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    腦絡(luò)通顆粒對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化血管重構(gòu)的影響

    2016-04-06 01:23:30嚴(yán)士海張建平王海丹朱長(zhǎng)樂南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技處江蘇南京009浙江省奉化市人民醫(yī)院藥劑科浙江奉化35500
    中成藥 2016年3期
    關(guān)鍵詞:腦絡(luò)辛伐他汀膠原

    嚴(yán)士海, 張建平, 王海丹, 高 峰, 朱長(zhǎng)樂(.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技處,江蘇南京009;.浙江省奉化市人民醫(yī)院藥劑科,浙江奉化35500)

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    腦絡(luò)通顆粒對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化血管重構(gòu)的影響

    嚴(yán)士海1, 張建平2, 王海丹1, 高 峰1, 朱長(zhǎng)樂1
    (1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技處,江蘇南京210029;2.浙江省奉化市人民醫(yī)院藥劑科,浙江奉化315500)

    摘要:目的 觀察腦絡(luò)通顆粒(制首烏、黃精、海藻等)對(duì)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的影響。方法 高脂飼料飼養(yǎng)30只ApoE-/-小鼠10個(gè)月,隨機(jī)分為模型組、腦絡(luò)通組(6.67 g/kg)、辛伐他汀組(6.67 mg/kg),每組10只。給藥后小鼠取血清,生化法檢測(cè)血脂;取主動(dòng)脈,Masson染色法觀察血管膠原/面積比;Wetern b1ot檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(MT1-MMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1 (TIMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP2)的水平。結(jié)果 腦絡(luò)通能調(diào)整血脂水平,使血管膠原/面積比增加(P<0.01),明顯降低MMP2、MMP9、MT1-MMP水平(P<0.05),明顯升高TIMP1、TIMP2水平(P<0.05)。與辛伐他汀組相當(dāng)。結(jié)論 腦絡(luò)通具有改善血管重構(gòu)的作用,其機(jī)制可能與降低MMP2、MMP9、MT1-MMP水平,增加TIMP1、TIMP2的表達(dá)有關(guān)。

    關(guān)鍵詞:腦絡(luò)通顆粒;ApoE-/-小鼠;動(dòng)脈粥樣硬化;基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2、MMP9);膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1 (MT1-MMP);基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP1、TIMP2)

    KEY W 0RDS:Nao1uotong Granu1es;ApoE-/-mice;atherosc1erosis;MMP2 and MMP9;MT1-MMP;TIMP1 and TIMP2

    動(dòng)脈粥樣硬化(atherosc1erosis,AS)是冠心病、腦中風(fēng)的病理基礎(chǔ),嚴(yán)重威脅人類健康。大量研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑參與了機(jī)體發(fā)生AS時(shí)的血管重構(gòu)、斑塊破裂等一系列病理生理過(guò)程[1]。最新研究發(fā)現(xiàn)MMPs在AS斑塊內(nèi)呈過(guò)度表達(dá),通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)使血管斑塊頂部變薄,導(dǎo)致斑塊易破裂出血。腦絡(luò)通顆粒是南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑,由制首烏、黃精、海藻、水蛭、川芎組成,具有滋腎養(yǎng)肝、化痰消瘀等作用,臨床研究顯示其在降低AS患者血脂水平、改善血液流變學(xué)參數(shù)、治療中風(fēng)后遺癥等方面有很大的價(jià)值[2],但其對(duì)血管壁重構(gòu)是否有作用值得研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)觀察腦絡(luò)通對(duì)ApoE-/-小鼠AS模型血管膠原/血管面積比、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9 (MMP9)、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(MT1-MMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP2)水平的影響,以期進(jìn)一步探討該藥物在血管壁重構(gòu)方面的作用機(jī)制。

    1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1 實(shí)驗(yàn)用藥 腦絡(luò)通顆粒(制首烏30 g、黃精15 g、海藻10 g、水蛭6 g、川芎10 g),制法為取制首烏、黃精、海藻、川芎4味藥水煮醇沉,水蛭水提,分別濃縮,加入糊精,流化床制粒,每1 g顆粒劑相當(dāng)于生藥3.5 g(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制劑部,批號(hào)20120220);辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào)120710)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ApoE-/-小鼠30只,SPF級(jí),8周齡,體質(zhì)量(20±2)g,雄性,由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證號(hào)SCXK(京)2011-0012。

    1.3 實(shí)驗(yàn)飼料 高脂飼料(江蘇協(xié)同醫(yī)藥生物工程有限公司,批號(hào)20120322)。

    1.4 實(shí)驗(yàn)條件 小鼠均分籠飼養(yǎng),按不同組別分別飼喂全價(jià)營(yíng)養(yǎng)顆粒飼料及高脂飼料,自由飲水,室溫(22±2)℃,濕度55%~65%,光照適度,通風(fēng)潔凈良好。

