中藥注射劑上市后安全性集中監(jiān)測研究醫(yī)院相關問題的思考＊

鄭文科，張俊華，翟靜波，王 輝，劉 智，劉春香，張 冬，曹紅波

（天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心 天津 300193）

中藥注射劑上市后安全性集中監(jiān)測研究醫(yī)院相關問題的思考＊

鄭文科，張俊華＊＊，翟靜波，王 輝，劉 智，劉春香，張 冬，曹紅波

（天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心 天津 300193）

中藥注射劑上市后安全性集中監(jiān)測研究實施過程管理對研究質量至關重要，而醫(yī)院是其中的關鍵環(huán)節(jié)。目前相關研究的開展，對選擇監(jiān)測醫(yī)院的原則、監(jiān)測點的數(shù)量、數(shù)據(jù)采集的主體、數(shù)據(jù)采集形式等方面尚無規(guī)范，導致研究質量參差不齊，研究結果差異巨大，研究結論受到質疑。本文在前期研究經(jīng)驗基礎上，著重探討醫(yī)院環(huán)節(jié)對研究數(shù)據(jù)的影響，并提出建議。

中藥注射劑 安全性評價 集中監(jiān)測 數(shù)據(jù)采集 醫(yī)院

醫(yī)院集中監(jiān)測研究屬于真實世界研究，指在人為指定的某段時間內，在指定范圍內對指定的醫(yī)院或地區(qū)內所發(fā)生的臨床安全性事件或不良反應及藥物利用進行詳細記錄，從而用于研究藥物不良反應發(fā)生規(guī)律。這種方法既可是患者源性也可以是藥物源性的集中監(jiān)測或?？菩约斜O(jiān)測,根據(jù)監(jiān)測結果獲取不良反應、不良事件及相關安全性信號[1,2]。

近年來，醫(yī)院集中監(jiān)測研究作為主動監(jiān)測的方法之一，受到研究人員重視[3]，成為評價中藥注射劑臨床安全性的首要方法，被廣泛應用。然而，在實際操作過程中，存在諸多問題。比如，如何確定醫(yī)院數(shù)量、醫(yī)院的級別，以及區(qū)域分布；數(shù)據(jù)采集主體是醫(yī)生、護士還是藥師；采集形式上選用紙質病例報告表（Case Report Form，CRF）亦或電子病歷報告系統(tǒng)等，這些都缺乏相關規(guī)范和要求，尚未形成共識。因此，導致研究的質量和結果的價值受到影響。本文基于既往研究的經(jīng)驗，著重就醫(yī)院選擇、采集主體以及采集形式等問題，探討醫(yī)院環(huán)節(jié)的質量控制，提出相關建議，供同類研究參考。

1 監(jiān)測醫(yī)院的選擇相關問題

1.1 醫(yī)院數(shù)量對研究質量的影響

在中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究中，樣本量通常要30 000例以上，因此需要多個研究醫(yī)院/中心參與。選擇監(jiān)測中心多，每家醫(yī)院承擔的監(jiān)測任務少，則整體研究進度快；反之，監(jiān)測醫(yī)院少，監(jiān)測任務重，則研究時間長。醫(yī)院數(shù)量多，每個中心完成的數(shù)量少，也影響樣本的周期代表性，對研究質量產生影響；相反，研究醫(yī)院少，每個中心負擔過重，勢必影響數(shù)據(jù)的質量。此外，醫(yī)院數(shù)量的多少，還影響項目管理的難度、數(shù)據(jù)傳輸、培訓及費用等多個方面。

1.2 醫(yī)院類型和級別對研究質量的影響

不同的醫(yī)院級別具有不同科研能力和診療水平。三級醫(yī)院往往科研實力較強，病源多，診療規(guī)范，出現(xiàn)不合理用藥情況相對較少；而基層醫(yī)療單位一般研究經(jīng)驗缺乏，研究者對研究方案的掌握和執(zhí)行可能不到位，臨床用藥規(guī)范性可能欠缺，發(fā)生不良事件的情況與三級醫(yī)院可能存在差異。

