安慰劑效應(yīng)與安慰劑組學(xué)的研究與思考＊

王曉濤，崔學(xué)軍，王擁軍，3，徐保平，朱 森，施 杞＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院 上海 200032）

安慰劑效應(yīng)與安慰劑組學(xué)的研究與思考＊

王曉濤1，2，崔學(xué)軍1，2，王擁軍1，2，3，徐保平1，2，朱 森1，2，施 杞1，2＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海 200032；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所 上海 200032；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院 上海 200032）

安慰劑效應(yīng)是指由安慰劑引起的，對(duì)疾病或癥狀起到緩解作用的心理生理效應(yīng)。安慰劑效應(yīng)與藥物性質(zhì)，臨床應(yīng)用背景，患者的個(gè)體差異及接觸到的信息等多種因素相關(guān)，其中個(gè)體的基因差異會(huì)導(dǎo)致不同程度的安慰劑效應(yīng)。介導(dǎo)安慰劑效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)通路有多巴胺通路、阿片受體信號(hào)通路、內(nèi)源性大麻素及血清素等信號(hào)通路。疾病的精準(zhǔn)治療，有賴于對(duì)發(fā)病機(jī)制和藥物作用機(jī)制的透徹了解，安慰劑效應(yīng)作為藥物效應(yīng)的一個(gè)方面，對(duì)其深入研究有助于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

安慰劑效應(yīng) 基因組學(xué) 神經(jīng)遞質(zhì) 精準(zhǔn)醫(yī)療

安慰劑，可以定義為一種旨在模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中生物醫(yī)學(xué)干預(yù)的，無(wú)效的、不含任何藥物學(xué)上有效成分的治療措施，在某些情況下確實(shí)存在療效的物質(zhì)（或措施），其對(duì)疾病沒(méi)有特異性療效。所謂的安慰劑效應(yīng)，就是指病人接受了不含有效成分的治療后，對(duì)臨床診療過(guò)程反應(yīng)出的值得肯定的陽(yáng)性健康效益[1,2]。近來(lái)的神經(jīng)影像學(xué)與生理學(xué)試驗(yàn)研究[3,4]表明，安慰劑效應(yīng)是對(duì)于圍繞活性治療與非活性治療措施的社會(huì)心理-環(huán)境暗示的一個(gè)生物學(xué)反應(yīng)，不僅僅是患者報(bào)道的偏倚、均值的回歸或自然的緩解[5,6]。

預(yù)測(cè)安慰劑應(yīng)答者，對(duì)科研工作者和患者都具有較大的意義。在藥物研發(fā)方面，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的目標(biāo)是區(qū)分出陽(yáng)性干預(yù)組與安慰劑對(duì)照組的總體區(qū)別，若能從受試者中識(shí)別出安慰劑效應(yīng)的個(gè)體，并將其剔除，那么，試驗(yàn)所需樣本量就可以大幅度減少，藥物開(kāi)發(fā)方面的成本也可以降低[7]；臨床上若能明確患者是否為安慰劑應(yīng)答者，將有可能改變當(dāng)前常規(guī)的醫(yī)療模式，在未來(lái)甚至可能促進(jìn)更精確的藥物劑量滴定。因此，深入研究產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)的相關(guān)基因，無(wú)疑將促進(jìn)科研試驗(yàn)中對(duì)照的有效性以及臨床實(shí)踐的進(jìn)一步深化[6]。

越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明，個(gè)體基因構(gòu)造的差異會(huì)造成不同的臨床結(jié)局，因?yàn)閭€(gè)體的基因變異會(huì)擴(kuò)大多種相互作用的基因、miRNA及蛋白子分子網(wǎng)的功能性差異。因此，是否可以借此識(shí)別安慰劑應(yīng)答者呢？遺憾的是，迄今為止，尚未有對(duì)安慰劑效應(yīng)相關(guān)基因的全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome WideAssociation Study，GWAS）綜合性研究，Kathryn等[6]對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行分析，推演出“安慰劑基因組學(xué)”，本文就安慰劑組學(xué)的研究及其對(duì)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的影響進(jìn)行簡(jiǎn)單地綜述。

1 安慰劑效應(yīng)的生理學(xué)趨勢(shì)

