從注冊管理的視角談中藥新藥臨床試驗

王海南

（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥化注冊司中藥民族藥處 北京 100053）

從注冊管理的視角談中藥新藥臨床試驗

王海南＊

（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥化注冊司中藥民族藥處 北京 100053）

隨著藥品審評和審批改革的推進，完善藥品注冊分類、修訂GCP、開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查、強化臨床試驗數(shù)據(jù)管理等一系列新舉措不斷推出，中藥新藥臨床試驗面臨著新的機遇與挑戰(zhàn)。首先，中藥新藥的研制一定要以滿足臨床需求為目的，必須清楚地回答解決哪些臨床問題。其次，中藥新藥的療效是可以測量的，關(guān)鍵問題是要掌握科學(xué)合理的研究方法。另外，中藥新藥臨床試驗要注重臨床試驗的研究邏輯，更加注重臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，真正做到中藥新藥的療效通過來自于人體的臨床數(shù)據(jù)加以證實。從發(fā)展趨勢來看，中藥新藥品種將繼續(xù)以中藥復(fù)方為主，研發(fā)人員應(yīng)當(dāng)切實提高中藥復(fù)方新藥臨床試驗的整體水平。

注冊管理 中藥新藥 臨床試驗 數(shù)據(jù)管理

新藥臨床試驗對揭示、證實藥物在群體化用藥時的安全性、有效性有著極為重要的作用，只有在確證性臨床試驗中證明有效，且給患者的效益大于風(fēng)險的新藥才能被獲準上市。隨著藥品審評審批改革的推進，完善藥品注冊分類、修訂GCP、開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查、強化臨床試驗數(shù)據(jù)管理等一系列新舉措的不斷推出，新藥臨床試驗面臨著新的機遇與挑戰(zhàn)。藥物臨床試驗受到了前所未有的重視，同時，對新藥臨床試驗的要求也更嚴格。

中藥新藥臨床試驗不僅要符合藥物臨床試驗的一般性要求，還要通過科學(xué)、合理的設(shè)計，將中藥自身的特色展現(xiàn)出來，并通過臨床試驗證實其在臨床治療中的優(yōu)勢?？梢哉f，中藥新藥臨床試驗正在新的歷史階段向著新的目標艱難前行。這里說的新目標就是中藥新藥臨床試驗要徹底擺脫既往教條的、程序化的研究狀態(tài)，轉(zhuǎn)而注重臨床試驗的研究邏輯，更加注重臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，真正做到中藥新藥的療效靠來自于人體的臨床數(shù)據(jù)證實，而不是靠“耗子點頭”。本文將從注冊管理的視角，談一談作者對中藥新藥臨床試驗的看法，并簡要介紹一些藥物臨床試驗注冊管理的新趨勢，供同道們參考。

1 對完善中藥注冊分類的思考

1.1 中藥注冊分類的原則

中藥的注冊分類通常分為新藥、改劑型、改途徑、仿制等類別，在新藥中又按化學(xué)成分的多少而分為有效成分、有效部位、復(fù)方制劑，并根據(jù)來源的不同對新藥材作了不同的分類。然而，即便是如此細致的分類，還是無法將所有創(chuàng)新情形涵蓋進去。這提示中藥新藥注冊分類不宜過細，否則固化的注冊分類有可能會與生動的藥物創(chuàng)新不相匹配。為了解決這個問題，有必要對現(xiàn)有的中藥注冊分類予以完善。目前，完善的原則傾向于“寬口徑”，而且要體現(xiàn)中藥特點。這也是借鑒國際先進經(jīng)驗而得到的啟示，如美國FDA對植物藥的注冊分類主要分為兩大類——IND和NDA。

