高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

劉貝貝，樊海霞，陳彬，李繼梅，張擁波

高同型半胱氨酸血癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

劉貝貝，樊海霞，陳彬，李繼梅，張擁波

高同型半胱氨酸血癥（HHcy）是由同型半胱氨酸代謝異常引起的，它不僅是缺血性腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與多種神經(jīng)變性疾病、脫髓鞘疾病、癲癇及周圍神經(jīng)病相關(guān)。HHcy主要通過細(xì)胞和神經(jīng)毒性發(fā)揮作用，本文就HHcy對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病機(jī)制及治療進(jìn)行綜述。

高同型半胱氨酸血癥；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；維生素B6；維生素B12；葉酸

高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteine，HH-cy)是指血液中總同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）濃度超過15 μmol/L[1]。2006年美國《缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》將HHcy標(biāo)準(zhǔn)定義為Hcy＞10 μmol/L[2]。Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成。導(dǎo)致HHcy的主要因素有：膳食攝入甲硫氨酸過多，使Hcy生成過多；維生素B6、維生素B12、葉酸缺乏使細(xì)胞內(nèi)Hcy轉(zhuǎn)硫基途徑和再甲基化途徑受阻；上述兩條途徑中的關(guān)鍵酶如胱硫醚β合酶、甲硫氨酸合成酶和5，10亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）缺乏或酶基因多態(tài)性，致Hcy轉(zhuǎn)化受抑；腎臟病變，導(dǎo)致Hcy轉(zhuǎn)換與排泄受阻。研究表明，輕、中度腎臟疾病、甲狀腺功能減退癥、銀屑病、MTHFR基因C677T變異性、輕、中度葉酸或維生素B12缺乏、高齡、蛋白攝入過多、蔬菜或水果攝入過少等均可導(dǎo)致HHcy。HHcy亦受地理環(huán)境、性別、年齡、種族和某些藥物如二甲雙胍、丙戊酸等影響[3,4]。中國HHcy的發(fā)病率為27.5%，北方高，南方低，中部地區(qū)居中；并且內(nèi)陸地區(qū)高于沿海。HHcy隨著年齡增大而增加，男性明顯高于女性；鄉(xiāng)村居民略微高于城市居民。HHcy是神經(jīng)管缺陷的確定危險(xiǎn)因素，并與心腦血管疾病、腦血管病、2型糖尿病和腫瘤等疾病相關(guān)[1]。近年發(fā)現(xiàn)HHcy與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，其可能機(jī)制為：Hcy可作用于N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受體，改變谷氨酸能遞質(zhì)傳遞，對神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙和影響DNA甲基化，改變基因表達(dá)[5]。下面闡述其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系。

1 與缺血性腦卒中的關(guān)系

HHcy被認(rèn)為是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。HHcy可通Hcy自身過氧化、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)過氧化，以及通過鈣離子調(diào)節(jié)紊亂和微小RNA作用，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血腦屏障（blood brain barrier，BBB）破壞，最終導(dǎo)致卒中發(fā)生[7]。2014年美國腦卒中一級預(yù)防指南指出[8]，血漿Hcy升高5 μmol/L，卒中發(fā)生幾率增加59%；Hcy降低3 μmol/L，卒中發(fā)生幾率降低24%。HHcy可能與缺血性腦血管病的其他危險(xiǎn)因素如原發(fā)性高血壓、糖尿病相互作用促進(jìn)缺血性腦血管病的發(fā)生。葉酸和維生素B12（VitB12）是Hcy代謝過程中兩個重要的調(diào)節(jié)因素，低葉酸攝入或低血漿葉酸濃度與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。臨床研究顯示葉酸補(bǔ)充是最有效的降低輕至中度HHcy的方式，補(bǔ)充VitB12收益較小，VitB6的補(bǔ)充尚未證實(shí)有效[6]。每天補(bǔ)充葉酸400～1 000 μg，VitB12400～600 μg，VitB62～10 μg已被建議用于腦血管疾病的一級預(yù)防和治療HHcy。然而，這一方法對預(yù)防卒中發(fā)生是否有效尚無定論。2014年美國腦卒中及TIA的二級預(yù)防指南提出[9]，對于近期發(fā)病的TIA患者，常規(guī)進(jìn)行HHcy的篩查是不必要的（Ⅲ類推薦，C級證據(jù)），若合并輕～中度HHcy血癥，補(bǔ)充葉酸、VitB6和VitB12的治療可安全而有效降低血液Hcy含量，但未顯示能起到預(yù)防腦卒中的效果（Ⅲ類推薦，B級證據(jù)）。另有研究顯示，HHcy可能是卒中相關(guān)易栓癥的病因；頸動脈夾層患者血液中Hcy濃度亦輕度升高；伴有頸內(nèi)動脈狹窄至閉塞的缺血性卒中患者血液中Hcy濃度明顯高于不伴者[6]。王勤勇等[10]亦觀察到腦梗死患者頸動脈內(nèi)中膜厚度（intima-media thickness，IMT）與血清Hcy和hs-CRP水平呈正相關(guān)。Hcy濃度＞14 μmol/L與主動脈弓動脈瘤進(jìn)展擴(kuò)大明顯相關(guān)，這提示HHcy可作為主動脈斑塊進(jìn)展的一個標(biāo)志物[6]。

