口服靶向定位給藥制劑的研究概況

張囡（天津市兒童醫(yī)院，天津300074）

口服靶向定位給藥制劑的研究概況

張囡
（天津市兒童醫(yī)院，天津300074）

口服靶向定位給藥制劑目前已受到國內(nèi)外藥學界的廣泛關(guān)注。隨著藥物制劑向高效、長效、低毒方向發(fā)展，靶向或定位釋放技術(shù)已經(jīng)成為主要手段之一。通過分析有關(guān)文獻資料，歸納總結(jié)了口服靶向定位給藥制劑的原理和常用材料，并介紹近年來口服靶向定位給、釋藥方法研究的最新動態(tài)及藥劑學的一些最新方法。口服靶向定位給藥制劑作為現(xiàn)代藥劑學的高新技術(shù)之一，有著重要的科研價值和經(jīng)濟價值。

口服靶向定位給藥；結(jié)腸定位釋藥；胃內(nèi)滯留給藥

口服靶向定位給藥制劑是指在口服之后依靠胃腸道的環(huán)境或者劑型自身的特性，能滯留在胃腸道某個特定的部位的藥物新劑型。由于這類制劑可以將藥物定向傳輸至靶向器官，因此具有普通劑型所沒有的優(yōu)勢。

口服靶向定位給藥制劑的優(yōu)點有：①藥物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度可以得到提高。②靶位藥物濃度高，療效提高，同時避免藥物對非病變部位的毒副作用。③降低個體差異造成的藥物被動吸收。

目前按照藥物釋放部位可以將口服靶向定位制劑分為結(jié)腸靶向定位制劑和胃內(nèi)滯留制劑。前者通過制劑技術(shù)保護其中的藥物避免在消化道上段釋放，而到達結(jié)腸部位以后，通過物理、化學以及生物等作用方式，通過包衣膜的破裂或載體材料的迅速崩解使結(jié)腸定位制劑中的藥物突然釋放，并在結(jié)腸局部發(fā)揮治療作用，或經(jīng)過結(jié)腸部位吸收后通過血液輸送至作用部位。后者則通過特定的制劑技術(shù)將藥物滯留在胃內(nèi)，所釋放的藥物在胃內(nèi)局部發(fā)揮作用，也可以通過吸收并輸送到特定的部位來發(fā)揮作用［1］。

1　口服結(jié)腸定位制劑（oral colon specific drug delivery system，OCDDS）

結(jié)腸從生理學角度看可分為升結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸和乙狀結(jié)腸4部分，其中乙狀結(jié)腸是多種疾病的易發(fā)區(qū)，因此也是口服結(jié)腸定位給藥制劑的靶部位?？诜Y(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，指通過藥物傳遞技術(shù)，避免藥物的胃腸道釋放，將其直接運送到結(jié)腸部位釋放，發(fā)揮局部或全身治療作用的一種新型給藥系統(tǒng)。這種制劑的優(yōu)勢在于結(jié)腸運轉(zhuǎn)時間較長，酶的活性比較低，結(jié)腸定位釋藥可延緩藥物的吸收時間，結(jié)腸給藥可以避免首過效應，蛋白、多肽類藥物在結(jié)腸吸收較好［2］。

1.1時控型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)

藥物到達結(jié)腸通常需要約6h，采用一定的制劑手段進行控制，使藥物到達結(jié)腸后開始釋藥，從而達到結(jié)腸定位給藥的目的。目前有脈沖塞囊、薄膜包衣片、半包衣雙層包衣片、脈沖滲透泵片等劑型解決時控釋藥系統(tǒng)。首例獲美國FDA批準的此類制劑是Searle公司的維拉帕米滲透泵片，該藥為3層滲透泵，含聚氧乙烯、PVAK29-32等促滲劑，以氯化鈉、羥丙甲基纖維素為滲透物，使用羥丙基纖維素和醋酸纖維素包衣，片芯采用滲透泵技術(shù)，用激光在醋酸纖維素膜上開孔，利用滲透壓控制釋藥速度［3］。

1.2pH依賴型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)