    1.5 實(shí)驗(yàn)用儀器 FA1004型電子分析天平(上海精密科學(xué)儀器廠);752分光光度計(jì)(上海分析儀器廠);Western電泳儀(164-5051,美國(guó)Bio-Iad);高速冷凍離心機(jī)(D-37520,美國(guó)Sorva11);紫外光度儀(UV-2450,日本Shimadzu);凝膠成像儀(Ge1Doc XI,美國(guó)Bio-Iad)。

    1.6 實(shí)驗(yàn)用試劑 膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)試劑盒,(日本第一化學(xué)藥品株式會(huì)社,批號(hào)20130402);全蛋白抽提試劑盒(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司,批號(hào)20130527);Braford蛋白含量檢測(cè)試劑盒(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司,批號(hào)201300118);5×SDS-PAGE蛋白上樣緩沖液(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司);SDS-PAGE凝膠配制試劑盒(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司,批號(hào)20130309);MMP2(美國(guó)Santa cruz,貨號(hào)Sc-6838);MMP9(美國(guó)Santa cruz,貨號(hào)Sc-6840);MT1-MMP(美國(guó)Santa cruz,貨號(hào)Sc-30074);TIMP1(美國(guó)Biowor1d,貨號(hào)BS1697);TIMP2(英國(guó)Abcam,貨號(hào)ab1828)。

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 實(shí)驗(yàn)分組 模型組,等量蒸餾水;辛伐他汀組,6.67 mg/kg;腦絡(luò)通組,6.67 g生藥/kg,按相當(dāng)于人臨床劑量的10倍選擇此劑量。

    2.2 模型與干預(yù) ApoE-/-小鼠,分為模型組、辛伐他汀組、腦絡(luò)通組,給予高脂飼料10個(gè)月,經(jīng)病理學(xué)檢測(cè)確認(rèn)模型成功后,根據(jù)分組給藥治療2個(gè)月。末次給藥1 h后,脫頸椎處死小鼠,取主動(dòng)脈(接近心臟1 cm),分成兩部分,一部分行Masson染色,另一部分予液氮保存,待檢測(cè)。

    2.3 血管Masson染色與評(píng)價(jià) 血管標(biāo)本采用Masson染色法,用Image p1us 5.1圖像分析軟件測(cè)量主動(dòng)脈根部膠原面積(CA),計(jì)算膠原/血管面積比(CA/CVA)。

    2.4 TIMP1、TIMP2、MMP2、MMP9、MT1-MMP蛋白表達(dá)測(cè)定 采用Western b1ot法。提取血管蛋白,蛋白樣品處理后進(jìn)行SDS-PAGE,轉(zhuǎn)膜,染色,封閉,一抗二抗孵育,加發(fā)光液,曝光。保存顯示有目的條帶的膠片,以β-Actin為內(nèi)參照,應(yīng)用圖象分析儀對(duì)條帶做掃描半定量。

    2.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 應(yīng)用SPSS 15.0軟件包處理分析數(shù)據(jù),資料數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,數(shù)據(jù)先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),組間比較用單因素方差分析,P<0.05為差異有顯著意義,P<0.01為差異有非常顯著意義。

    3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    3.1 腦絡(luò)通對(duì)主動(dòng)脈的影響 病理結(jié)果(圖1,×200)顯示,主動(dòng)脈有斑塊,血管壁出現(xiàn)沉積的脂質(zhì)-泡沫細(xì)胞及針形的膽固醇結(jié)晶。

    圖1 主動(dòng)脈內(nèi)斑塊病理圖(×200)Fig.1 Pathologic figure of aortic p laque(×200)

    3.2 腦絡(luò)通對(duì)血脂的影響 腦絡(luò)通血清TC、TG、LDL-C的量比模型組明顯下降,具有顯著性差異(P<0.01);腦絡(luò)通與辛伐他汀組小鼠血清TC、TG、LDL-C也顯著下降,存在顯著性差異(P<0.01);辛伐他汀組與腦絡(luò)通組的差異不顯著(P>0.05)。提示腦絡(luò)通對(duì)升高的ApoE-/-小鼠血脂水平具有調(diào)節(jié)作用。見表1。

    表1 3組小鼠血脂水平(mmol/L,±s)Tab.1 Lipid levels in three groups of m ice(mmol/L,±s)

    表1 3組小鼠血脂水平(mmol/L,±s)Tab.1 Lipid levels in three groups of m ice(mmol/L,±s)