2 HHcy在認(rèn)知障礙及阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）中的作用

HHcy與認(rèn)知障礙、AD和抑郁癥等疾病的發(fā)生發(fā)展存在一定的關(guān)系[6]。臨床研究顯示，HHcy與認(rèn)知正常發(fā)展為癡呆存在相關(guān)性，并且HHcy是正常老年人和AD患者認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明在輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的老年患者中血清HHcy與腦萎縮呈正相關(guān)[11]。然而，MCI和HHcy之間的聯(lián)系尚存爭議。Reitz等[12]通過早期干預(yù)以避免正常認(rèn)知發(fā)展為MCI，進(jìn)而發(fā)展為AD，進(jìn)行縱向前瞻性觀察隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)高基線Hcy水平與發(fā)展為遺忘或非遺忘型MCI之間并不相關(guān)，并由此得出結(jié)論，基線測量的血漿Hcy水平與多種族老年人人群的MCI或它的亞型并無聯(lián)系。此外，有研究認(rèn)為HHcy是AD的一個危險(xiǎn)因素，伴或不伴精神行為癥狀的AD患者血漿Hcy水平明顯高于健康對照組；血漿Hcy水平與認(rèn)知下降和癡呆持續(xù)時(shí)間明顯相關(guān)[13]。HHcy致癡呆的可能機(jī)制與增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒性，促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，直接的氧化損傷和損傷血管內(nèi)皮進(jìn)而影響大腦功能等因素有關(guān)[14-16]。前瞻性臨床研究的結(jié)果表明，HHcy不僅是一個獨(dú)立的促進(jìn)癡呆的危險(xiǎn)因素，而且促進(jìn)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮并從MCI發(fā)展成AD[17,18]。HHcy參與癡呆的發(fā)生、發(fā)展，提示不良預(yù)后，HHcy、VitB12及任何水平的葉酸組合在一起時(shí)與AD相關(guān)性最大[19]，可有效降低AD患者血漿Hcy水平；但在一項(xiàng)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中，AD患者每日補(bǔ)充葉酸2 mg、VitB625 mg和VitB12400 μg超過2年，其AD評估量表的認(rèn)知分量表與安慰劑治療組相比，上述藥物并未起到療效[5]。郭建敏等[20]觀察到血糖、血脂及Hcy水平與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)。補(bǔ)充葉酸、VitB6和VitB12是否能作為癡呆或血管性認(rèn)知功能障礙的輔助治療，尚需多中心前瞻雙盲研究來證實(shí)[15]。

3 HHcy在帕金森?。≒arkinson's disease，PD）中的作用

流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HHcy與PD的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切聯(lián)系，但具體的作用及機(jī)制仍不明確。dos Santos等[21]觀察到，約30%的PD患者血漿中Hcy水平明顯高于年齡匹配的健康對照者；多因素回歸及對比分析顯示PD患者血漿Hcy水平升高主要由葉酸缺乏決定，而對照組Hcy水平主要由血漿中Vit B12濃度決定。乙醇攝入、性別和左旋多巴治療并不影響PD患者血漿Hcy、葉酸和VitB12水平；PD病程與Hcy水平呈正相關(guān)。PD患者血漿Hcy升高與長期左旋多巴治療有關(guān)[22]。Hu等[23]薈萃分析亦顯示，特發(fā)性PD患者長期左旋多巴治療后血漿Hcy水平明顯高于健康對照者；左旋多巴聯(lián)合兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-O-methyltransferase inhibitor，COMT-I）治療可降低血漿Hcy水平。PD患者血漿Hcy水平較健康者明顯增高，B族維生素治療6月能明顯降低血漿Hcy水平，但對PD病情本身無明顯改善[24]。