早在1987年發(fā)表的磨牙拔取試驗(yàn)，首次通過(guò)一系列實(shí)證研究表明安慰劑效應(yīng)存在生物學(xué)進(jìn)程，這一發(fā)現(xiàn)引起了安慰劑效應(yīng)研究的升溫[8]。該研究及后續(xù)相關(guān)研究證實(shí)，身體的鎮(zhèn)痛機(jī)制可由安慰劑誘導(dǎo)，同時(shí)又可被納洛酮（阿片類受體拮抗劑）阻斷；Levine等[9,10]還發(fā)現(xiàn)，使用非甾體類抗炎藥止痛的受試者，納洛酮只能阻斷部分內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的安慰劑鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)膽囊收縮素拮抗劑能增強(qiáng)安慰劑的止痛作用。進(jìn)一步的研究推測(cè)，安慰劑可能與嗎啡共享阿片機(jī)制，安慰劑的止痛效果最大折合約8 mg劑量的嗎啡。阿片系統(tǒng)，是安慰劑鎮(zhèn)痛主要的潛在性生物學(xué)機(jī)制，經(jīng)疼痛模型及神經(jīng)影像學(xué)證實(shí)，止痛的欲期會(huì)誘導(dǎo)大腦相關(guān)區(qū)域內(nèi)源性阿片類物質(zhì)傳遞，從而起到鎮(zhèn)痛作用。近來(lái)的生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素也涉及安慰劑的鎮(zhèn)痛作用。

阿片受體信號(hào)盡管解釋了安慰劑治療減緩疼痛的機(jī)制，但并未明確闡釋在治療其他疾病方面安慰劑的臨床療效。有研究人員推測(cè)，對(duì)報(bào)酬或獎(jiǎng)賞的期望也可能是安慰劑效應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵的介導(dǎo)通路[11]。故而Scott等[12]通過(guò)一個(gè)疼痛模型（針刺咀嚼肌同時(shí)靜滴5%高滲生理鹽水）來(lái)激發(fā)大腦與獎(jiǎng)賞相關(guān)區(qū)域的阿片受體及多巴胺受體的活性，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，安慰劑效應(yīng)預(yù)期的兩個(gè)通路均被激活。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)較高水平的多巴胺受體活化出現(xiàn)在有較明顯安慰劑效應(yīng)的人群；相反，報(bào)告疼痛加劇的群體，其多巴胺和阿片信號(hào)都是降低的。帕金森病的安慰劑效應(yīng)研究中，運(yùn)用正電子發(fā)射斷層掃描影像發(fā)現(xiàn)，將對(duì)于獎(jiǎng)賞期望作為安慰劑進(jìn)行干預(yù)時(shí)，紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元被激活，產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)[13,14]。重度抑郁癥患者的神經(jīng)影像學(xué)研究亦提示，安慰劑干預(yù)會(huì)引起大腦功能的改變[15,16]。同時(shí)，鑒于抑郁癥的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的中出現(xiàn)高頻率的安慰劑效應(yīng)，故認(rèn)為5-羥色胺通路也與安慰劑效應(yīng)有關(guān)[17,18]。

由此可見(jiàn)，多巴胺能、內(nèi)源性大麻素能和5-羥色胺能通路都與安慰劑效應(yīng)相關(guān)，越來(lái)越多調(diào)控安慰劑效應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)通路勾勒出一副安慰劑候選基因分析的框架。在評(píng)估多巴胺能、阿片、大麻素能與血清素能通路基因變異的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)的合成、信號(hào)釋放及新陳代謝等方面的基因變異形成了。

2 神經(jīng)通路中候選基因的變異

2.1 多巴胺能神經(jīng)通路

多巴胺介導(dǎo)的獎(jiǎng)賞通路，是主要的安慰劑潛在生物學(xué)機(jī)制，多由多巴胺代謝和信號(hào)通路中候選基因變異引起，也是安慰劑反應(yīng)候選基因研究主要的生物標(biāo)記物。單核苷酸多態(tài)性（Single-Nucleotide Polymorphism，SNP）rs4680是多巴胺代謝中被研究得最多的位點(diǎn)，位于編碼兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（Catechol-O-Methyltransferase，COMT）的基因片段中，許多不同類型的試驗(yàn)中藥物治療和安慰劑組臨床結(jié)局的變化都涉及該位點(diǎn)的SNP[19]。Rs4680在密碼子158，編碼纈氨酸-甲硫氨酸的變異，會(huì)導(dǎo)致該酶的活性降低3-4倍。Meyer-Lindenberg等[20]和Yavich等[21]研究認(rèn)為，甲硫氨酸低活性等位基因純合子與前額皮質(zhì)區(qū)域高表達(dá)多巴胺有關(guān)，后者為涉及安慰劑反應(yīng)的相關(guān)皮質(zhì)區(qū)域。

