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    瑞香狼毒抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2016-04-05 16:05:57宋海平任韶韶肖超宋琪孫京棟馬學(xué)真
    山東醫(yī)藥 2016年21期
    關(guān)鍵詞:瑞香狼毒細(xì)胞周期

    宋海平,任韶韶,肖超,宋琪,孫京棟,馬學(xué)真

    (青島市腫瘤醫(yī)院,山東青島266042)

    瑞香狼毒抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

    宋海平,任韶韶,肖超,宋琪,孫京棟,馬學(xué)真

    (青島市腫瘤醫(yī)院,山東青島266042)

    瑞香狼毒為藥用狼毒的正品,具有抗腫瘤作用。其作用機(jī)制包括調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)整免疫細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥等多個(gè)方面。

    瑞香狼毒;狼毒;抗腫瘤

    瑞香狼毒為瑞香科植物瑞香狼毒的根,又名斷腸草、山蘿卜、紅狼毒,為藥用狼毒的正品,盛產(chǎn)于河北、山西、四川等地,其性味苦、平、辛,有大毒,入肝、肺、脾三經(jīng)。瑞香狼毒治療腫瘤在我國(guó)古代醫(yī)學(xué)典籍中早有記載,《本經(jīng)》有“狼毒破積聚,治惡瘡,消蠱毒”的論述,又有“逐水、祛痰、破積、殺蟲(chóng)”之功效。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)瑞香狼毒進(jìn)行了深入系統(tǒng)地研究,認(rèn)為瑞香狼毒在抗腫瘤研究中的藥理實(shí)驗(yàn)較多,是一種很有前途的抗腫瘤藥物?,F(xiàn)對(duì)瑞香狼毒的抗腫瘤作用機(jī)制作一綜述。

    1 瑞香狼毒可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞周期

    細(xì)胞周期受多種因子調(diào)控,如周期調(diào)控蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑等。正常細(xì)胞在G1期進(jìn)入S期,G2期進(jìn)入M期處均有控制點(diǎn),DNA損害較輕時(shí),通過(guò)內(nèi)切酶的修復(fù),細(xì)胞周期正常進(jìn)行;DNA損害嚴(yán)重時(shí),不能修復(fù),則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。腫瘤細(xì)胞缺乏這種細(xì)胞周期的控制,DNA異常仍能繼續(xù)繁殖[1,2]。腫瘤作為一種細(xì)胞周期疾病,是細(xì)胞周期調(diào)控紊亂、細(xì)胞失控性生長(zhǎng)的結(jié)果。阻滯細(xì)胞周期,是抗腫瘤藥物的重要作用方式。

    王潤(rùn)田等[3]應(yīng)用瑞香狼毒甲醇提取物,體外作用于K562細(xì)胞,可減少G2、M期細(xì)胞數(shù)量,增加G0/G1細(xì)胞數(shù)量,阻滯細(xì)胞周期,抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖。段盺等[4]報(bào)道不同濃度的瑞香狼毒總黃酮微波無(wú)水乙醇提取物作用于人肺癌A549細(xì)胞48 h后,G0/G1期細(xì)胞增加,S和G2/M期減少,表明瑞香狼毒總黃酮提取物可使細(xì)胞阻滯于G1期。王敏等[5]研究發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒80%乙醇提取物,以鹽酸沉淀,氨水析出,獲得總含量68.24%總生物堿,對(duì)體外培養(yǎng)的人胃癌細(xì)胞SGC-7901有明顯G1期阻滯作用,表明瑞香狼毒總生物堿可使細(xì)胞停滯于有絲分裂前期。

