尿蛋白和微量尿蛋白的排泄[24]。原因可能如下：①羥苯磺酸鈣具有抗氧化作用，能夠改善機體抗氧化系統(tǒng)[25]；②抑制PKC的表達，降低轉化生長因子β1和Ⅳ型膠原的表達；③能抑制基底膜Ⅳ型膠原的聚集，降低腎小球細胞外基質沉積，并保護腎小球濾過屏障，這可能與TIMP1的表達降低有關；④降低毛細血管的通透性，減少毛細血管活性物質產生并抑制其作用；⑤可降低血栓和膠原誘導的血小板聚集和釋放反應，升高血小板環(huán)磷腺苷水平，增加內皮細胞依賴性血管舒張因子（如NO）合成，降低血小板活性[26-28]；⑥降低纖維蛋白原水平和血液黏稠性等。

本研究結果顯示，雖然對照組經常規(guī)治療8周后，尿微量白蛋白較治療前降低，且差異有統(tǒng)計學意義，但聯合羥苯磺酸鈣治療后，尿微量白蛋白降低更顯著。然而研究發(fā)現強化血壓控制雖能降低尿微量白蛋白排泄率，但并不能減少高血壓患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生率[22]。這可能是由于強化降壓治療后，患者的血壓較低，致微循環(huán)障礙，導致并發(fā)癥的發(fā)生，因此聯合羥苯磺酸鈣治療，可在不影響患者血流動力學的情況下，降低微量白蛋白尿，保護腎臟功能。然而，羥苯磺酸鈣降低尿微量白蛋白對心血管并發(fā)癥預后的影響仍需要長時間、大樣本的觀察研究。

綜上所述，羥苯磺酸鈣能夠降低尿微量白蛋白，優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法，具有保護腎臟的作用。但是其對高血壓腎損害的作用機制及其降低尿微量白蛋白作用對高血壓患者心血管并發(fā)癥預后的影響有待進一步的研究。

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Effect of Calcium Dobesilate on early renal damage in hypertension

WANG Xuechun1LIU Xianying2▲LIU Ling3
1.Weifang Medical University,Shandong Province,Weifang 261000,China;2.Department of Nephrology,Hiser Medical Center,Shandong Province,Qingdao 266000,China;3.Department of Burn and Plastic Surgery,Affiliated Hospital of ZunyiMedical College,Guizhou Province,Zunyi 563000,China

[Abstract]Objective To study the effect of Calcium Dobesilate on early renal damage in hypertension.M ethods A total of 40 cases of patients diagnosed as hypertensive nephropathy hospitalized in Department of Nephrology of Hiser Medical Center from January to October 2014 were enrolled and randomly divided into control group(n=20)and treatment group(n=20).Both groupswere given Valsartan or Irbesartan to reduce blood pressure to a normal range. On basis of conventional therapy,the treatment group was given Calcium Dobesilate orally,observation for 8 weeks. The levels of serum creatinine and 24 h urine microalbumin before and after treatment were measured respectively. Results There were no statistically significant differences of serum creatinine before and after treatmentwithin the two groups and between two groups(P＞0.05).The level of 24 h urinemicroalbumin of control group was descended from (125.37±57.36)mg/24 h before treatment to(120.57±53.82)mg/24 h after treatment,which of treatment group was descended from(127.69±57.22)mg/24 h before treatment to(87.91±40.65)mg/24 h after treatment,the differenceswithin the two groups before and after treatmentwere statistically significant(P＜0.05),and the level of 24 h urinemicroalbumin after treatment in the treatment group was lower than that of control group,the difference was highly statistically significant(P＜0.01).Conclusion The effect of Calcium Dobesilate in reducing 24 h urinemicroalbumin of the patientswith hypertension,which was superior to traditional therapy,so it can protect the renal function.

[Key words]Hypertension;Early renal damage;Urinemicroalbumin;Calcium Dobesilate

收稿日期：（2015-07-23本文編輯：張瑜杰）

通訊作者▲

[中圖分類號]R544.1；R692.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-7210（2016）01（a）-0126-04