4 HHcy與視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）和多發(fā)性硬化（mutiple sclerosis，MS）的關(guān)系

NMO患者血清中Hcy水平顯著高于正常人群[25]。MS患者血漿Hcy水平增加，男性高于女性，并且明顯高于其它神經(jīng)疾病對照組；臨床孤立綜合征患者血漿Hcy水平明顯低于復(fù)發(fā)-緩解型MS、繼發(fā)進(jìn)展性MS和原發(fā)進(jìn)展型MS患者；病程超過22月的MS患者血漿Hcy水平明顯增加[26]。Moghaddasi等[27]亦觀察到復(fù)發(fā)-緩解型MS患者血液中Vit B12和葉酸水平降低，而Hcy水平顯著增加。Sahin等[28]亦發(fā)現(xiàn)MS患者的血清Hcy平均濃度較正常人升高，Kararizou等[29]則報(bào)道HHcy與MS并無相關(guān)性，對于造成差異的原因，目前尚無權(quán)威解釋。但NMO、MS與血清中葉酸、Vit B12并無明顯相關(guān)性[25,30,31]，鑒于目前Hcy在MS發(fā)病過程中所起機(jī)制不明，降低血清Hcy水平是否對MS有防治作用目前不明確，需進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究[29]。

5 HHcy與癲癇

HHcy可見于癲癇患者，但這也可能是長期使用抗癲癇藥物如丙戊酸、托吡酯、奧卡西平等的副作用所致[32]。相關(guān)研究表明，長期服用抗癲癇藥物可升高血漿Hcy水平[33]。Coppola等[34]共觀察78例癲癇患者，43例為多種抗癲癇藥物治療，其他為一種抗癲癇藥物治療；癲癇患者總Hcy水平明顯高于相匹配的健康對照者，葉酸水平降低與Hcy增高明顯相關(guān)。Semmler等[34,35]亦觀察到應(yīng)用抗癲癇藥物患者葉酸和VitB12在HHcy中發(fā)揮重要作用，而與Hcy代謝過程中的基因變異無關(guān)。Ni等[36]薈萃分析分析顯示，癲癇患者丙戊酸鈉單藥治療與其Hcy水平增加有關(guān)。監(jiān)測血漿Hcy水平并及時(shí)補(bǔ)充B族維生素、葉酸等以降低Hcy水平，是防治癲癇患者合并腦萎縮、腦動脈粥樣硬化血栓形成、骨密度丟失等合并癥的簡單而有效的方法[37,38]。

6 HHcy與周圍神經(jīng)損害

周圍神經(jīng)病是一種好發(fā)于老年人的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，累及不同的神經(jīng)纖維，導(dǎo)致感覺、運(yùn)動及自主神經(jīng)異常，代謝、感染、免疫、細(xì)胞毒性藥物及輻射、營養(yǎng)、遺傳、自身免疫介導(dǎo)等因素均可參與其發(fā)病機(jī)制[6]。最近研究表明，HHcy增加了糖尿病患者周圍神經(jīng)病的患病率，且加劇了任何現(xiàn)有的糖尿病周圍神經(jīng)病變[39]。HHcy促進(jìn)氧自由基和過氧化氫的生成，對神經(jīng)組織有直接的細(xì)胞毒性作用[40]。HHcy的神經(jīng)毒性、血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷以及誘發(fā)微小動脈硬化和栓塞，影響神經(jīng)軸索和髓鞘蛋白的代謝，是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的基礎(chǔ)，最近有研究表明，HHcy可能為周圍神經(jīng)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,33]。Hcy每升高1 mmol/L，糖尿病自主神經(jīng)病發(fā)生的危險(xiǎn)性就升高7.1%，而Hcy每增加5 μmol/L，則周圍神經(jīng)病的發(fā)病率則增加2.6%[6]。對糖尿病伴有HHcy的患者應(yīng)積極予以葉酸、VitB12等藥物干預(yù)治療，延緩周圍神經(jīng)病的發(fā)生和發(fā)展。

7 總結(jié)和展望

HHcy可能在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮作用。HHcy的發(fā)病機(jī)制目前引起廣泛關(guān)注，這是因?yàn)榧霸缤ㄟ^簡單有效的方法使Hcy水平標(biāo)準(zhǔn)化可能對患者有益，阻止HHcy導(dǎo)致的細(xì)胞損害和功能障礙。關(guān)注并及時(shí)對HHcy采取相應(yīng)治療措施，可作為規(guī)范特殊疾病的補(bǔ)充治療。

[1]Yang B,Fan S,Zhi X,et al.Prevalence of hyperhomocysteinemia in China:a systematic review and meta-analysis[J].Nutrients,2014,7:74-90.

