多囊卵巢綜合征對妊娠結(jié)局的影響研究進展

李揚璐　阮祥燕，2 *　Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

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· 更年期與婦科內(nèi)分泌 ·

多囊卵巢綜合征對妊娠結(jié)局的影響研究進展

李揚璐1阮祥燕1，2 *Alfred O. Mueck1，2

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一。大多數(shù)研究認為，胰島素抵抗、高雄激素血癥和肥胖在PCOS發(fā)病過程中起重要作用。臨床上觀察到PCOS患者常出現(xiàn)妊娠期糖尿病、妊娠高血壓疾病等妊娠期合并癥。為此，本文對PCOS不良妊娠結(jié)局相關(guān)因素如PCOS患者卵泡和胚胎發(fā)育、子宮內(nèi)膜容受性的改變以及PCOS與妊娠期合并癥的關(guān)系做一綜述，探討PCOS患者孕前抗雄激素治療對其妊娠結(jié)局的影響。

多囊卵巢綜合征；高雄激素血癥；胰島素抵抗；卵泡發(fā)育；妊娠結(jié)局

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome， PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health， NIH)標準，在青春期及育齡期女性中的發(fā)病率為6%～10%，而根據(jù)鹿特丹標準，發(fā)病率則高達15%[1]。PCOS主要的臨床特征為月經(jīng)紊亂、高雄激素血癥、不孕和代謝紊亂性疾病等。PCOS患者妊娠期合并癥的發(fā)病率明顯高于正常人群[2-4]。目前，PCOS的發(fā)病機制并不明確。大多數(shù)研究[4]認為，胰島素抵抗(insulin resistance， IR)、高雄激素血癥和肥胖在PCOS發(fā)病過程中起重要作用?，F(xiàn)本文就PCOS患者普遍出現(xiàn)的高雄激素血癥、IR及PCOS對妊娠結(jié)局的影響作一綜述。

1　PCOS的發(fā)病機制

多種因素參與PCOS的發(fā)病過程，尚無確切的發(fā)病機制。目前已知，高雄激素血癥和IR是PCOS病理生理的中心環(huán)節(jié)。

PCOS患者促性腺激素的分泌發(fā)生改變，下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone， GnRH)對卵巢分泌激素的敏感性減弱，導致黃體生成素(luteinizing hormone， LH)脈沖幅度和頻率增加。PCOS患者孕激素水平較低，更促進GnRH的脈沖性分泌，導致LH/卵泡刺激素(follicle stimulating hormone， FSH)比值增加。增多的LH刺激卵泡膜細胞分泌更多的雄烯二酮和雄激素。FSH調(diào)節(jié)卵巢顆粒細胞芳香化酶活性。FSH合成和分泌相對不足導致卵泡發(fā)育不全，顆粒細胞芳香化酶的活性降低，使得雄烯二酮芳香化為雌激素的作用減弱，結(jié)果導致卵巢雄激素增加[5]。

卵泡膜細胞中，雄激素的生物合成由細胞色素酶P-450c 17介導生成雄烯二酮。雄烯二酮在17β-羥類固醇酶作用下轉(zhuǎn)化為睪酮，或芳香化為雌酮最終轉(zhuǎn)化為睪酮。離體及在體實驗發(fā)現(xiàn)PCOS患者卵泡膜細胞中細胞色素酶P-450c 17活性增加[6]，導致雄烯二酮生成增加，進而睪酮生成增加。

PCOS患者中50%～70%存在IR[7]。胰島素在卵巢中對LH起雙重作用，直接提高LH生物學效能，同時能間接增加LH脈沖幅度，二者共同作用使得LH促進卵泡膜細胞合成更多的雄激素[5]。同時，胰島素抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin， SHBG)，而SHBG在血液中主要與睪酮結(jié)合[8]。因此， PCOS患者血液中游離睪酮的比例增加。

胰島素抵抗和高雄激素血癥相互作用，共同導致肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病、妊娠流產(chǎn)、孕晚期合并癥等。

2　PCOS對卵泡和胚胎發(fā)育的影響

PCOS患者常有稀發(fā)排卵或不排卵，臨床上也觀察到部分PCOS患者促排卵治療反應(yīng)低下，或受孕后早期流產(chǎn)率高，這可能與 PCOS誘發(fā)劣質(zhì)卵母細胞、內(nèi)分泌/旁分泌因子紊亂、代謝異常、卵泡內(nèi)微環(huán)境的改變有關(guān)，導致卵泡發(fā)育異常、卵裂和植入率降低、胚胎質(zhì)量低下。