1.2 中藥新藥的類別變化

根據(jù)國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，中藥新藥擬分為創(chuàng)新藥、改良型新藥兩類。中藥創(chuàng)新藥必須具有新處方，且療效要“新”。從新藥材的單味藥到復(fù)方都可以來做創(chuàng)新藥的嘗試。例如，黃葵膠囊當(dāng)年是按照新藥材單味制劑來申報的中藥新藥，上市后產(chǎn)生了很好的社會效益和經(jīng)濟效益。一般來說，屠呦呦教授研究青蒿素（單體成分）所取得的成果是可遇不可求，從大的趨勢講，中藥新藥還是以復(fù)方為主，應(yīng)當(dāng)切實提高中藥復(fù)方新藥臨床試驗的水平。對于類同方問題，應(yīng)采用技術(shù)手段加以解決，可在臨床試驗中比較試驗藥與已上市中藥的異同，有優(yōu)勢的可以審批通過，沒有優(yōu)勢就可以淘汰。另外，改良型新藥主要是指改劑型、改給藥途徑和“老藥新用”增加新適應(yīng)癥的藥物。需要注意的是，針對不同類別以及不同的試驗?zāi)康?，臨床試驗的要求也是不盡相同的。

1.3 經(jīng)典名方

經(jīng)典名方是指來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑，不是指來源于經(jīng)典名方的中藥新藥。目前，我們對經(jīng)典名方擬實施目錄制管理，其說明書上也會作出特別標示和說明。值得注意的是，這個目錄并不是簡單列出處方的名稱，而是要把每個經(jīng)典名方分別做成一篇專論，需經(jīng)過嚴格的文獻考證。由于經(jīng)典名方的療效已經(jīng)過中醫(yī)臨床的長期實踐而獲得公認，因此，如何保證工業(yè)化大生產(chǎn)時各批次之間的一致性，使其療效穩(wěn)定顯現(xiàn)，就成為了關(guān)鍵問題。這需要通過藥材種植、生產(chǎn)環(huán)節(jié)、上市流通等環(huán)節(jié)實施嚴格的全過程管理。

中藥現(xiàn)代化20年間一共批準了842個6類以上的新藥，每年平均要批準40多個新藥[1]。經(jīng)調(diào)查，這些新藥批準之后，其主要使用群體并不是中醫(yī)，其中大部分已上市中成藥都是西醫(yī)在用，這是客觀事實[2]。如果以后的經(jīng)典名方復(fù)方制劑的說明書上把處方藥味劑量折合成飲片量加以標明，那么中醫(yī)就能將“湯藥”與經(jīng)典名方有機、準確對接，從而真正滿足中醫(yī)使用中成藥的實際需求，真正實現(xiàn)“古為今用”。

2 中藥新藥的研制須滿足臨床需求

中藥新藥的研制一定要以滿足臨床需求為目的，必須清楚地回答解決哪些臨床問題。眾所周知，任何藥物都不可能包治百病，故粗放式地研制中藥新藥不可取。因此，在中藥新藥的研制過程中，大家應(yīng)該注意以下幾個問題：

2.1 明確適應(yīng)癥定位

針對中藥新藥的研制，首先需明確該藥物能解決的具體臨床問題，即明確中藥新藥的適應(yīng)癥定位?；颊叩闹髟V也就是臨床的需求，新藥的適應(yīng)癥定位可以來自于臨床患者的主訴，而準確的適應(yīng)癥定位需要臨床醫(yī)生的用心體會和觀察。在尋找新的定位時，既要“睜眼看世界”，積極吸收現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展進展和成果，但又不必唯西醫(yī)的診療指南等馬首是瞻，而應(yīng)尊重中醫(yī)的臨床實踐，這樣才能彰顯中醫(yī)藥特色，也才能把特色轉(zhuǎn)化為治療優(yōu)勢。例如，晁恩祥教授創(chuàng)制蘇黃止咳膠囊的歷程就是一個很好的例子：晁教授早期提出“感冒后咳嗽”時，西醫(yī)臨床上并無此適應(yīng)癥的表述，但晁教授通過長期臨床觀察以及勤求古訓(xùn)，認為感冒后咳嗽屬于風(fēng)咳，并形成了一整套完整的理法方藥理論。通過臨床試驗，蘇黃止咳膠囊治療感冒后咳嗽的療效得到證實，最終被臨床上廣為接受。