此外，中醫(yī)院與綜合性醫(yī)院也具有明顯差異。中醫(yī)院多能夠辨證用藥，可能減少一些不良事件；西醫(yī)醫(yī)院可能忽視患者證候，有可能增加不良事件。另外，中醫(yī)院會依據(jù)辨證論治原則擴大中藥注射劑應用范圍，超說明書用藥，也可能產生更多風險，而綜合性醫(yī)院多規(guī)范按照說明書使用。

鑒于各級醫(yī)院以及中西醫(yī)醫(yī)院間的差異，應當選取相同數(shù)量的監(jiān)測中心，更全面發(fā)現(xiàn)存在的危險因素，為合理用藥提高科學依據(jù)。

1.3 醫(yī)院區(qū)域分布對研究質量的影響

中藥注射劑安全性相關問題非常復雜，可能與氣候、溫度、飲食習慣、種族差異等相關。因此，需要在選取監(jiān)測中心時加以考慮。因為僅僅選取相對集中的單一地區(qū)醫(yī)院進行監(jiān)測，藥物不良事件相關危險因素往往難以充分暴露。因此，需要從地域分布上選擇代表性醫(yī)院。

1.4 病例分配對研究質量的影響

不同醫(yī)院對藥品的用量存在較大差異，這也是醫(yī)院集中監(jiān)測研究設計需要考慮的因素。對于某種藥品，使用量大的醫(yī)院可在短期內完成數(shù)千例患者用藥監(jiān)測，而部分醫(yī)院可能一年內也難以達到百例。監(jiān)測單位之間的監(jiān)測數(shù)量差異，是否會影響結果，監(jiān)測任務分配時，是否應按照每家醫(yī)院正常診療情況而確定監(jiān)測病例的數(shù)量，尚無確切結論。

1.5 患者來源對研究質量的影響

一種藥品可能在同一醫(yī)院的不同科室使用，病房和門診也都可能使用。因此，中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究，對于全院監(jiān)測還是特定科室監(jiān)測，還不明確。如果全院監(jiān)測，看起來更合理，但實際操作困難，科室及病證的差異將影響結果，且進度不一，增加監(jiān)測成本和難度。對于門診還是病房選擇，存在同樣問題，門診病歷數(shù)量多，具有可研究的價值，但是隨訪困難，數(shù)據(jù)采集不全；住院病歷數(shù)據(jù)全面，詳細，具有可操作性，但僅監(jiān)測住院病歷，樣本的代表性可能受到質疑。

2 數(shù)據(jù)采集不同主體對研究質量的影響

醫(yī)院集中監(jiān)測研究屬于“主動監(jiān)測”，其優(yōu)點是可以彌補“被動監(jiān)測”過程中存在的數(shù)據(jù)漏報、重復報告、報告偏倚、報告質量差異大等局限性[4]。因此，集中監(jiān)測對數(shù)據(jù)采集的質量要求更嚴格，必須真實、全面地采集數(shù)據(jù)，該環(huán)節(jié)直接影響整個研究的質量。目前在數(shù)據(jù)采集主體方面，存在以下3種類型。

2.1 以臨床醫(yī)師為主體

以醫(yī)生為主體采集數(shù)據(jù)，與有效性臨床試驗的數(shù)據(jù)采集模式相似，該模式存在以下特點。優(yōu)點：目前最為常見的模式，對患者病情比較了解，臨床專業(yè)知識豐富，在不良事件/反應判定中掌握比較充足的臨床信息；缺點：醫(yī)生日常診療任務繁重，依從性差，難以按照研究方案認真填寫相應表格，而通常由監(jiān)查員或臨床研究協(xié)調員（Clinical Research Coordinator，CRC）替代完成工作；部分信息無法掌握，如：中藥注射劑滴速、持續(xù)時間等；對不良事件的報告有偏倚，擔心填報不良事件后引起醫(yī)療糾紛，或認為該事件與藥物無關而不填報，導致事件填報遺漏問題[4]；也有可能回顧性補報數(shù)據(jù)。因此，以醫(yī)生為主體采集數(shù)據(jù)最終導致數(shù)據(jù)不完整，甚至不全面。