研究PCOS患者的卵巢發(fā)現(xiàn)[9]，增大的竇前卵泡在組織學上與正常卵泡相似。早期竇卵泡的形成也似乎正常。但中期竇卵泡以后幾乎見不到卵泡發(fā)育，卵泡開始表現(xiàn)出生長停滯和閉鎖改變，卵泡液積聚竇腔增大。當卵泡增大，顆粒細胞層開始凋亡并閉鎖。最終，卵泡壁因缺乏顆粒細胞層而形成薄壁囊腔。更早的研究[10]顯示，在排卵異常的PCOS患者，其顆粒細胞對FSH反應(yīng)過高，一些小卵泡(3～4 mm)對LH反應(yīng)異常，這種小卵泡對LH的異常反應(yīng)可導致顆粒細胞分化異常，卵泡發(fā)育停滯。這似乎可以部分解釋PCOS患者超聲可見單側(cè)卵巢直徑2～9 mm的小卵泡較多。

對于部分正常雄激素型PCOS患者(即稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變、雄激素水平正常)，她們的體質(zhì)量指數(shù)和胰島素水平往往正常，且并不表現(xiàn)出IR，這類患者的發(fā)病機制似乎不能用上述理論來解釋[11]。有人推測，這類患者中抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)在PCOS的病理生理中起重要作用，即增加的AMH通過抑制原始卵泡的募集，阻止卵泡對FSH的正常反應(yīng)，導致優(yōu)勢卵泡的選擇發(fā)生障礙[12]。

在卵泡生成和成熟過程中，卵巢內(nèi)外的因素均參與卵子發(fā)生和成熟的過程。卵巢外的因素包括FSH缺乏、LH大量分泌、高雄激素血癥和高胰島素血癥等。高水平的LH抑制FSH的功能，促進顆粒細胞過早發(fā)生黃素化，卵泡發(fā)育停滯在小竇狀卵泡階段，導致卵泡過早成熟[9]。異常和未成熟的卵母細胞暴露在卵泡液的高雄激素濃度和高LH濃度下，阻斷優(yōu)勢卵泡發(fā)育，卵泡生長停滯甚至閉鎖，造成胚胎生成異常和早期流產(chǎn)率增加[13-14]。

Jungheim等[15]對肥胖及胰島素抵抗小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)其卵母細胞成熟延遲、形態(tài)較小，且顆粒細胞凋亡增加。胰島素在脂肪氧化過程中發(fā)揮著重要作用，主要抑制游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)從脂肪組織中釋放。對于伴有IR的PCOS患者，這種抑制作用被解除，血中FFA濃度增加。增加的FFA會進一步加重IR，形成惡性循環(huán)。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，卵泡液中FFA的種類與血漿中一致，且濃度與血漿中相關(guān)。PCOS患者血漿和卵泡液中長鏈脂肪酸(棕櫚酸和油酸)水平增加，肥胖PCOS患者卵泡液中亞油酸濃度顯著高于非肥胖PCOS患者和正常對照組女性。這提示卵泡以不同速率利用特定的FFA，也可能是特定的FFA優(yōu)先進入卵泡中參與代謝。卵泡液中富含F(xiàn)FA的女性，其卵丘-卵母細胞復合體的形態(tài)也較差。同時，除了FFA的種類之外，卵泡液中飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的比例也會影響卵母細胞的發(fā)育能力。

卵泡和胚胎發(fā)育除受上述卵巢外因素影響外，還受到自身卵泡液因素的影響。平衡的卵巢內(nèi)外因素才能共同促進高質(zhì)量的卵泡和胚胎生成。參與PCOS卵泡生成的內(nèi)因素包括表皮生長因子、胰島素樣生長因子、神經(jīng)營養(yǎng)生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β家族(包括抗苗勒管激素、激活素、卵泡抑素、抑制素等)、血管內(nèi)皮生長因子、細胞因子家族(包括白介素、白血病抑制因子、腫瘤壞死因子α等)以及同型半胱氨酸、瘦素、腎素等。研究[17]顯示，PCOS患者卵泡液中這些因素均不同于正常女性卵泡液中的水平。這些因素共同導致卵母細胞和胚胎質(zhì)量低下，成為PCOS早期流產(chǎn)率增高的原因。