針對(duì)腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）患者為期3周的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是唯一使用了空白對(duì)照組的基因相關(guān)性研究，該試驗(yàn)檢測(cè)了COMT基因變異對(duì)安慰劑效應(yīng)產(chǎn)生的影響且進(jìn)行了候選基因相關(guān)性分析。該試驗(yàn)主要通過(guò)RCT設(shè)計(jì)以明確安慰劑治療各方法之間是否會(huì)產(chǎn)生遞增性的疊加作用，試驗(yàn)將各治療方法分成3個(gè)組（安慰劑組：診斷與觀察；安慰劑針灸組：治療儀；綜合治療組：治療儀加良好醫(yī)-患關(guān)系的支持療法），主要結(jié)局指標(biāo)為IBS癥狀的改善程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在綜合治療組，即接受最強(qiáng)安慰劑治療的患者，報(bào)告了最大的癥狀緩解度[6,22]。該試驗(yàn)在各治療組間進(jìn)行亞組rs4680與IBS的癥狀嚴(yán)重度、緩解度、生活質(zhì)量的相關(guān)性分析，最終認(rèn)為：rs4680低活性甲硫氨酸純合子，即高水平多巴胺的群體，易出現(xiàn)最強(qiáng)的安慰劑效應(yīng)；高活性的纈氨酸等位基因純合子安慰劑效應(yīng)最小；纈氨酸-甲硫氨酸雜合子的群體有中等程度的安慰劑效應(yīng)。其他位于COMT上的SNP也出現(xiàn)類似結(jié)果，如：rs4633[23]。

除了COMT，多巴胺能神經(jīng)通路還有其它的SNPs，它們所編碼的也是安慰劑組學(xué)潛在的候選基因。有報(bào)道稱，單胺氧化酶-A（Monoaminoxidase-A，MAO-A）也涉及獎(jiǎng)賞通路，主要促進(jìn)了包括多巴胺在內(nèi)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)氧化過(guò)程，同時(shí)也代謝5-羥色胺，影響5-羥色胺能的活性及信號(hào)傳導(dǎo)[24]。MAO-A是X染色體相關(guān)基因，通常在rs6323（即：鳥(niǎo)嘌呤G-胸腺嘧啶T）的SNP會(huì)導(dǎo)致在T等位基因純合子女性、半合子的男性酶活性降低75%[25]。為檢測(cè)MAO-A與安慰劑治療反應(yīng)的相關(guān)性，有試驗(yàn)對(duì)抑郁癥采用3種不同的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑進(jìn)行候選基因分析研究。結(jié)果表明，在抗抑郁癥方面，低活性MAO-A基因型伴較高基線水平多巴胺的群體相對(duì)于高活性MAO-A基因型群體，具有比較高的安慰劑效應(yīng)[26]。此外，MAO-A的SNP rs6609257也認(rèn)為與基線值的多巴胺水平有關(guān)[27]。Rs6280是多巴胺受體3（DRD3）中絲氨酸-甘氨酸編碼的多態(tài)性，甘氨酸純合子對(duì)于多巴胺的親和力明顯高于絲氨酸純合子。其他的諸如，SNP（rs1611115）的多巴胺β羥化酶（Dopamine β-Hydroxylase，DBH）基因多態(tài)性，存在于腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的SNP（Rs6265），皆可介導(dǎo)多巴胺通路的安慰劑效應(yīng)，可作為安慰劑組分析的候選基因[6]。