現(xiàn)在，部分專家從藥品的定義出發(fā)，提出機能改善也可作為新藥研發(fā)的適應(yīng)癥定位，這個觀點很有啟發(fā)性。實際上，改善機能的藥物早已存在，比如更年期綜合征，它實際上不屬于真正的“病”，而是婦女在衰老過程中必須經(jīng)歷的一個生命階段，可是從來沒有誰懷疑過將其作為適應(yīng)癥的合理性，而用于更年期綜合征的藥物就是改善機能、改善狀態(tài)的藥物。那么，改善正常老年人夜尿增多的中藥新藥為什么不能研究，非要冠以“某某疾病”的名號呢？這就需要大家打開思維，不要把中醫(yī)臨床中許多有價值的新觀點、新思路和新思想淹沒掉。當(dāng)然，強調(diào)中藥的特點不能走形式主義，不能“符號化”，重要的是要把它融入到新藥研制的過程中。曾經(jīng)，有學(xué)者強調(diào)所有中藥新藥的療效評價均要采用“證候量表”評價證候療效，這從堅持辨證論治的初衷看無可厚非，但從療效評價的合理性看是否恰當(dāng)就值得商榷。因此，要弘揚中醫(yī)的優(yōu)勢，更多的還是要挖掘內(nèi)在的、合理的思維方法和科學(xué)內(nèi)涵。

2.2 藥物臨床試驗需強化研究的內(nèi)在邏輯

以前，企業(yè)拿到臨床批件并完成臨床試驗后一般都能夠最終獲準上市，因為那時的臨床試驗是“做作業(yè)式”的試驗過程?，F(xiàn)在，臨床試驗則需要開展真正的研究，尤其要加強早期臨床試驗的探索研究。中藥來源于臨床，如果一種中藥新藥在前期研究中對劑量、適應(yīng)癥定位等的研究和探討做得非常充分，確實可以免掉I期、II期臨床試驗，直接進入III期臨床試驗。但是，實際工作中大多數(shù)中藥新藥的II期臨床試驗是非常必要的環(huán)節(jié)，它有助于判明適應(yīng)癥定位和劑量是否可靠或準確。在臨床試驗中，有時試驗藥高劑量的療效不如中劑量的療效好，有時中劑量組與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，高劑量組與安慰劑組比較差異卻沒有統(tǒng)計學(xué)意義，這些現(xiàn)象都是客觀存在的。因此，確定中藥新藥最低有效劑量在臨床試驗中更有意義，如能明確此劑量就能使尋找確定的臨床有效劑量成為可能，從而確保中藥新藥的有效性。在劑量探索的研究方法方面，可以嘗試采用定量藥理學(xué)方法。另外，現(xiàn)在的臨床治療環(huán)境不是純粹的中醫(yī)環(huán)境，中藥新藥在上市后如何能最大限度地發(fā)揮自身優(yōu)勢，需要進行給藥方案的研究，這在中藥新藥的早期臨床試驗中可加以探索。

從注冊管理的角度講，藥品監(jiān)管部門希望通過批準的藥物不是安慰劑。之前，有專家指出，藥物無效就是特殊的安全性問題。一個中藥新藥一旦獲得批準，其定價并不低廉，而且工業(yè)化大生產(chǎn)易導(dǎo)致大量藥用資源的耗費，所以絕對不能批準大量的安慰劑式的中藥新藥上市。因此，中藥新藥的臨床試驗必須證明其不是安慰劑，而在藥物臨床試驗中被認可的陽性藥，也應(yīng)當(dāng)經(jīng)過安慰劑對照。從嚴格意義上講，現(xiàn)在大量已上市中藥，尤其是以前某些地方監(jiān)管部門批準的中藥新藥并不能稱之為“陽性藥”，只能稱為“合法上市藥物”。從2004年藥品審評部門公開倡導(dǎo)中藥新藥進行安慰劑對照試驗到現(xiàn)在，經(jīng)過十多年的努力，目前，這一理念已逐漸深入人心。當(dāng)經(jīng)過安慰劑對照被證明有效的中藥新藥大量上市后，中藥新藥臨床試驗以陽性藥作為對照才真正具備了條件。