數(shù)據(jù)漏報，隱瞞或掩蓋部分不良事件，不良事件/反應數(shù)量和發(fā)生率過低，導致研究結果不能真實反應藥品實際安全性問題，導致研究結果價值不高，浪費了人力物力財力。

2.2 以臨床藥師為主體

相比臨床醫(yī)師為主體的研究模式及局限性，部分研究者最近提出并采用了以臨床藥師為主題的研究模式[5]。優(yōu)點：臨床藥師屬于獨立的第三方，且具有專業(yè)藥學與臨床科研知識，采集數(shù)據(jù)相對客觀，工作負擔相對較輕，時間相對充裕；缺點：醫(yī)院藥師配置不均衡，部分臨床信息無法掌握，只能通過調查病例獲得，信息存在獲取不全問題；臨床治療實施過程的細節(jié)，如滴速等信息仍無法掌握。也存在根據(jù)用藥反推不良反應的問題，對不良事件處理與轉歸不能獲得第一手資料。

2.3 以臨床藥師+護士為主體

為了彌補以上兩種模式的不足，有研究者又提出了藥師與護士相結合的數(shù)據(jù)采集模式。優(yōu)點：藥師與護士均為第三方，兩者結合，能夠全面掌握患者用藥情況的信息；缺點：臨床藥師資源不夠，護士時間有限，任務重，需要兩部門配合，如何無縫銜接需要制度保障；不良事件判定需要由醫(yī)生核實。

3 對策和建議

3.1 醫(yī)院選擇的原則

3.1.1 醫(yī)院數(shù)量

對于監(jiān)測醫(yī)院的選擇，并非越多越好。建議在規(guī)定時間內完成總例數(shù)即可，不需要對每家醫(yī)院的監(jiān)測任務進行限制，但前提是在選擇醫(yī)院時，應考察清楚各醫(yī)院的藥品用量，能否滿足一定樣本量的采集。對于既往目標藥品使用量很少或者根本沒有使用過的醫(yī)院，不能納入。建議以每年藥品用量和病例數(shù)量為依據(jù)，確定醫(yī)院的數(shù)量。

3.1.2 醫(yī)院級別

對于監(jiān)測能力有限的醫(yī)院，因不具備監(jiān)測能力，故不建議選用。由于中藥注射劑品種，具有各自特點，部分品種在三級醫(yī)院用量大，則以三級醫(yī)院為主，如二級醫(yī)院或基層醫(yī)院用量大，則應選取相應的醫(yī)院作為監(jiān)測中心，相關信息應當以企業(yè)提供的數(shù)據(jù)作為參考。

3.1.3 醫(yī)院類別

由于中西醫(yī)院用藥習慣以及對中藥注射劑認識上的差異，建議在參考注射劑品種實際使用情況的前提下，選用適量綜合性醫(yī)院或西醫(yī)院，以便全面認識相關危險因素，并進行比較分析。

3.1.4 地域性

在地理位置上，應盡量考慮地域特點、氣候特點對安全性的影響，建議選取具有典型地理環(huán)境和氣候特點的醫(yī)院為監(jiān)測單位，同時兼顧注射劑實際使用量。