在上述研究中證實(shí)，高水平多巴胺或者高多巴胺能活性的群體，傾向于可能擁有更大程度的安慰劑效應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，患者和健康受試者在多巴胺代謝及信號(hào)相關(guān)基因產(chǎn)生的安慰劑效應(yīng)結(jié)果是一致的。綜上所述，多巴胺通路的各種單核苷酸多態(tài)性可作為安慰劑效應(yīng)的基因標(biāo)記。

2.2 阿片受體信號(hào)通路

在疼痛試驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)通過(guò)阿片受體傳導(dǎo)信號(hào)，其μ阿片受體基因（Mu Opioid Receptor Gene，OPRM1）的變異會(huì)改變疼痛治療的結(jié)局[6]。

該通路的安慰劑鎮(zhèn)痛機(jī)制，與多巴胺能機(jī)制相似，通過(guò)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的活化來(lái)介導(dǎo)。健康志愿者的實(shí)驗(yàn)性安慰劑研究證實(shí)，安慰劑鎮(zhèn)痛的反應(yīng)中，阿片受體的信號(hào)傳導(dǎo)與多巴胺的信號(hào)通路相關(guān)[12]。

SNP(rs1799971)是存在于OPRM1中的功能性單核苷酸多態(tài)性，作用于天冬酰胺-天門(mén)冬氨酸（密碼子40）的變異。Zhang等[28]、Kroslak等[29]和Pecina等[30]在安慰劑誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，研究了該SNP與健康志愿者安慰劑效應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在伏隔核中，天冬酰胺純合子群體中安慰劑介導(dǎo)的多巴胺，其活性顯著高于天門(mén)冬氨酸攜帶者。此項(xiàng)研究提示，OPRM1的基因變異亦是促成安慰劑效應(yīng)的因素之一。

2.3 內(nèi)源性大麻素和5-羥色胺信號(hào)通路

其他兩種涉及安慰劑效應(yīng)的神經(jīng)通路包括內(nèi)源性大麻素和5-羥色胺信號(hào)通路。

內(nèi)源性大麻素，是一類通過(guò)大麻素受體（CB1和CB2）來(lái)傳遞信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)，具有鎮(zhèn)痛作用[31]。內(nèi)源性大麻素主要的降解酶——脂肪酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase，F(xiàn)AAH），其基因變異經(jīng)證實(shí)可介導(dǎo)安慰劑鎮(zhèn)痛作用[32]。Pecina等[30,33]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AAH的Pro 129純合子等位基因（疼痛刺激時(shí)可反應(yīng)性緩釋腦部的內(nèi)源性大麻素）具有更好的安慰劑誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用。該發(fā)現(xiàn)使內(nèi)源性大麻素通路的基因成為安慰劑基因組學(xué)中值得進(jìn)一步探索的候選基因序列。

5-羥色胺是一種主要作用于情緒、食欲、睡眠調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)。鑒于在情緒障礙治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中伴發(fā)的高頻率安慰劑效應(yīng)[17]，檢測(cè)抑郁和焦慮癥患者5-羥色胺通路可能存在的安慰劑效應(yīng)相關(guān)性基因顯得尤為必要。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是一種作為阻斷5-羥色胺重?cái)z取的抗抑郁藥，候選基因研究表明5-羥色胺通路基因或與抑郁和焦慮的安慰劑效應(yīng)有關(guān)。Hall等[6]和Tiwari等[27]研究安非他酮治療重度抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)安慰劑治療組進(jìn)行了34個(gè)安慰劑效應(yīng)相關(guān)的候選基因分析，發(fā)現(xiàn)有些基因與5-羥色胺通路相關(guān)，其中與安慰劑反應(yīng)有顯著相關(guān)性的是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC6A4（rs4251417），HTR2A（rs2296972和rs622337）等。

血清素介導(dǎo)的安慰劑效應(yīng)相關(guān)基因曾在社交恐懼癥（Social Anxiety Disorder，SAD）患者中篩查，通過(guò)候選基因的PET影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，由安慰劑作用介導(dǎo)的焦慮癥狀的改善，常伴隨杏仁核活躍度下降。但此改善只局限于兩種5-羥色胺通路相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性純合子，即位于色氨酸羥化酶-2（TPH2）基因啟動(dòng)子SNP（rs4570625）和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）的長(zhǎng)段等位基因[34]。