    2 瑞香狼毒可抑制腫瘤細(xì)胞增殖

    細(xì)胞增殖失控是腫瘤細(xì)胞的基本生物學(xué)特征之一,腫瘤細(xì)胞理論上具有無(wú)限增殖的能力。腫瘤細(xì)胞的增殖包括速度增快、接觸抑制減弱、形態(tài)改變等。申彥等[6]報(bào)道,瑞香狼毒水提取物可抑制膀胱癌T24細(xì)胞的生長(zhǎng),用MTT法檢測(cè)細(xì)胞的吸光度及抑制率,發(fā)現(xiàn)提取物濃度越高、作用時(shí)間越長(zhǎng),抑制作用越明顯。段盺等[4]報(bào)道,瑞香狼毒總黃酮無(wú)水乙醇提取物對(duì)人肺癌A549細(xì)胞有抑制作用,隨著藥物濃度增加,作用時(shí)間延長(zhǎng),抑制效果顯著增強(qiáng)。采用80 mg/L濃度提取物作用A549細(xì)胞72 h后,采用MTT法檢測(cè)細(xì)胞活性,細(xì)胞增殖抑制率可高達(dá)79.3%。王敏等[5]發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒總生物堿對(duì)體外培養(yǎng)人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人肝癌細(xì)胞BEL-7402有較強(qiáng)的抑制作用,作用略強(qiáng)于長(zhǎng)春新堿,并有較好的劑量依賴性。對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60抑制作用弱于長(zhǎng)春新堿。王玉華等[7]將瑞香狼毒水提取物經(jīng)鹽析、透析后獲得瑞香狼毒總蛋白,作用于人肝癌SMMC-7221細(xì)胞和狗腎MDCK細(xì)胞,濃度4 mg/mL時(shí),同時(shí)呈現(xiàn)抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性,且隨濃度增加,作用加強(qiáng)。提示蛋白質(zhì)可能是瑞香狼毒的主要毒性位點(diǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒不同溶劑的提取物均有抗腫瘤活性,證實(shí)其細(xì)胞毒作用是多種成分協(xié)同作用的結(jié)果。

    闞曉溪等[8]報(bào)道,瑞香狼毒乙醇提取物雙二氫黃酮類化合物對(duì)人肺癌細(xì)胞A549抑制作用強(qiáng)于肝癌細(xì)胞,抑制率為(60.57±3.83)%~(96.66± 0.51)%,推測(cè)肺癌可能是瑞香狼毒的主治癌癥之一。Zhang等[9]報(bào)道瑞香狼毒的單體成分狼毒素B和狼毒素C具有抑制多種實(shí)體瘤細(xì)胞增殖的作用。楊乾栩等[10]報(bào)道,瑞香狼毒80%乙醇提取物中活性成分狼毒寧B在50、100 μg/mL時(shí),作用于人肺癌細(xì)胞A549,與陽(yáng)性對(duì)照藥物DDP,具有相同的腫瘤細(xì)胞抑制率。藥物呈典型的S型濃度藥效曲線,與DDP的雙曲線型濃度藥效曲線不同,推測(cè)可能具有不同的藥物作用方式。汪群紅等[11]報(bào)道用瑞香狼毒乙醇提取物新狼毒素A喂飼雄激素非依賴性前列腺癌荷瘤裸鼠,可顯著抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng),抑制率達(dá)56.5%。毛剛等[12]用瑞香狼毒水提取物給小鼠灌胃后獲得狼毒血清,可顯著降低膀胱癌T24細(xì)胞的增殖。

    研究發(fā)現(xiàn),在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中,端粒酶均有高表達(dá),認(rèn)為其與腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖的能力有關(guān)。抑制端粒酶的活性,可以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。劉芳等[13]發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒水提取物作用于人肺癌細(xì)胞NCI446,可減少端粒酶數(shù)量,作用強(qiáng)度與藥物濃度呈正相關(guān)。瑞香狼毒作為一種傳統(tǒng)中藥,在我國(guó)有廣泛的應(yīng)用。各種民間驗(yàn)方及配合抗腫瘤化療藥物的應(yīng)用,也取得了良好的效果。段盺等[14]應(yīng)用瑞香狼毒揮發(fā)物注射液肌內(nèi)注射4 mL,每日2次,聯(lián)合吉西他濱+DDP方案化療,治療中晚期肺小細(xì)胞肺癌,較單獨(dú)應(yīng)用化療藥物,有效率明顯提高,1年生存率達(dá)75%,明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。