    注:與模型組比較,**P<0.01

    組別 動(dòng)物數(shù)/只TC TG LDL-C模型組10  28.93±2.62 1.92±0.28  9.73±1.69腦絡(luò)通組 10  17.28±1.47**1.55±0.30**2.97±0.75**辛伐他汀組 10  15.20±1.95**1.48±0.20**2.41±0.45**

    3.3 腦絡(luò)通對(duì)膠原/血管面積比的影響 模型組斑塊的膠原含有量及占斑塊的面積比值為12.68%。分別給予辛伐他汀、腦絡(luò)通治療后,ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈組織中膠原增加,與模型組相比,具有顯著性差異(P<0.01)。3組都出現(xiàn)脂質(zhì)斑塊,板塊內(nèi)有膠原生長(zhǎng)(綠色染色部分),辛伐他汀、腦絡(luò)通組膠原增多。具體結(jié)果見表2、圖2。

    3.4 腦絡(luò)通對(duì)血管組織中MMP2、MMP9、MT1-MMP、TIMP1、TIMP2表達(dá)的影響 腦絡(luò)通可以下調(diào)ApoE-/-小鼠血管中MMP2、MMP9、MT1-MMP的表達(dá),同時(shí)升高TIMP1、TIMP2的表達(dá),與模型組相比具有顯著性差異(P<0.05),與辛伐他汀組比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)果見圖3。

    表2 3組小鼠膠原/血管面積比(%,±s,n=6)Tab.2 Ratios of collagen to vascular area in three groups ofm ice(%,±s,n=6)

    表2 3組小鼠膠原/血管面積比(%,±s,n=6)Tab.2 Ratios of collagen to vascular area in three groups ofm ice(%,±s,n=6)

    注:與模型組比較,**P<0.01

    組別  膠原/血管面積比模型組12.68±3.72腦絡(luò)通組 20.56±4.07**辛伐他汀組 17.88±4.35**

    圖2 3組小鼠主動(dòng)脈M asson染色代表圖(×100)Fig.2 Representative images of M asson staining aortic p laque in three groups ofm ice(×100)

    4 討論

    圖3 腦絡(luò)通顆粒對(duì)MMP2、MMP9、MT1-MMP、TIMP1、TIMP2表達(dá)的影響(n=3)Fig.3 Effects of Naoluotong Granules on MMP2,MMP9,MT1-MMP,TIMP1 and TIMP2 levels(n=3)

    近年來(lái),載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠已成為研究AS發(fā)病機(jī)制的最重要的動(dòng)物模型。高脂飼料能加速AS模型的形成。隨著年齡的增加,ApoE-/-小鼠動(dòng)脈斑塊面積逐步增大,斑塊內(nèi)脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)成分逐步增多,而膠原和平滑肌細(xì)胞逐步減少,其斑塊具備易損斑塊的特征[3]。所以,ApoE-/-小鼠是研究AS和不同階段AS的理想模型。

    血管膠原/血管面積比可以反應(yīng)易損斑塊的特征。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在給予腦絡(luò)通、辛伐他汀分別治療后,相比模型組,腦絡(luò)通組與辛伐他汀組血管膠原/血管面積比增加,提示其具有抑制易損斑塊的作用。

    MMP是一類Zn2+依賴性內(nèi)肽酶。在AS這一病理過(guò)程中,MMP2、MMP9降解細(xì)胞外基質(zhì),削弱斑塊表面纖維帽成分,使其抵抗應(yīng)力的作用減弱,使AS斑塊易于發(fā)生破裂,繼而發(fā)生血栓的形成和機(jī)化[4-5]。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在分別給予腦絡(luò)通、辛伐他汀分別治療后,ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈組織中MMP2與MMP9的量均降低,提示腦絡(luò)通可能通過(guò)抑制主動(dòng)脈組織中MMP2與MMP9的表達(dá),起到穩(wěn)定斑塊的作用,其抑制程度與辛伐他汀組相當(dāng)。

    MT1-MMP是比較特殊的一類MMPs,它的氨基末端含有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域,使其錨定在細(xì)胞表面,其主要的生物學(xué)特征是能夠結(jié)合并激活MMP-2。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在分別給予腦絡(luò)通、辛伐他汀治療后,ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈組織中MT1-MMP的表達(dá)均降低,提示腦絡(luò)通可以抑制ApoE-/-主動(dòng)脈組織中MT1-MMP的表達(dá)。