3 安慰劑基因組學(xué)對(duì)科研及臨床的主要影響

盡管目前對(duì)安慰劑基因組學(xué)尚缺乏全面的認(rèn)識(shí)，但其對(duì)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床上潛在的影響將不容忽視。通常，安慰劑對(duì)照組被默認(rèn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中陽(yáng)性治療組結(jié)局的實(shí)驗(yàn)對(duì)照；然而，若是存在安慰劑效應(yīng)，且分不同的基因型，那科研與臨床將面臨更復(fù)雜的挑戰(zhàn)：潛在的基因-藥物-安慰劑以及具體疾病的安慰劑效應(yīng)。

目前的臨床研究，藥物的療效是由治療組和安慰劑組總體的療效差所決定的，那么這種療效估計(jì)值的精確度完全取決于安慰劑應(yīng)答者基因隨機(jī)分組的均衡性。如果出現(xiàn)如上述IBS中的高安慰劑效應(yīng)情況，并且安慰劑組受試者以安慰劑應(yīng)答者較多，那么藥物療效的試驗(yàn)結(jié)果就可能因?yàn)榛蚍中投兊脧?fù)雜，甚至結(jié)果偏倚會(huì)傾向零值。這種不均衡性在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段若未予以考慮，那么可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一定的影響，尤其是樣本量較小的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。所以，理想化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在隨機(jī)分組過(guò)程中，應(yīng)使有遺傳性質(zhì)的安慰劑效應(yīng)者在試驗(yàn)各組中盡可能均衡，以達(dá)到最佳的試驗(yàn)結(jié)果[6]。

臨床上，如果能證實(shí)療效的差別來(lái)源于安慰劑效應(yīng)，亦或甚至是安慰劑-藥物的互作用，將有助于優(yōu)化嗎啡等鎮(zhèn)痛藥、抑郁癥以及其他疾病藥物初始劑量的滴定。在不久的將來(lái)，基于安慰劑基因特性的個(gè)人藥物劑量將具有較大的臨床意義，如：泌尿系統(tǒng)疾病、胃腸功能紊亂，包括：疲勞、惡心、潮熱、抑郁、焦慮等癥狀，而不僅僅局限于疼痛方面。

4 安慰劑組學(xué)發(fā)展與個(gè)體化精準(zhǔn)診療

2011年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院發(fā)表文章《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)與疾病新分類學(xué)的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)》，作為“個(gè)體化醫(yī)療”的新表述形式，正式提出“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的倡議[35]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是依據(jù)患者內(nèi)在基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)等生物學(xué)信息以及臨床相關(guān)癥狀和體征，對(duì)患者實(shí)施關(guān)于健康診療和臨床決策的個(gè)體化量身定制，以期達(dá)到用藥及副作用最小化，療效最大化的一種醫(yī)療模式。其旨在充分利用人類基因組學(xué)信息以及相關(guān)系列技術(shù)，整合當(dāng)前對(duì)疾病分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)，并結(jié)合患者的臨床數(shù)據(jù)和生活環(huán)境，實(shí)現(xiàn)疾病的精準(zhǔn)診療[36]。

就中醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的個(gè)性化治療依賴的是直覺(jué)和經(jīng)驗(yàn)。因此，從某種程度上，中醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)是否一開(kāi)始就已經(jīng)把安慰劑方面的這種模糊的差異考慮進(jìn)去了？“治病先治人，治人先治心”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)是否從側(cè)面反映了因個(gè)體差異而在治療過(guò)程中固有的安慰劑效應(yīng)？那么到底不同的個(gè)體、不同的體質(zhì)類型，在不同的時(shí)間、不同的地域，安慰劑反應(yīng)的差異有多大？與現(xiàn)有的基因位點(diǎn)是否有一定的聯(lián)系，是否可以排除或者在一定程度上降低相關(guān)的安慰劑反應(yīng)，有待于進(jìn)一步的全面研究。

2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)表評(píng)述文章指出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)并不是一個(gè)全新的概念，實(shí)質(zhì)就是個(gè)性化醫(yī)療，在疾病的預(yù)防和治療過(guò)程中充分考慮個(gè)體的差異，即“在準(zhǔn)確的時(shí)間、給正確的人以準(zhǔn)確的治療”[37]。然而，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與個(gè)性化醫(yī)療亦有所不同，其更側(cè)重于服務(wù)疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，根據(jù)不同分子學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，從而達(dá)到在分子學(xué)水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療[38]。

