脂蛋白磷脂酶A2與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

鞠衛(wèi)萍，邢舒平

（1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬威海市中心醫(yī)院，山東威海264400；2濰坊醫(yī)學(xué)院）

脂蛋白磷脂酶A2與缺血性腦卒中關(guān)系的研究進(jìn)展

鞠衛(wèi)萍1，邢舒平2

（1濰坊醫(yī)學(xué)院附屬威海市中心醫(yī)院，山東威海264400；2濰坊醫(yī)學(xué)院）

脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是存在于各組織細(xì)胞膜及線粒體的磷脂酶類物質(zhì)，由鈣離子激活，使甘油磷脂水解成溶血磷脂和非酯化脂肪酸。Lp-PLA2是一種新型的、獨(dú)立的血管炎癥特異性生化標(biāo)志物，其在循環(huán)中的含量和活性與腦缺血事件及進(jìn)展具有相關(guān)性，是缺血性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性腦卒中事件；可反應(yīng)斑塊不穩(wěn)定，預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性；可識(shí)別腦卒中高?；颊?，并進(jìn)行危險(xiǎn)分層；評(píng)估缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；可作為判斷靜脈溶栓后血管再通的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

缺血性性腦卒中；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；動(dòng)脈粥樣硬化

腦卒中是常見(jiàn)病、多發(fā)病，具有高致死率、致殘率，嚴(yán)重危害了人們的生命和生活質(zhì)量。腦卒中根據(jù)病因又分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占70%～80%。臨床研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中發(fā)病主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化［1］。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作為一種新型的炎癥標(biāo)志物，其催化產(chǎn)生的促炎性產(chǎn)物參與了動(dòng)脈粥樣硬化的起始、形成、發(fā)展及斑塊破裂的各個(gè)階段?，F(xiàn)就其與缺血性腦卒中的關(guān)系作一綜述。

1　Lp-PLA2的生物學(xué)特點(diǎn)及其影響因素

Lp-PLA2是專一催化磷酸甘油脂中乙酰sn-2位上酯鍵水解的酶族，其酶解產(chǎn)物為溶血磷脂和非酯化脂肪酸［1］。Lp-PLA2屬于磷脂酶A2（PLA2）中的一分子，廣泛存在于多種動(dòng)物（如肢節(jié)動(dòng)物、爬行動(dòng)物、哺乳動(dòng)物）的細(xì)胞、組織和體液中。目前根據(jù)其生化功能、存在位置、氨基酸順序不同，分為分泌型（sPLA2）、胞質(zhì)型（cPLA2）、Ca2+非依賴型（iPLA2）。前兩者為鈣離子依賴型，表現(xiàn)為對(duì)鈣離子高度敏感性。Lp-PLA2不同于sPLA2和cPLA2，是鈣離子非依賴型的PLA2，其生物活性不依賴于鈣離子。Lp-PLA2主要來(lái)源于動(dòng)脈壁的平滑肌細(xì)胞，受炎性介質(zhì)的調(diào)控釋放入血，以與脂蛋白結(jié)合的形式存在，其中約80%的Lp-PLA2與低密度脂蛋白（LDL）結(jié)合，主要是小而密的帶負(fù)電荷的LDL；其余20%的Lp-PLA2與高密度脂蛋白（HDL）或極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合后主要存在于巨噬細(xì)胞富集區(qū)及病變血管的內(nèi)膜的細(xì)胞外液中。Ox-PLs 的磷脂sn-2位置上結(jié)合了氧化片段，在血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化中起關(guān)鍵作用［2］，具有穩(wěn)定磷脂及生物膜平衡、調(diào)節(jié)體內(nèi)新陳代謝、參與信號(hào)傳導(dǎo)、產(chǎn)生某些炎癥介質(zhì)等多種生物功能。