    MMPs的主要生理抑制劑是TIMPs,主要包括TIMP1、TIMP2。TIMPs能夠抑制MMPs的活性,其中TIMP1主要抑制MMP-1、-3、-9,而TIMP2主要抑制MMP2。資料顯示[6-7],正常內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有TIMPs和MMPs的表達(dá),以共同維持細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的平衡。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在分別給予腦絡(luò)通、辛伐他汀治療后,ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈組織中TIMP1、TIMP2的量均升高。

    腦絡(luò)通顆粒由制首烏、黃精、海藻、水蛭、川芎組成[8-9],以制首烏為君,其味甘澀,性溫,具有補(bǔ)益精血,滋腎養(yǎng)肝之功效。何首烏提取物可以影響核因子κB(NF-κB)等炎性因子的表達(dá),抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的膠原纖維降解,從而穩(wěn)定斑塊,預(yù)防斑塊的破裂[10]。此類患者常感陰傷兼有氣耗,筋骨無(wú)力,故以黃精輔佐首烏為臣,取其味甘,性平,具養(yǎng)陰益氣,滋腎填精之功,其提取物黃精多糖具有降脂與抗AS的作用[11]。此外,痰瘀久痹,化、消必有較長(zhǎng)時(shí)日,峻猛破伐之品,自非所宜,選藥在于既具消、化之功,能除脈中之痰瘀,又可久用而不傷正,故以海藻、水蛭、川芎為佐。其中,海藻咸寒,有軟堅(jiān)化痰之功,能祛經(jīng)隧膠著之痰;水蛭味咸苦性平,具逐血破結(jié)軟堅(jiān)之效。小量常服,活血化瘀而不傷正,痰濁得化,瘀血得消,血脈自暢。海藻、水蛭、川芎都可通過(guò)減輕氧化損傷、抑制炎癥反應(yīng)等環(huán)節(jié),起到抗AS的作用[12]。全方標(biāo)本兼顧,消補(bǔ)兼施,補(bǔ)虛不忘瀉實(shí),祛邪不忘扶正,共奏滋腎養(yǎng)肝、化痰消瘀之效,且藥性平和,藥證合拍,宜于久服。

    綜上所述,與模型組比較,腦絡(luò)通組血管膠原/血管面積比增大,同時(shí)MMP2、MMP9、MT1-MMP水平明顯降低,TIMP1、TIMP2明顯升高,提示腦絡(luò)通對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化ApoE-/-小鼠血管基質(zhì)重構(gòu)具有調(diào)節(jié)作用。

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    Effect of Naoluotong Granules on atherosclerotic vascular remodeling in ApoE-/-m ice

    YAN Shi-hai1, ZHANG Jian-ping2, WANG Hai-dan1, GAO Feng1, ZHU Chang-1e1

    (I.Science and Technology Department,Hospital Affiliated to NanJing University of Traditional Chinese Medicine,NanJing 2IOO29,China;2.Pharmacy Department,ZheJiang Provincial Fenghua People’s Hospital,F(xiàn)enghua 3I55OO,China)

    ABSTRACT:AIM To observe the effect of Nao1uotong Granu1es(Polygonimultiflori Radi,Polygonati Rhizoma,Sargassum,etc.)on atherosc1erotic vascu1ar remode1ing in ApoE-/-mice.METH 0DS Thirty ApoE-/-mice were fed with high fat diet for ten months and then equa11y assigned to themode1group,Nao1uotong Granu1es group(6.67 g/kg)and Simvastatin group(6.67 mg/kg).Aftermedication,mice serum was taken for detecting b1ood 1ipid by biochemica1method,the ratio of co11agen to vesse1 area co11ected from aortic wa11was detected by Masson staining.The 1eve1s of MMP2,MMP9,MT1-MMP,TIMP1 and TIMP2 were examined by Western b1ot. RESULTS Nao1uotong Granu1es corrected the b1ood 1ipid 1eve1,increased the ratio of co11agen to vesse1 area (P<0.01),decreased the expressions of MMP2,MMP9 and MT1-MMP(P<0.05),and increased the expressions of TIMP1 and TIMP2(P<0.05).This group was found to be equiva1ent to Simvastatin group.C0 NCLU-book=481,ebook=15SION Nao1uotong Granu1es can improve atherosc1erotic vascu1ar remode1ing by decreasing the expressions of MMP2,MMP9 and MT1-MMP and increasing the expressoions of TIMP1 and TIMP2.

    作者簡(jiǎn)介:嚴(yán)士海(1978—),男,碩士,副主任中藥師,研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。Te1:(025)86555797,E-mai1:973580966@qq.com

    基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81302902);江蘇省自然科學(xué)基金(BK20151355)

    收稿日期:2014-09-23

    doi:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.002

    中圖分類號(hào):I285.5

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    文章編號(hào):1001-1528(2016)03-0480-05

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