如果說(shuō)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的個(gè)性化診療是以“證”為基礎(chǔ)，“辨證施治”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)調(diào)個(gè)體差異，三因制宜的的個(gè)性化醫(yī)療；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是以基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)等生物學(xué)信息大數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，在大數(shù)據(jù)的框架下，尋找疾病的分子基礎(chǔ)及驅(qū)動(dòng)因子，重新將疾病分類，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷及治療，即以辨“基”施治為主的個(gè)體化醫(yī)療模式[39]。精準(zhǔn)醫(yī)療在提高療效的同時(shí)，可減輕藥物的副作用，并且最大程度地節(jié)約醫(yī)療資源，避免無(wú)效治療或過(guò)度治療，減輕患者的痛苦程度[40]。所以在治療過(guò)程中，我們考慮藥物的直接靶向作用的同時(shí)，也需要考慮藥物成分、劑量以及在體內(nèi)外環(huán)境過(guò)程中產(chǎn)生的直接、間接反應(yīng)、協(xié)同與拮抗等作用[41]。安慰劑基因組學(xué)的發(fā)展，必然將引領(lǐng)藥物劑量滴定向更加因人制宜的個(gè)體化模式的前景發(fā)展。

對(duì)于不同分類的疾病，如：抑郁癥、帕金森病以及不同疾病所產(chǎn)生疼痛，安慰劑的作用有多大？基因-藥物-安慰劑效應(yīng)的關(guān)系如何？對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)會(huì)有多大影響？同樣值得全面而更深入的研究。

總之，雖然安慰劑基因組學(xué)的研究尚處于孕育之中，但是現(xiàn)有研究反映出的基因與安慰劑效應(yīng)、藥物之間的關(guān)系，體現(xiàn)出安慰劑基因組學(xué)研究具有重大的臨床意義。安慰劑組學(xué)的研究和發(fā)展無(wú)疑將推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療的更加個(gè)體化、精確化、全面化地發(fā)展；同時(shí)，個(gè)體基因差異及安慰劑效應(yīng)帶來(lái)的都是模糊因素，也是目前精準(zhǔn)醫(yī)療中必須考慮的。中醫(yī)診療講究辨證論治與“治病、治人、治心”，所以中醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)不能僅停留于疾病客觀的生理、病理的“基因靶點(diǎn)”，患者對(duì)醫(yī)生的信任度及其對(duì)治療的依從性，患者個(gè)體、綜合體質(zhì)的不同，時(shí)間、地域的不同，以及患者對(duì)疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸的期望程度等也應(yīng)作為相關(guān)的因素進(jìn)行考慮。只有綜合考量以上各方面因素，在辨證施治的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性的進(jìn)行個(gè)體化設(shè)計(jì)治療，才能更好地推動(dòng)中醫(yī)“精準(zhǔn)”醫(yī)療的發(fā)展。

1 張文彩,袁立壯,陸運(yùn)青,等.安慰劑效應(yīng)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的歷史和發(fā)展.心理科學(xué)進(jìn)展,2011,19(8)：1115-1125.

2 Ernst E. Placebo: new insights into an old enigma. Drug Discov Today, 2007, 12(9-10)：413-418.

3 Benedetti F. Placebo and the new physiology of the doctor-patient relationship. Physiol Rev, 2013, 93(3)：1207-1246.

4 Atlas L Y, Wager T D. A meta-analysis of brain mechanisms of placebo analgesia: consistent findings and unanswered questions. Handb Exp Pharmacol, 2014, 225：37-69.

5 Wechsler M E, Kelley J M, Boyd I O, et al. Active albuterol or placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma. N Engl J Med, 2011;365(2)：119-126.

6 Hall K T, Loscalzo J, Kaptchuk T J. Genetics and the placebo effect: the placebome. Trends Mol Med, 2015, 21(5)：285-294.

7 Servick K. Outsmarting the placebo effect. Science, 2014, 345(6203)：1446-1447.

8 Levine J D, Gordon N C, Jones R T, et al. The narcotic antagonist naloxone enhances clinical pain. Nature, 1978, 272(5656)：826-827.