3 臨床試驗注冊管理新趨勢

3.1 修訂GCP

2016年12月2號，新修訂的GCP開始公開征求意見，該征求意見稿一共8章內(nèi)容：總則、倫理委員會、研究者、申辦者、試驗方案、研究者手冊、必備文件管理和附則。在比較修訂版與舊版GCP后，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了兩個較大的區(qū)別點：①舊版GCP主要明確藥物臨床試驗如何進行，修訂版GCP更多的是講藥物臨床試驗中的職責(zé)、規(guī)范，故兩者的出發(fā)點不同；②修訂版GCP不再強調(diào)藥物臨床試驗機構(gòu)的認證，這為下一步的藥物臨床試驗改革埋下了伏筆。本文認為，這種分析不無道理。

3.2 倫理審查和臨床試驗方案的審查

在未來的研究中，倫理審查會被放在很重要的位置，倫理審查和臨床試驗方案的審查有可能平行進行，在向藥品監(jiān)管部門遞交臨床試驗方案的同時就可以準備倫理審查的資料，這樣能加快新藥臨床試驗的進度。

3.3 臨床試驗關(guān)鍵節(jié)點的溝通交流

目前，中藥新藥整體的創(chuàng)新能力還不夠強，在這樣的背景下，申請人尤其需要和審評人員去溝通和交流，以便少走彎路，避免研發(fā)當(dāng)中的風(fēng)險。國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心已經(jīng)制定了相關(guān)的會議制度，不久之后即可開展中藥新藥臨床試驗關(guān)鍵節(jié)點的溝通交流。

3.4 臨床試驗注冊管理實施一號“終身制”

在未來的注冊工作中，中藥新藥一旦進入臨床試驗申請階段，即可獲得注冊受理號，此編號擬將一直貫穿到上市申請的所有階段。一號終身制，通過一個受理號，申請臨床試驗到獲批上市之間的所有變更都能被聯(lián)系起來，便于了解整個研發(fā)以及審評過程中的動態(tài)變化。

3.5 逢審必查

“逢審必查”是指所有上市的新藥都要經(jīng)過嚴格的臨床試驗數(shù)據(jù)核查，以保證獲得上市許可藥物的安全性、有效性數(shù)據(jù)的真實可靠。

3.6 開展上市價值評估

今后的中藥新藥要開展上市價值評估，這個評估以臨床價值為核心，進行風(fēng)險效益的權(quán)衡，是從立題到申請臨床試驗，再到上市申請乃至上市后的一個動態(tài)評估過程。

4 臨床試驗數(shù)據(jù)管理新進展

2016年7月29日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在一天內(nèi)印發(fā)了3個指導(dǎo)原則，它們分別是《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》和《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》。

4.1 《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》

該技術(shù)指南是關(guān)于具體的數(shù)據(jù)管理操作的技術(shù)規(guī)定，主要包括6個方面的具體內(nèi)容：①規(guī)范臨床試驗數(shù)據(jù)管理的整個流程；②數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責(zé)、資質(zhì)和培訓(xùn)；③管理系統(tǒng)的要求；④實驗數(shù)據(jù)的標準化；⑤數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容；⑥數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評估安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件。

4.2 《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》

該指導(dǎo)原則認為，數(shù)據(jù)管理計劃是由數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗方案書寫的一份動態(tài)文件，規(guī)定并記錄某一特定臨床試驗的數(shù)據(jù)管理任務(wù)，主要內(nèi)容包括：①試驗概述；②數(shù)據(jù)管理流程及數(shù)據(jù)流程；③采集/管理系統(tǒng)；④數(shù)據(jù)管理步驟與任務(wù)；⑤質(zhì)量控制。

該指導(dǎo)原則要求數(shù)據(jù)管理報告需全面、詳細地陳述與數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過程、操作及管理質(zhì)量相關(guān)的內(nèi)容，具體包括10個方面：①參與單位/部門及職責(zé)；②數(shù)據(jù)管理的主要時間節(jié)點；③CRF及數(shù)據(jù)庫設(shè)計；④數(shù)據(jù)核查和清理；⑤醫(yī)學(xué)編碼；⑥外部數(shù)據(jù)管理；⑦數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量評估；⑧重要節(jié)點時的數(shù)據(jù)傳輸記錄；⑨關(guān)鍵文件的版本變更記錄；⑩報告附件。