結(jié)腸的pH值（6.5～7.5）通常高于胃pH（0.9 ～1.5）和小腸pH（6.0～6.8），因此使用pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等，可使藥物在結(jié)腸部位釋放發(fā)揮療效。選擇適合的、pH敏感的、在結(jié)腸可溶解的包衣材料是該系統(tǒng)的關(guān)鍵所在［4］。Deore K L等［5］制備的具有pH依賴性的甲硝咪唑微球，在結(jié)腸的pH環(huán)境中釋放更迅速，屬于潛在的結(jié)腸靶向制劑。但是單純使用此系統(tǒng)也存在一定的弊端，原因在于人體攝入食物的種類以及體內(nèi)pH的變化會影響包衣材料的溶解度。通常研究者會將此類系統(tǒng)和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。

1.3有機酸誘導型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

該系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)包括含有機酸的片芯、時滯層薄膜衣材料（如滲透性包衣材料Eudragit-RS）。作用機制是水通過包衣膜，溶解藥物和有機酸，使被溶解的有機酸與包衣膜接觸，從而改變了包衣膜的通透性和滲透壓，促使藥物迅速從系統(tǒng)中釋放。孫小彤等［6］研制的酒石酸美托洛爾，在片芯中加入有機酸，片芯外依次包裹Opadry II隔離層和Eudragit RS30D時滯層薄膜衣，通過有機酸與Eudragit RS30D發(fā)生離子交換，增大膜的通透性控制藥物的釋放，隨著有機酸種類及含量組成的不同，延遲釋藥的效果也有所不同。

1.4壓力控制型結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

壓力控制型膠囊（pressure-controlled colon delivery cap-sule，PCDC）［7］是指在膠囊的內(nèi)表面涂上乙基纖維素（EC）層，將藥物用聚乙二醇（PEG）溶解后注入膠囊?？诜竽z囊層立即溶解，由于EC層不溶于水，給藥系統(tǒng)形成EC氣球狀結(jié)構(gòu)，EC球內(nèi)所含的藥物，在體溫下融化。由于結(jié)腸內(nèi)壁對內(nèi)容物收縮壓大于消化道其他部位，EC球由于不能耐受這個壓力而崩解。隨著崩解，藥物在結(jié)腸釋放。有研究者采用半合成脂肪酸酯代替PEG，并使用腸溶性水分散體Eugradit 30D-55作為保護層，通過高效包衣機制備了PCDC。體外穩(wěn)定性實驗顯示，本品能夠明顯提高不同溫度條件下制劑的穩(wěn)定性。

1.5生物黏附系統(tǒng)（bioadhesive system）

控制釋藥時間使系統(tǒng)到達人體回盲部后開始崩解或釋放，再發(fā)揮高分子材料的黏附作用與生物黏膜產(chǎn)生持久黏附力，從而最大限度地避免藥物與消化液的接觸，這就是生物黏附型系統(tǒng)的設計原理［8］。目前研究較多的是人工合成材料-偶氮聚合物體系，如Lamprecht A等［9］在聚甲基丙烯酸羥乙基與苯乙烯中加入交聯(lián)劑4，4′-二乙烯基偶氮苯，得到一聚合物，將此聚合物包裹胰島素與加壓素，給大鼠灌胃，出現(xiàn)低血糖與抗利尿現(xiàn)象，這段時間正好與藥物從胃至結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間一致。宋益民等［10］使用了正交設計的方法優(yōu)選了重組鮭魚降鈣素結(jié)腸黏附緩釋微球制備工藝，所得到的緩釋微球能達到釋放12h的設計要求。

1.6可被結(jié)腸酶或細菌降解的結(jié)腸釋藥系統(tǒng)

該系統(tǒng)是利用結(jié)腸中特有的微生物能夠降解或還原包衣材料這一特點制成的。有研究報道，使用果膠殼聚糖聚電解質(zhì)復合物（PEC）-尤特奇作為包衣材料，制備了5-氨基水楊酸（5-ASA）結(jié)腸定位雙層包衣微丸，體外釋藥實驗顯示PEC-尤特奇雙層包衣微丸可有效地阻滯藥物在小腸中釋放，在結(jié)腸中釋藥較快，具備雙模式的釋藥特征。Nath B等［11］以可生物降解的多糖和刺梧桐樹膠復合物為片芯設計了一個微生物群落觸發(fā)的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，涂布不同厚度的Eugradit RLPO和殼聚糖，以提供酸性和腸道阻力，在模擬結(jié)腸液中，刺梧桐樹膠發(fā)生膨脹，驅(qū)動藥物釋放。

1.7前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)