循環(huán)中Lp-PLA2的活性與以下因素有關(guān)：①有研究認(rèn)為L(zhǎng)DL-C、HDL-C、甘油三酯、載脂蛋白對(duì)Lp-PLA2活性有顯著影響［3］。②與性別有關(guān)。Gregson等［4］研究發(fā)現(xiàn)，男性LP-PLA2活性普遍高于女性，考慮與男性的心血管危險(xiǎn)因素多有關(guān)。③與血糖水平有關(guān)。Mayer等［5］證實(shí)，糖尿病是LP-PLA2活性升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。④與藥物有關(guān)。R受體阻滯劑、他汀類藥物、阿司匹林可降低LP-PLA2生物活性，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、降糖藥物對(duì)其活性影響不明顯［6］。⑤與基因多態(tài)性有關(guān)。Lp-PLA2的活性在不同種族間有差異。Miwa等［7］認(rèn)為基因V279F能降低Lp-PLA2水平，而Liu等［8］對(duì)臺(tái)灣人的研究中未發(fā)現(xiàn)V279F與Lp-PLA2有明顯相關(guān)。Hoffmann等［9］研究發(fā)現(xiàn)，基因A379V與血漿Lp-PLA2活性升高有關(guān)，而Liu等［8］認(rèn)為A379V降低了血清Lp-PLA2水平。以上研究結(jié)果的差異可能與地域、種族、表型選擇和生活習(xí)俗等有關(guān)。

2　Lp-PLA2與缺血性腦卒中的關(guān)系

缺血性腦卒中根據(jù)TOAST分型分為為心源性腦栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）、小動(dòng)脈腦卒中、其他原因引發(fā)的缺血性腦卒中、原因不明的缺血性腦卒中。其中LAA是缺血性腦卒中最常見(jiàn)的病理類型。Lp-PLA2與C反應(yīng)蛋白（CRP）相比，具有較高的血管內(nèi)特異性，與動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中關(guān)系密切。

2.1獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性腦卒中 Lp-PLA2可獨(dú)立預(yù)測(cè)缺血性腦卒中事件。研究顯示［10，11］，LP-PLA2是缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和評(píng)估的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Oei等［10］通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，校正了各危險(xiǎn)因素后，以Lp-PLA2活性最低的四分位人群為基準(zhǔn)，第2、3、4四分位人群缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別為其1.08、1.58、1.97倍。說(shuō)明Lp-PLA2活性越高，發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)越高，提示Lp-PLA2是缺血性腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。而Persson等［11］隨機(jī)抽取5 393名受試者（其中60%為女性），測(cè)定Lp-PLA2活性及水平，平均隨訪（10.6±1.7）年后，152名受試者發(fā)生了缺血性腦卒中。通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，校正了年齡、性別、心血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2生物活性最高三分位與最低三分位相比，發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.94（95%CI：1.15～3.26），而Lp-PLA2水平最高三分位與最低三分位相比，發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.92（95%CI：1.20～3.10）。同樣說(shuō)明Lp-PLA2的生物活性和水平與缺血性腦卒中的發(fā)生相關(guān)。

2.2預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性 從25例猝死的冠心病患者中，Kolodgie等［12］使用單克隆抗體免疫定位方法檢測(cè)其在30個(gè)冠狀動(dòng)脈節(jié)段的Lp-PLA2值，用DNA末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)識(shí)凋亡的巨噬細(xì)胞，結(jié)果顯示，在早期斑塊中，Lp-PLA2低表達(dá)或不表達(dá)，而在薄的纖維粥樣斑塊及破裂斑塊中高表達(dá)，并且主要集中在壞死核心區(qū)和周圍的巨噬細(xì)胞中，包括纖維帽。同時(shí)發(fā)現(xiàn)凋亡的巨噬細(xì)胞主要存在于薄的粥樣斑塊和破裂斑塊中。添加雙重標(biāo)記，可見(jiàn)Lp-PLA2主要在凋亡的巨噬細(xì)胞高密度區(qū)出現(xiàn)。由此發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2在薄粥樣斑塊、破裂斑塊、凋亡的巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，提示Lp-PLA2具有潛在的促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性作用。Mannheim等［13］研究中發(fā)現(xiàn)，有癥狀患者的Lp-PLA2表達(dá)水平明顯高于無(wú)癥狀頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，且主要分布在壞死的脂質(zhì)核心區(qū)。提示Lp-PLA2與斑塊的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和穩(wěn)定性呈正相關(guān)。龍璐等［14］研究證實(shí)，以Lp-PLA2＝137.00 μg／L為截?cái)嘀祦?lái)評(píng)估斑塊穩(wěn)定性，準(zhǔn)確性高。另外有研究也證實(shí)，不穩(wěn)定粥樣斑塊組血漿Lp-PLA2水平明顯高于穩(wěn)定粥樣斑塊組和無(wú)斑塊組，提示血清Lp-PLA2水平更能反映斑塊的不穩(wěn)定性［15］。檢測(cè)Lp-PLA2水平有助于早期識(shí)別易損斑塊，有利于對(duì)臨床病情進(jìn)展的分析和預(yù)后的判斷。