    3 瑞香狼毒可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

    細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)、有序、基因控制的由一系列酶參與的細(xì)胞程序性死亡過(guò)程,是保證個(gè)體正常發(fā)育成熟和維持生理過(guò)程中的不可或缺的重要組成。腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅與細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān),也與細(xì)胞凋亡減少有關(guān)。細(xì)胞凋亡是腫瘤發(fā)展的主要負(fù)性調(diào)控因素,可阻止腫瘤的迅速增長(zhǎng)。瑞香狼毒可以通過(guò)激活機(jī)體抗腫瘤給基因,增加不同凋亡基因表達(dá),達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。段盺等[4]報(bào)道,瑞香狼毒總黃酮無(wú)水乙醇提取物作用于肺癌細(xì)胞A549 48 h后,流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡,提取物濃度80 mg/L時(shí),細(xì)胞凋亡率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

    Survivin是細(xì)胞凋亡抑制蛋白,具有高度的保守性和明顯抗細(xì)胞凋亡作用,在大部分腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。Survivin可通過(guò)結(jié)合活性半胱氨酸的天冬氨酸水解酶3(Caspase-3)和Caspase-7產(chǎn)生直接抑制作用,也可通過(guò)細(xì)胞周期抑制蛋白P21間接抑制Caspase而阻止細(xì)胞凋亡。申彥等[4]報(bào)道瑞香狼毒水提取物在體外可增加膀胱癌T24細(xì)胞的凋亡,1.5 g/mL時(shí),凋亡率可達(dá)(57.57±3.77)%,并下調(diào)細(xì)胞中Survivin蛋白的表達(dá),且具有時(shí)間、濃度依賴性。

    細(xì)胞凋亡途徑主要包括:死亡受體途徑、線粒體途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。線粒體參與了大多數(shù)細(xì)胞的凋亡過(guò)程。目前公認(rèn)凋亡后期的共同途徑由Caspases蛋白酶家族激活。死亡受體途徑:由細(xì)胞外腫瘤壞死因子(TNF)超家族的死亡配體激活,配體與細(xì)胞表面死亡受體結(jié)合,使受體三聚化并活化Caspase-8,釋放入細(xì)胞質(zhì),啟動(dòng)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng),激活下游的Caspase-3,6,7,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞表面的死亡受體很多,其中經(jīng)典的有Fas受體和其配體Fas-L;腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體(TRAIL-R)和其配體TNF-α。腫瘤細(xì)胞表面Fas受體表達(dá)增多可促進(jìn)凋亡,腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性Fas-L配體表達(dá)增高則有利于腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。TNF-α是目前發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子。TNF-α通過(guò)與TNFR結(jié)合,激活Caspase-8、核因子κB(NF-κB)和JNK信號(hào)通路、改變線粒體的通透性等方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。線粒體途徑:當(dāng)細(xì)胞內(nèi)死亡受體非依賴的凋亡刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)到線粒體時(shí),線粒體膜電位下降,外膜形成多聚Bax孔道,線粒體內(nèi)容物如細(xì)胞色素C(Cyt-C)、Smac/DLABLO、凋亡誘導(dǎo)因子等蛋白和鈣離子流出進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),引起變構(gòu)活化Caspase-9,激活下游Caspase-3,6,7,引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。同時(shí)也可以直接作用于細(xì)胞核,引起細(xì)胞凋亡。mac/DLABLO蛋白通過(guò)拮抗凋亡抑制蛋白,促進(jìn)凋亡反應(yīng)的速度和強(qiáng)度,使凋亡順利進(jìn)行。Cyt-C在進(jìn)一步激活Caspase-3的過(guò)程中處于核心地位。劉曉霓等[16]報(bào)道,采用Annexin V/PI雙標(biāo)法檢測(cè)肺癌細(xì)胞NCI-H157細(xì)胞凋亡,瑞香狼毒無(wú)水乙醇提取物(ESC、ESC-1、ESC-2)可明顯提高NCI-157的凋亡率,上調(diào)Fas、TNF-α蛋白的表達(dá),Cyt-C表達(dá)無(wú)明顯影響。ESC可提高Caspase-3,8酶的活性,顯著上調(diào)Fas-L。ESC-2可提高Caspase-3,8,9酶的活性。ESC-1可顯著下調(diào)Fas-L、TRAIL-R蛋白的表達(dá);ESC-1、ESC-2可下調(diào)Smac蛋白的表達(dá),與其促凋亡作用不一致。提示瑞香狼毒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制復(fù)雜,可能存在雙向調(diào)節(jié)作用,是綜合調(diào)控凋亡通路蛋白表達(dá)的結(jié)果。