9 Levine J D, Gordon N C. Influence of the method of drug administration on analgesic response. Nature, 1984, 312(5996)：755-756.

10 Levine J D, Gordon N C, Smith R, et al. Analgesic responses to morphine and placebo in individuals with postoperative pain. Pain, 1981, 10(3)：379-389.

11 Price D D, Milling L S, Kirsch I, et al. An analysis of factors that contribute to the magnitude of placebo analgesia in an experimental paradigm. Pain, 1999, 83(2)：147-156.

12 Scott D J, Stohler C S, Egnatuk C M, et al. Placebo and nocebo effects are defined by opposite opioid and dopaminergic responses. Arch Gen Psychiatry, 2008, 65(2)：220-231.

13 de la Fuente-Fernández R, Ruth T J, Sossi V, et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science, 2001, 293：1164-1166.

14 Lidstone S C, Schulzer M, Dinelle K, et al. Effects of expectation on placebo-induced dopamine release in Parkinson disease. Arch Gen Psychiatry, 2010, 67(8)：857-865.

15 Leuchter A F, Cook I A, Witte E A, et al. Changes in brain function of depressed subjects during treatment with placebo. Am J Psychiatry, 2002, 159(1)：122-129.

16 Mayberg H S, Silva J A, Brannan S K, et al. The functional neuroanatomy of the placebo effect. Am J Psychiatry, 2002, 159(5)：728-737.

17 Kirsch I, Deacon B J, Huedo-Medina T B, et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 2008, 5(2)：e45.

18 Turner E H, Matthews A M, Linardatos E, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med, 2008, 358(3)：252-260.

19 Lachman H M, Papolos D F, Saito T, et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics, 1996, 6(3)：243-250.

20 Meyer-Lindenberg A, Kohn P D, Kolachana B, et al. Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: interaction and modulation by COMT genotype. Nat Neurosci, 2005, 8(5)：594-596.

21 Yavich L, Forsberg M M, Karayiorgou M, et al. Site-specific role of catechol-O-methyltransferase in dopamine overflow within prefrontal cortex and dorsal striatum. J Neurosci, 2007, 27(38)：10196-10209.

22 Hall K T, Lembo A J, Kirsch I, et al. Catechol-O-methyltransferase val158met polymorphism predicts placebo effect in irritable bowel syndrome. PLoS One, 2012, 7(10)：e48135.

23 Kaptchuk T J, Kelley J M, Conboy L A, et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ, 2008, 336(7651)：999-1003.

24 Mickey B J, Ducci F, Hodgkinson C A, et al. Monoamine oxidase A genotype predicts human serotonin 1A receptor availability in vivo. J Neurosci, 2008, 28：11354-11359.

25 Hotamisligil G S, Breakefield X O. Human monoamine oxidase A gene determines levels of enzyme activity. Am J Hum Genet, 1991, 49(2)：383-392.

26 Leuchter A F, McCracken J T, Hunter A M, et al. Monoamine oxidase a and catechol-o-methyltransferase functional polymorphisms and the placebo response in major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol, 2009, 29(4)：372-377.

27 Tiwari A K, Zai C C, Sajeev G, et al. Analysis of 34 candidate genes in bupropion and placebo remission. Int J Neuropsychopharmacol, 2013, 16(4)：771-781.

28 Zhang Y, Wang D, Johnson A D, et al. Allelic expression imbalance of human mu opioid receptor (OPRM1) caused by variant A118G. J Biol Chem, 2005, 280(38)：32618-32624.

29 Kroslak T, Laforge K S, Gianotti R J, et al. The single nucleotide polymorphism A118G alters functional properties of the human mu opioid receptor. J Neurochem, 2007, 103(1)：77-87.

30 Pecina M, Love T, Stohler C S, et al. Effects of the mu opioid receptor polymorphism (OPRM1 A118G) on pain regulation, placebo effects and associated personality trait measures. Neuropsychopharmacology, 2015, 40(4)：957-965.

31 Hohmann A G. Spinal and peripheral mechanisms of cannabinoid antinociception: behavioral, neurophysiological and neuroanatomical perspectives. Chem Phys Lipids, 2002, 121(1-2)：173-190.