前體藥物主要分為偶氮前體藥物、苷的前體藥物和偶氮雙鍵靶向黏附前體藥物等。其中偶氮前體藥物分為兩類：一類是藥物或釋藥系統(tǒng)本身含有偶氮鍵，口服后與結(jié)腸內(nèi)的偶氮還原酶進行反應使偶氮鍵斷裂，釋放出活性成分；另一類是包衣材料含偶氮鍵，如二乙烯偶氮苯聚合物［12-13］。目前應用最為廣泛的是糖皮質(zhì)激素前體藥物和通過偶氮鍵結(jié)合的5-ASA。有研究者制備了潑尼松龍葡聚糖前體藥物，利用結(jié)腸內(nèi)的葡聚糖酶及大腸桿菌的發(fā)酵作用，使前體藥物在結(jié)腸定位釋放，提高了藥物療效，降低了激素使用量。

1.8時控、pH依賴及酶降解聯(lián)合應用結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)

在實際的應用中，單一系統(tǒng)通常受胃排空、pH等生理因素及個體差異的影響，出現(xiàn)提前或延遲釋放的情況，因此通常將時控、pH依賴或結(jié)腸酶、細菌等釋藥機制聯(lián)合起來制備結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，以保證藥物在結(jié)腸的準確釋放。

張勇鋼等［14］制備了苦參堿雙敏感結(jié)腸定位小丸，利用羧甲基魔芋膠可被結(jié)腸內(nèi)微生物酶降解的特性，并使用pH敏感型丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ進行包衣，制成pH、酶雙敏感型結(jié)腸定位小丸，在研究過程中發(fā)現(xiàn)，單一的酶敏感苦參堿小丸在胃腸道上端還是有30%左右的藥物釋放。為了實現(xiàn)更好的結(jié)腸定位效果，在酶敏感的基礎(chǔ)上進行了pH敏感材料的包衣，達到了更為理想的體外結(jié)腸定位效果。

2　胃內(nèi)滯留給藥制劑

胃在正常生理狀態(tài)下按照生理節(jié)律進行周期性運動，包括緊張性收縮和蠕動。健康人在生理狀態(tài)下，胃大約120min完成一個周期性運動，因此食物，包括普通藥物在胃內(nèi)的滯留時間一般不會超過2h。病理狀態(tài)下，如糖尿病或克羅恩病患者，胃排空速率低于正常人。就物理狀態(tài)而言，固體物胃排出的速率遠遠慢于液體物，胃排空也和人體所處的姿勢、性別、年齡、精神緊張程度有關(guān)系。

胃內(nèi)滯留給藥制劑（gastric retention dosage forms），是指可以延長胃內(nèi)停留時間的藥物制劑，依據(jù)在胃內(nèi)滯留的原理，一般將其分為胃內(nèi)漂浮滯留制劑、高密度型胃滯留制劑、胃內(nèi)膨脹型滯留制劑、胃內(nèi)黏附滯留制劑、磁定位胃內(nèi)滯留制劑等［15］。

2.1胃內(nèi)漂浮型滯留制劑

胃內(nèi)漂浮滯留制劑，是藥物與親水凝膠輔料和助漂劑或發(fā)泡劑結(jié)合使用，口服之后接觸胃液，親水膠體發(fā)生水化作用，膨脹使其漂浮于胃液上，同時制劑表面形成一層水不透性膠體屏障膜，控制了藥物的擴散速率，從而達到藥物在胃內(nèi)滯留的目的［16］。

物體在介質(zhì)中的浮力是物體和介質(zhì)的相對密度決定的，只有物體密度低于介質(zhì)密度時，物體才能在介質(zhì)中漂浮。設計胃內(nèi)漂浮滯留制劑可以加入輕體材料，包括單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蠟以及礦物油等；采用膨脹材料，這些材料遇水后迅速膨脹，可以使制劑密度大大降低，經(jīng)常使用的這類親水性的高分子材料有HPMC K100 MCR。還可以加入可以和胃酸反應生成氣體的發(fā)泡劑，如NaHCO3、MgCO3等。這類方法可以迅速地降低制劑密度，但設計此工藝的漂浮制劑的關(guān)鍵是需要將產(chǎn)生的氣體束縛在漂浮制劑的內(nèi)部，有效防止內(nèi)含氣體逃逸來維持漂浮、持續(xù)緩慢釋藥的作用［17-18］。