2.3識(shí)別腦卒中高危患者 社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究是一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病發(fā)病率大樣本前瞻性病例隊(duì)列研究。Nambi等［16］亞組利用其樣本隨機(jī)抽取949例中年健康受試者，目的在于用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、Lp-PLA2、CRP評(píng)估受試者在5年內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)。隨訪5年，183例受試者發(fā)生了缺血性腦卒中。發(fā)現(xiàn)僅用傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素評(píng)估，則低危人群占86%，中危人群占11%，高危人群占3%；加入Lp-PLA2及CRP評(píng)估后，低、中、高危模型中分別有4%、39%和34%需重新劃分。相比于傳統(tǒng)因素，提示Lp-PLA2和CRP可識(shí)別卒中風(fēng)險(xiǎn)，并有利于風(fēng)險(xiǎn)分層管理，為潛在發(fā)生卒中的中、高危人群進(jìn)行積極干預(yù)。

2.4評(píng)估缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) Elkind等［17］對(duì)467例40歲以上初發(fā)缺血性腦卒中患者平均隨訪4年，其中有80例（17%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦卒中。通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析，校正了年齡、性別、種族、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、冠心病、超敏CRP及LDL后，其中Lp-PLA2活性最高四分位患者的復(fù)發(fā)率為L(zhǎng)p-PLA2活性最低四分位患者的2.54倍。說(shuō)明Lp-PLA2活性與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，可評(píng)估缺血性卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于初發(fā)缺血性卒中患者，早期降低其活性，有望降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.5預(yù)測(cè)靜脈溶栓后血管是否再通 Delgado等［18］對(duì)133例rt-PA靜脈溶栓患者進(jìn)行了Lp-PLA2活性及水平的測(cè)定。結(jié)果顯示：血漿LP-PLA2在溶栓前及溶栓后1、2 h其水平呈逐漸下降趨勢(shì)；LPPLA2低活性組溶栓后血管再通率高于活性組；溶栓后血管未完全再通者其LP-PLA2活性較完全再通者高；若責(zé)任血管近端完全閉塞同時(shí)伴有高Lp-PLA2血漿水平，則血管再通率會(huì)進(jìn)一步降低（OR＝7.2，95%CI 1.7～31.2）。因此可將LP-PLA2作為血管閉塞的主要預(yù)測(cè)因子，同時(shí)可作為判斷靜脈溶栓后血管是否再通的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

LP-PLA2為腦卒中的新事件和斑塊大小提供了有價(jià)值的信息。但目前的研究中，LP-PLA2僅作為一個(gè)新型的炎癥標(biāo)志物引起了大家的關(guān)注，尚未與傳統(tǒng)炎性標(biāo)志物一樣在臨床中廣泛應(yīng)用。并且目前針對(duì)Lp-PLA2與進(jìn)展性腦卒中的研究相對(duì)缺乏。王學(xué)軍等［19］研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2水平的高低與進(jìn)展性腦卒中的發(fā)生呈一定正相關(guān)關(guān)系，而國(guó)外尚無(wú)Lp-PLA2與進(jìn)展性腦梗死的相關(guān)大型報(bào)道。但是LP-PLA2對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的病理生理提供了新的視角，Blackie等［20］利用高脂血癥兔為動(dòng)物模型進(jìn)行的臨床前藥效研究，發(fā)現(xiàn)LP-PLA2抑制劑Darapladib能顯著降低血漿中Lp-PLA2活性，對(duì)斑塊內(nèi)Lp-PLA2的活性抑制率可達(dá)到95%。Lp-PLA2在心腦血管疾病中的作用及其帶來(lái)的啟發(fā)，關(guān)于抑制劑的應(yīng)用、其基因遺傳變異，將來(lái)有必要進(jìn)一步通過(guò)基礎(chǔ)與臨床研究，揭示血漿Lp-PLA2水平及活性與腦卒中的再發(fā)、進(jìn)展、預(yù)后的內(nèi)在聯(lián)系，有望以Lp-PLA2為干預(yù)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)和探索防治缺血性腦卒中新的思路和方法。

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10.3969／j.issn.1002-266X.2016.21.041

R743.3

A

1002-266X（2016）21-0102-03

邢舒平（E-mail：450206067＠qq.com）

（2016-02-15）