32 Colloca L, Sigaudo M, Benedetti F. The role of learning in nocebo and placebo effects. Pain, 2008, 136(1-2)：211-218.

33 Pecina M, Martinez-Jauand M, Hodgkinson C, et al. FAAH selectively influences placebo effects. Mol Psychiatry, 2014, 19(3)：385-391.

34 Furmark T, Appel L, Henningsson S, et al. A link between serotoninrelated gene polymorphisms, amygdala activity, and placebo-induced relief from social anxiety. J Neurosci, 2008, 28：13066-13074.

35 National Research Council (US) Committee on A Framework for Developing a New Taxonomy of Disease. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. Washington (DC): National Academies Press (US), 2011.

36 何明燕,夏景林,王向東.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展.世界臨床藥物,2015,36(6)：418-422.

37 Collins F S, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med, 2015, 372(9)：793-795.

38 Perlis R H. Abandoning personalization to get to precision in the pharmacotherapy of depression. World Psychiatry, 2016, 15(3)：228-235.

39 李玉娟,李連達(dá),李貽奎.精準(zhǔn)醫(yī)療與辨證施治.醫(yī)學(xué)爭(zhēng)鳴,2016,7(1)：5-7.

40 彭亦良,周雄.精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的啟示與質(zhì)疑.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2016,11(1)：88-90.

41陳健,陳啟龍,蘇式兵.中醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)療的思考與探索.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2016,18(4)：557-562.

The Study of Placebo Effect and Placebome

Wang Xiaotao1,2, Cui Xuejun1,2, Wang Yongjun1,2,3, Xu Baoping1,2, Zhu Sen1,2, Shi Qi1,2
(1. Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 2. Institute of Spine Disease, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China; 3. School of Rehabilitation Medicine, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

The placebo effect, induced by a placebo, is a physiological response, alleviating disease or some symptoms. Drugs’ properties, clinical background, the patients’ individual differences and the psychosocial environmental cues surrounding the administration of treatments and other related factors contribute to the placebo effects, among which individual variations in the genome can also give rise to the placebo effect at different levels. Neurotransmitter pathways mediating the placebo effects include dopamine pathway, opioid receptor signaling pathway, endocannabinoids and serotonin signaling pathways. The development of precision medicine depends on the comprehensive understanding of pathogenesis and drug action mechanism. As one aspect of drug effects, the in-depth study of the placebo effect is conducive to the further development of precision medicine.

Placebo effect, genomics, neurotransmitter, precision medicine

10.11842/wst.2016.12.003

R2-03

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-11-27

修回日期：2016-12-07

＊ 國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目（81330085）：痰瘀型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與淋巴關(guān)系的基礎(chǔ)研究，負(fù)責(zé)人：施杞；國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81373666）：脊髓型頸椎病危險(xiǎn)因素、證候類型以及單核苷酸多態(tài)性關(guān)系的研究，負(fù)責(zé)人：崔學(xué)軍；國(guó)家科技部，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)（201407001-2）：脊髓型頸椎病中醫(yī)藥綜合防治方案及國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地績(jī)效考核機(jī)制與評(píng)價(jià)體系研究，負(fù)責(zé)人：鄭錦、肖臻、王擁軍；國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)（國(guó)家中醫(yī)藥管理局）基金資助項(xiàng)目（JDZX2012118）：中國(guó)城市人群頸椎病流行病學(xué)調(diào)查研究，負(fù)責(zé)人：崔學(xué)軍；上海市科委中醫(yī)重點(diǎn)項(xiàng)目（14401970400）：中醫(yī)綜合治療脊髓型頸椎病的多中心臨床研究，負(fù)責(zé)人：王擁軍；上海市市級(jí)醫(yī)院新興前言技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（SHDC12013113）：脊髓型頸椎病手術(shù)指征與預(yù)后判斷技術(shù)指標(biāo)體系的建立與臨床驗(yàn)證，負(fù)責(zé)人：王擁軍；上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃（ZY3-CCCX-2-1002）：國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新平臺(tái)建設(shè)，負(fù)責(zé)人：肖臻；筋骨理論與治法教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)人：王擁軍。

＊＊ 通訊作者：施杞，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：脊柱、骨與關(guān)節(jié)慢性筋骨病的研究。