此類制劑適用于藥物效能高，含量為片重5% ～50%的藥物；適用于在腸道環(huán)境中吸收很差的藥物，可以延長胃滯留時間，增加其在胃部吸收，如沙丁胺醇、呋喃苯胺酸；適用于抑制胃黏膜幽門螺桿菌或某些通過胃壁受體結(jié)合而抑制胃酸分泌有關(guān)的藥物，如呋喃唑酮、呋喃硝銨、奧美拉唑等；適用于在胃或小腸上部有特定吸收窗的藥物，如核黃素，多巴胺等；臨床上特定要求的藥物，如裹有無水枸櫞酸和碳酸氫鈉泡騰劑的胃內(nèi)漂浮片，用于胃酸分泌少的患者［19］。

施之琪等［20］采用干粉直接壓片方法制備了積雪草苷胃漂浮片，并優(yōu)化確定了處方參數(shù)，其體外起漂時間和持漂時間均符合零級動力模型，增加了該制劑在胃內(nèi)的滯留時間，提高了其對胃潰瘍的治療效果。方瑜等［21］利用厄貝沙坦在偏酸性環(huán)境中具有一定的溶解性這一特點，開發(fā)研制了厄貝沙坦胃滯留夾芯滲透泵片，整個釋藥周期均可滯留于胃液中，崩解后能夠完全溶解吸收，釋藥過程符合零級方程，具有明顯的控釋特征。

2.2胃內(nèi)膨脹型滯留制劑

胃內(nèi)膨脹型滯留制劑中一般均含有樹脂或水凝膠材料，通過在胃液內(nèi)吸水膨脹至原體積的幾倍或幾十倍，或者使之卷曲的性狀重新伸展變大，當制劑的體積大于幽門時，無法通過幽門而在胃內(nèi)滯留很長時間［22］。但需要注意的是，這類制劑必須在胃內(nèi)很快發(fā)生膨脹，且需要具備一定的強度來抵抗胃強有力的蠕動。

目前，胃內(nèi)膨脹型滯留制劑技術(shù)還不是特別成熟，在實際應用中多與胃漂浮型滯留制劑相結(jié)合。國內(nèi)相關(guān)研究很少，報道多見于國外文獻。Arza R A等［23］采用交聯(lián)聚維酮、羥甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為膨脹劑，以NaHCO3作為泡騰劑，制備了鹽酸環(huán)丙沙星膨脹型胃漂浮緩釋片，并考察制劑的膨脹率、體外釋放度、起漂時間、漂浮時滯，該制劑體外釋藥符合零級動力學方程，滿足緩釋制劑的要求；體內(nèi)試驗結(jié)果顯示，緩釋片平均滯留時間為（320±48.99）min，具有良好的膨脹性能及漂浮性能。

2.3胃內(nèi)黏附滯留制劑

胃內(nèi)黏附型滯留釋藥系統(tǒng)是通過在制劑中加入某些高分子材料，利用它與胃黏膜上皮細胞表皮之間產(chǎn)生特殊的黏合力，從而延長藥物在胃內(nèi)滯留時間的給藥系統(tǒng)［24］。研究者用羥丙基甲基纖維素及褐藻酸鈉鹽作為控釋和黏附材料，用碳酸氫鈉產(chǎn)氣，制成環(huán)丙沙星控釋制劑，將胃漂浮與生物黏附相結(jié)合；用健康受試者X射線顯像法考察效果，該制劑在胃內(nèi)可滯留5.5h［8］。金小平［25］以乙基纖維素和司盤80作為黏附材料制備雙嘧達莫生物黏附微球，并考察了體外生物釋放度，結(jié)果表明該制劑體外釋藥行為符合Higuchi釋藥動力學過程，具有一定的緩釋特性。

3　小結(jié)與展望

口服靶向定位給藥制劑是藥物釋放系統(tǒng)的一種，具有定位準確、作用時間長等優(yōu)勢，該制劑的開發(fā)對于很多類疾病的治療意義重大，有著廣闊的前景。雖然近年來取得了很大進展，但是仍然存在一定的局限性，如多肽類藥物生物利用度低、藥物輔料篩選困難、體外評價方法難度系數(shù)高，這些都需要制劑工作不斷努力。由于口服靶向定位給藥具有誘人的市場和深遠的臨床意義，已經(jīng)引起人們的廣泛注意與研究，相信將來會有更多產(chǎn)品陸續(xù)上市。

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（編輯：翟春濤）

Research progress on oral targeted drug

R54

A

1671-0258（2016）03-0067-04

天津市衛(wèi)生局科技基金（2013KZ041）

張囡，主管藥師，碩士，E-mail：lvd1314@126.com