4.3 《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》

根據(jù)其中的表述，電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)是一種基于計算機網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)采集的技術(shù)，通過軟件、硬件、標準操作程序和人員配置的有機結(jié)合，以電子化的形式直接采集和傳遞臨床數(shù)據(jù)。該指導(dǎo)原則認為，臨床試驗電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)的優(yōu)勢主要在于數(shù)據(jù)可以及時錄入，可實時發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤，能加快研究進度，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。

5 總結(jié)與展望

眾所周知，中藥新藥的療效是可以測量的，關(guān)鍵問題是要掌握科學(xué)合理的研究方法中藥新藥研制人員和從事臨床試驗的研究人員要堅定不移地堅持和貫徹這一原則，否則，中藥的發(fā)展有可能會走入“玄學(xué)”。如果某種藥品的實際臨床療效不能被準確測量，只有少數(shù)人能清楚療效，那么這個藥很可能不會被大家完全信任或認可，臨床上也就不會被廣泛使用，中藥的市場份額也就難以得到保證。如果沒有臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)作為支撐，那么中藥新藥很可能被邊緣化。

近年來，藥品監(jiān)管部門把工作中遇到的問題和業(yè)界、學(xué)界的專家、學(xué)者進行交流，同時認真地聽取需求、意見及建議。這些交流和討論的目的是要消除信息不對稱現(xiàn)象，讓藥品監(jiān)管部門、業(yè)界、學(xué)界三方互動起來，以形成一個學(xué)術(shù)交流良性循環(huán)，一起為共同的目標而努力。事實證明，對許多關(guān)鍵問題，經(jīng)溝通和交流以后，藥品監(jiān)管部門、業(yè)界、學(xué)界三方能夠取得共識，積極地推動了中藥新藥評審、臨床試驗等工作的進展。

總之，研制出更多、更好的中藥新藥以滿足臨床需求是大家共同的目標，只要同舟共濟，中醫(yī)藥的智慧之光就能更好地造福國人，同時為全世界人類健康事業(yè)作出一定的貢獻。

1 張伯禮,陳傳宏. 中藥現(xiàn)代化二十年(1996-2015). 上海:上?？萍汲霭嫔? 2016：355-364.

2 黨海霞,王海南. 中成藥臨床不合理應(yīng)用現(xiàn)狀分析及對策探討. 中國藥物警戒,2011,8 (10)：606-607.

Perspective on Registration of Clinical Trial of New Traditional Chinese Medicines

Wang Hainan
(China Food and Drug Administration, Division of TCMs & Ethno-Medicines, Department of Drug & Cosmetics Registration, China Food and Drug Administration, Beijing 100053, China)

With the reform of drug evaluation and approval in advance, a series of new initiatives have be launched，including improving the drug registration classification, revision of GCP and carrying out clinical trial data verification, strengthening clinical trial data management etc. Clinical trials of traditional Chinese medicines are facing new opportunities and challenges. The development of new traditional Chinese medicinesshould meet the clinical needs and clearly answer the clinical problems. The effectiveness of traditional Chinese medicines can be measured, and the key is to grasp scientific and reasonable research methods. Clinical trials of traditional Chinese medicines should pay attention to the research logic of clinical trials, and pay more attention to the quality of clinical trial data. The efficacy of traditional Chinese medicines is indeed based on clinical data. Viewed from its tendency, new Traditional Chinese Medicines are based on compound prescription. Therefore, researchers should effectively improve the overall research quality of the clincal trials on the new medicines of traditional Chinese medical compounds.

Registration, new traditional Chinese medicines, clinical trial, data management

10.11842/wst.2016.12.007

R2

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-18

修回日期：2016-12-20

＊ 通訊作者：王海南，研究員，主要研究方向：中藥、天然藥物的注冊管理。