    Bcl-2是Bcl-2家族最重要的抗凋亡基因,其編碼的Bcl-2蛋白廣泛存在于多種腫瘤細(xì)胞,主要分布在線粒體外膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜等處。Bcl-2抗凋亡的機(jī)制包括:拮抗促凋亡基因Bax;抑制促凋亡蛋白質(zhì)Cyt-C自線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì);阻止胞質(zhì)中的Cyt-C激活Caspase;抗氧化及維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)(與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑相關(guān))等。Bax基因?qū)儆贐cl-2基因家族,是極其重要的促凋亡因素,其編碼的Bax蛋白可與Bcl-2形成二聚體,對(duì)Bcl-2產(chǎn)生抑制作用。Bax/Bcl-2的比例是決定細(xì)胞凋亡抑制作用強(qiáng)弱的關(guān)鍵因素。Bcl-2基因啟動(dòng)子具有NF-κB結(jié)合位點(diǎn)并受其調(diào)控,故NF-κB可通過(guò)活化誘導(dǎo)Bcl-2等抗凋亡基因而阻止細(xì)胞凋亡。NF-κB也通過(guò)刺激IL-1β轉(zhuǎn)化酶、C-myc和TNF-α基因表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。周維等[17]研究發(fā)現(xiàn),用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)技術(shù),體外應(yīng)用瑞香狼毒水提取物,可通過(guò)減少膀胱癌Biu-87細(xì)胞的Bcl-2表達(dá),來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡。馬曉莉等[18]報(bào)道,酒制瑞香狼毒與生藥相比,采用昆明小鼠,給腹水型肝癌細(xì)胞株荷瘤小鼠灌胃,可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng),提高Bax蛋白表達(dá),降低Bcl-2蛋白表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)提高小鼠體質(zhì)量,胸腺、脾臟質(zhì)量無(wú)明顯下降。

    4 瑞香狼毒可調(diào)整免疫細(xì)胞功能

    機(jī)體免疫系統(tǒng)具有殺傷腫瘤細(xì)胞的能力,腫瘤在長(zhǎng)期形成過(guò)程中,具有多種免疫逃逸機(jī)制。通過(guò)免疫刺激劑和免疫調(diào)節(jié)劑恢復(fù)、提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別、提高體液免疫,是腫瘤防治的重要舉措。

    張坤娟等[19]研究表明,瑞香狼毒甲醇提取物體外可刺激脾臟細(xì)胞增殖,協(xié)同ConA刺激對(duì)小鼠脾細(xì)胞轉(zhuǎn)化。體內(nèi)可增加小鼠殺傷細(xì)胞活性,從而提高細(xì)胞免疫功能。樊俊杰等[20]研究發(fā)現(xiàn),瑞香狼毒的水提乙醇沉淀物(主要成分為狼毒多糖)給小鼠灌胃7 d,同時(shí)腹腔注射環(huán)磷酰胺,檢測(cè)小鼠免疫功能變化。結(jié)果顯示:狼毒多糖可顯著提高環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠的胸腺重量、腹腔吞噬細(xì)胞的活性、凝集素滴度、血清溶血素CH50值、小鼠足墊遲發(fā)超敏反應(yīng)。提示瑞香狼毒可提高小鼠非特異性、細(xì)胞及體液免疫功能。崔立然等[21]報(bào)道用狼毒多糖給移植肉瘤S180荷瘤小鼠灌胃10 d,可增加刀豆蛋白A/脂多糖誘導(dǎo)的荷瘤小鼠T/B淋巴細(xì)胞的有絲分裂作用,顯著增強(qiáng)有絲分裂原誘導(dǎo)的T/B淋巴細(xì)胞增殖,增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫應(yīng)答能力,降低血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)水平,TGF-β1是一種強(qiáng)效免疫抑制劑,是抑制T細(xì)胞增殖及細(xì)胞毒活性的主要介導(dǎo)者,稱為T(mén)細(xì)胞抑制因子。狼毒多糖同時(shí)增加荷瘤小鼠外周血中細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞CD8+T的表達(dá),CD8+T是特異性殺傷細(xì)胞,作用強(qiáng),可持續(xù)殺傷。狼毒多糖通過(guò)激活免疫細(xì)胞,降低免疫抑制因子,增強(qiáng)特異性腫瘤殺傷細(xì)胞免疫應(yīng)答,來(lái)降低腫瘤免疫逃逸,增強(qiáng)荷瘤機(jī)體的免疫監(jiān)視功能。