3.1.5 監(jiān)測時程

建議監(jiān)測時長不短于一年，以考慮季節(jié)變化、藥品保存時間等因素對藥物安全性的影響。

3.1.6 科室選擇

醫(yī)院集中監(jiān)測應當盡量全面地收集用藥人群。在實施過程中，鼓勵全院監(jiān)測和門診病歷的收集。

3.2 明確數(shù)據(jù)采集主體

中藥注射劑的臨床安全性評價集中監(jiān)測研究，根本任務是客觀真實地反映藥品可能存在的安全性風險，進而為分析管控提供依據(jù)。但一個完整病例從被接診開始到完成全部診療過程，需要多部門配合。接診的臨床醫(yī)生對患者的主要信息，如：病史、病情、用藥史、治療方案、不良反應等掌握較清楚；而在用藥階段，中藥注射劑的配液時間、是否沖管或更換輸液器、液體溫度、室溫、滴速等方面的具體情況，護士最了解。而鑒于臨床醫(yī)生在集中監(jiān)測研究中的局限性以及藥師介入的優(yōu)勢，建議集中監(jiān)測數(shù)據(jù)采集的主體以臨床藥師與護士相結合為主。臨床醫(yī)生以日常診療為主，不參與信息收集，但可參與不良事件判定過程。有學者提出以研究護士為主體，結合臨床醫(yī)師和藥師的“三位一體”數(shù)據(jù)采集模式[7]，也可以考慮。

4 對策小結

中藥注射劑上市后安全性集中監(jiān)測研究是其安全性評價的重要方法。雖然從設計復雜程度上看，較臨床隨機對照試驗簡單，但由于病例數(shù)量大，過程質量控制的難度也非常大。特別是數(shù)據(jù)采集的難度也較高。

醫(yī)院是數(shù)據(jù)參加的第一線，醫(yī)院與醫(yī)療人員對研究數(shù)據(jù)有決定性的影響。結合中藥注射劑研究的特點和臨床實際情況，我們提出了一些建議供同類研究參考，但仍需要在實踐過程中積累經(jīng)驗，不斷完善評價模式和研究方法。

1 Strom B L, Kimmel S E, Hennessy S. Textbook of pharmacoepidemiology. Hoboken: John Wiley & Sons Ltd., US, 2006, 18(2)：137-138.

2 譚葉楠.中藥安全性監(jiān)測方法研究.成都:成都中醫(yī)藥大學碩士學位論文,2011.

3 張力,葉祖光,季紹良.關于中藥注射劑安全性監(jiān)測現(xiàn)狀與風險管理的思考.世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2010,12(6)：845-850.

4 毛斌妹,鄧春南,容桂榮.藥品不良反應監(jiān)測評估體系的臨床研究現(xiàn)狀.護理研究,2013,27(20)：2053-2054.

5 姜俊杰,謝雁鳴.中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測質量控制方案的優(yōu)化.中醫(yī)雜志,2014,55(17)：1506-1508.

6 李學林,唐進法,孟菲,等. 10 409例丹紅注射液上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測研究.中國中藥雜志,2011,36(20)：2793-2784.

7 郭新娥,趙玉斌,謝雁鳴,等.中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測“三位一體”模式的建立.中國中藥雜志,2013,38(18)：2974-2978.

Consideration on Hospital Related Issues for Centralized Safety Monitoring of Post-Marketing Chinese Medical Injections

Zheng Wenke, Zhang Junhua, Zhai Jingbo, Wang Hui, Liu Zhi, Liu Chunxiang, Zhang Dong, Cao Hongbo
(Evidence Based Medicine Center, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China)

The implementation process management plays a important role for the quality of centralized safety monitoring study of post-marketing Chinese medical injections. One of the critical link is hospital. Currently, there is no principle or specification for hospital choosing, number of monitoring points, data collection responsible part and forms of data collection as well. These issues caused uneven quality, huge differences in results and questioned conclusion. Based on the previous research experience, this paper focused on discussing the link of hospital where research data may be influenced, and proposed some suggestions.

Chinese medical injections, safety evaluation, centralized monitoring, data collection, hospital

10.11842/wst.2016.12.013

R288

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-12-19

修回日期：2017-01-03

＊ 國家自然科學基金委青年基金項目（8160140154）：基于“互聯(lián)網(wǎng)＋”構建中藥注射劑臨床安全性評價核心體系的研究，負責人：鄭文科；天津市衛(wèi)生和計劃生育委員會中醫(yī)中西醫(yī)結合科研課題（2015073）：中藥注射劑致變態(tài)反應特征與危險因素的文獻分析，負責人：鄭文科；教育部新世紀優(yōu)秀人才項目（NCET-13-0936），負責人：張俊華。

＊＊ 通訊作者：張俊華，副研究員，博士生導師，主要研究方向：中醫(yī)藥臨床循證評價方法學研究。