3　PCOS對子宮內(nèi)膜容受性的影響

PCOS患者子宮內(nèi)膜的生長和分化受到雌激素、雄激素、胰島素和孕激素等激素的影響。生理情況下，排卵后7～10 d是子宮內(nèi)膜容許受精卵植入的短暫時期，稱為“植入窗”。正常情況下，雌激素受體α(estrogen receptor α， ERα)是主要的內(nèi)膜受體， 并且受E2的正調(diào)節(jié)作用，在增生后期達到峰值；雌激素受體β(estrogen receptor β，ERβ)在子宮內(nèi)膜腺上皮表達，在分泌早期子宮內(nèi)膜腺體中最高；孕激素受體(progesterone receptor，PR)在排卵時達到高峰，排卵后黃體酮分泌增加，植入窗開放；雄激素受體(androgen receptor， AR)受雌激素和孕激素的調(diào)節(jié)作用， 從增生早期到分泌中期穩(wěn)步降低， 至黃體后期檢測不到雄激素受體表達[18-19]。雌激素和雄激素對AR起正調(diào)節(jié)作用， 黃體酮對AR起抑制作用。PCOS患者子宮內(nèi)膜AR表達明顯高于正常女性[20]，引起相對稀少的排卵和孕激素水平降低， 而排卵缺失或無足量的孕激素作用于子宮內(nèi)膜會引起受精或植入失敗。

子宮內(nèi)膜細胞的分化和成熟依賴足量葡萄糖代謝，葡萄糖在胰島素的介導下以葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4(glucose transporter factor-4，GLUT4) 為載體進行轉(zhuǎn)運，因此GLUT4在子宮內(nèi)膜腺體組織成熟過程中發(fā)揮重要作用。子宮內(nèi)膜是胰島素的靶器官之一，IR是PCOS病理生理的中心環(huán)節(jié)。研究[21-22]顯示，PCOS 患者子宮內(nèi)膜上皮細胞胰島素受體表達明顯高于正常女性，而GLUT4 表達明顯減少，提示PCOS患者子宮內(nèi)膜存在局部IR，GLUT4 的表達減少降低了其對葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力，使細胞對葡萄糖的利用能力下降，從而降低子宮內(nèi)膜的糖代謝水平，最終可能影響子宮內(nèi)膜的功能導致胚胎著床失敗或引起流產(chǎn)發(fā)生。

4　PCOS與妊娠期合并癥的關(guān)系

臨床研究[4]顯示，PCOS人群不僅有較高的早期流產(chǎn)率，其妊娠期合并癥的發(fā)病率也較正常人群為高。PCOS患者妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)、妊娠高血壓綜合征(pregnancy-induced hypertension， PIH)、子癇前期、早產(chǎn)、新生兒體質(zhì)量、剖宮產(chǎn)率和轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit， NICU)率均高于正常人群。對PCOS患者的懷孕方式進行研究，無論采用哪種方式懷孕，PCOS患者發(fā)生GDM均高于正常對照組；在自發(fā)懷孕的年輕PCOS女性中，PIH發(fā)病率較高，雙胎妊娠、早產(chǎn)和胎兒生長受限發(fā)病率與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義；在經(jīng)體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)和促排卵治療懷孕的女性中，雙胎妊娠、早產(chǎn)和胎兒生長受限發(fā)病率高于正常對照組，而PIH發(fā)病率與正常對照組差異無統(tǒng)計學意義[23]。

關(guān)于PCOS妊娠期合并癥的發(fā)病率增高，許多研究[24-26]顯示高雄激素血癥起到非常重要的作用。如Chen等[24]發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥與高血壓相關(guān)，是獨立于IR、年齡、肥胖的影響因素。一項對PCOS人群的研究[25]表明，PCOS發(fā)生早產(chǎn)、先兆子癇風險增加，且這種風險僅見于合并有高雄激素血癥的患者，因此推薦高雄激素血癥作為早產(chǎn)和先兆子癇的標志物。與正常人群相比，PCOS患者性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)較低， Veltman-Verhulst等[26]的研究顯示，孕前SHBG濃度較低的PCOS患者，發(fā)生GDM的風險較高，但因該研究入組人數(shù)較少(50人)，故并未給出預(yù)測GDM的cut-off值。