    5 瑞香狼毒可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥

    腫瘤細(xì)胞多藥耐藥(MDR)是腫瘤化療失敗的主要原因之一,瑞香狼毒多糖可通過(guò)逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥,來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤作用。馬健等[22]通過(guò)5-FU篩選,誘導(dǎo)出對(duì)阿霉素、阿糖胞苷均耐藥的肝癌細(xì)胞Bel5-FU2000。以瑞香狼毒水提取物給小鼠灌胃,得到其藥物血清。藥物血清可顯著提高阿霉素和阿糖胞苷對(duì)肝癌耐藥細(xì)胞Bel5-FU2000的抑制率,從而逆轉(zhuǎn)耐藥。

    MDR1編碼的p糖蛋白(Pgp)是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員,為能量依賴性,能將細(xì)胞內(nèi)帶陽(yáng)性電荷的親脂類化療藥物逆濃度泵至細(xì)胞外,使得細(xì)胞內(nèi)化療藥物達(dá)不到有效濃度而產(chǎn)生耐藥。Pgp高表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生多藥耐藥的最主要原因。多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)與肺癌耐藥相關(guān)蛋白(LRP)表達(dá)增高也被認(rèn)為與腫瘤多藥耐藥有關(guān)。李鴻君等[23]報(bào)道瑞香狼毒水提取物,終濃度5 g/mL生藥,聯(lián)合DDP分別與人肺腺癌細(xì)胞株A549、人肺腺癌耐藥細(xì)胞株A549/DDP共孵育,較單獨(dú)應(yīng)用DDP,對(duì)耐藥細(xì)胞株有明顯抑制作用,抑制作用有時(shí)間、濃度效應(yīng)關(guān)系。瑞香狼毒和DDP聯(lián)合用藥前,A549和A549/DDP細(xì)胞MRP1表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合用藥后MRP1表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞香狼毒和DDP聯(lián)合用藥前,A549細(xì)胞MRP1的mRNA水平顯著低于A549/DDP細(xì)胞,聯(lián)合用藥后,兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即瑞香狼毒通過(guò)下調(diào)MRP1 mRNA表達(dá)水平和MRP1蛋白的表達(dá),逆轉(zhuǎn)肺癌細(xì)胞株對(duì)DDP耐藥。進(jìn)一步推測(cè)瑞香狼毒逆轉(zhuǎn)耐藥可能是通過(guò)影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能而發(fā)揮作用。邢立強(qiáng)等[24]報(bào)道應(yīng)用瑞香狼毒水提取物,作用于人小細(xì)胞肺癌NCI-H1446和人非小細(xì)胞肺癌NCI-H157,用免疫組化SP法分別測(cè)定用藥前后癌細(xì)胞中多藥耐藥相關(guān)蛋白(MDM2)、LRP、熱休克蛋白(HSP 27)的表達(dá)。結(jié)果顯示水提取物可抑制NCI-H1446、MDM2、NCI-H157、LRP、HSP27的表達(dá)。提示臨床應(yīng)用治療肺癌,有可能逆轉(zhuǎn)耐藥,增強(qiáng)化療藥物的療效。

    綜上所述,瑞香狼毒可通過(guò)多種分子生物學(xué)機(jī)制抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。這些機(jī)制相互聯(lián)系、相互影響。通過(guò)現(xiàn)代抗腫瘤藥物篩選機(jī)制,篩選瑞香狼毒的有效抗腫瘤單體成分,闡明瑞香狼毒的抗腫瘤作用機(jī)制,摸索臨床應(yīng)用的合理劑量,還需進(jìn)一步深入研究。

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    10.3969/j.issn.1002-266X.2016.21.040

    R286;R730.5

    A

    1002-266X(2016)21-0098-04

    馬學(xué)真(E-mail:18660229289@126.com)

    (2016-03-27)

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