5　PCOS抗高雄激素血癥治療對妊娠結(jié)局的影響

由于PCOS容易發(fā)生不良妊娠結(jié)局，因此，如何預(yù)防這些不良結(jié)局，引發(fā)廣大醫(yī)生和學者的思考。鑒于許多妊娠期合并癥都與PCOS高雄激素血癥有關(guān)，孕前的抗高雄激素治療對預(yù)防不良妊娠結(jié)局十分重要。

對于暫無生育要求的PCOS患者，復方口服避孕藥(combined oral contraceptive pills， COC)是降低雄激素的一線治療用藥[27]。但對于有生育要求的PCOS患者，先給予COC預(yù)處理的做法是有爭議的。理論上講，COC可以抑制體內(nèi)高LH濃度，抑制卵巢雄激素分泌，有助于促進卵泡發(fā)育、提高子宮內(nèi)膜容受性，幫助恢復PCOS患者的內(nèi)分泌平衡。對即將進行體外受精(in vitro fertilization， IVF)或胞質(zhì)內(nèi)單精子注射(intracytoplasmic sperm injection， ICSI)的PCOS患者給予COC連續(xù)3周期治療，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過COC預(yù)處理的PCOS患者胚胎植入率、臨床妊娠率和首次胚胎移植妊娠率均顯著高于未處理組，同時COC預(yù)處理組小于胎齡兒(small for gestational age， SGA)發(fā)生率也明顯降低[28]。由于SGA是成年后代謝紊亂的獨立危險因素，因此COC預(yù)處理也有助于改善PCOS子代的健康水平。另一項研究[29]對PCOS患者給予個體化營養(yǎng)及運動指導，并給予達英-35預(yù)處理進行降低雄激素治療，發(fā)現(xiàn)預(yù)處理組自然流產(chǎn)率和GDM發(fā)生率均低于未處理組。但也有研究者[30]認為COC不會改善PCOS的妊娠率和流產(chǎn)率。

鑒于目前有關(guān)此方面的研究十分有限，且并未達成共識，因此需要進行大規(guī)模的研究以證實COC預(yù)處理對PCOS患者妊娠結(jié)局的影響，為PCOS不良妊娠結(jié)局進行合理有效的干預(yù)提供參考依據(jù)。

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編輯陳瑞芳

Effect of polycystic ovary syndrome on pregnancy outcomes

Li Yanglu1， Ruan Xiangyan1，2*， Alfred O. Mueck1，2

(1.DepartmentofEndocrinology，BeijingObstetricsandGynecologyHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100026，China，2.SectionofEndocrinologyandMenopause,DepartmentofWomen’sHealth,UniversityofTubingen,TubingenD72076,Germany)

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a most common endocrine and metabolic disorder in women of reproductive age. Most studies suggest that insulin resistance, hyperandrogenism and obesity play an important role in the pathophysiology of PCOS. Adverse pregnancy and neonatal outcomes, such as Gestational diabetes mellitus, pregnancy-induced hypertension, are always observed clinically. Therefore, we review the relative factors about adverse outcomes, for example, the development competence of follicles and embryos, the endometrial receptivity in PCOS women, and the relationship between PCOS and pregnancy complications, in order to investigate the effects of preconceptional anti-androgenic treatment on pregnancy outcomes.

polycystic ovary syndrome； hyperandrogenism； insulin resistance； development of follicle； pregnant outcomes

北京市自然科學基金(Y161011)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才(學科帶頭人)(2014-2-016)，國家外國專家局2016年度北京市引進國外技術(shù)、管理人才項目(高外端)(20161100031)，首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院、北京婦幼保健院學科帶頭人項目(2013-1)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing(Y161011)； Beijing Municipality Health Technology High-level Talent (2014-2-016)；Foreign Technical and Administrative Talent Introduction Project in 2016，State Administration of Foreign Experts Affairs， the P. R. of china(20161100031)；Project of Discipline Leader， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital， Capital Medical University， Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013-1).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.007]

R 711.75

2016-06-15)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-07-2021∶13網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2113.024.html