[2]Sacco RL,Adams R,Albers C,et al.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention:theAmericanAcademy of Neurology affirms the value of this guideline[J].Stroke,2006,37:577-617.

[3]Carmel R.Biomarkers of cobalamin(vitamin B-12)status in the epidemiologic setting:a critical overview of context,applications,and performance characteristics of cobalamin,methylmalonic acid,and holotranscobalamin II[J].Am J Clin Nutr,2011,94:348-358.

[4]Linnebank M,Moskau S,Semmler A,et al.Anti-epileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels[J].Ann Neurol,2011,69:352-359.

[5]Moustafa AA,Hewedi DH,Eissa AM,et al.Homocysteine levels in schizophrenia and affective disorders-focus on cognition[J].Front Behav Neurosci,2014,8:343-343.

[6]Ansari R,Mahta A,Mallack E,et al.Hyperhomocysteinemia and Neurologic Disorders[J].J Clin Neurol,2014,10(4):281-288.

[7]Lehotsky J,Petras M,Kovalska M,et al.Mechanisms involved in the ischemic tolerance in brain:effect of the homocysteine[J].Cell Mol Neurobiol, 2015,35:7-15.

[8]Meschia JF,Bushnell C,Boden-Albala B,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke-a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2014, 45:3754-3832.

[9]Go AS,Mozaffarian D,Roger VL,et al.Executive summary:heart disease and stroke Statistic--2014 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2014,129:399-410.

[10]王勤勇,李博慧,王澤林,等.腦梗死患者同型半胱氨酸、超敏C-反應(yīng)蛋白及頸動脈內(nèi)中膜厚度的研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2015,10: 70-72.

[11]Smith AD,Smith SM,de Jager CA,et al.Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment:a randomized controlled trial[J].PLoS One,2010,5:e12244.

[12]Reitz C,Tang MX,Miller J,et al.Plasma homocysteine and risk of mild cognitive impairment[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2009,27:11-17.

[13]Zheng Z,Wang J,Yi L,et al.Correlation between behavioural and psychological symptoms of Alzheimer type dementia and plasma homocysteine concentration[J].Biomed Res Int,2014,2014:1-6.

[14]KrumanII,KumaravelTS,LohaniA,et al.Folic acid deficiency and homocysteine impair DNA repair in hippocampal neurons and sensitize them to amyloid toxicity in experimental models of Alzheimer's disease[J].J Neurosci,2002,22:1752-1762.

[15]徐清,蔣幸衍,陸雅娜,等.癡呆與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系及其干預(yù)[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34:5370-5372.

[16]Poddar R,Paul S.Homocysteine-NMDA receptor mediated activation of extracellular-signal regulated kinase leads to neuronal cell death[J].J Neurochem,2009,110:1095-1106.

[17]Kwok T,Lee J,Law CB,et al.A randomized placebo controlled trial of homocysteine lowering to reduce cognitive decline in older demented people[J].Clin Nutr,2011,30:297-302.

[18]Huang CW,Chang WN,Huang SH,et al.Impact of homocysteine on cortical perfusion and cognitive decline in mild Alzheimers dementia[J]. Eur J Neurol,2013,20:1191-1197.

[19]Chen H,Liu S,Ji L.Associations between Alzheimer's disease and blood homocysteine,vitamin B12,and folate:a case-control study[J].Curr Alzheimer Res,2015,12:88-94.

[20]郭建敏,譚倩,李倩,等.血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)危險(xiǎn)因素的臨床研究[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2012,7:348-350,389.

[21]dos Santos EF,Busanello EN,Miglioranza A,et al.Evidence that folic acid deficiency is a major determinant of hyperhomocysteinemia in Parkinson’s disease[J].Metab Brain Dis,2009,24:257-269.

[22]Rozycka A,Jagodzinski PP,Kozubski W,et al.Homocysteine level and mechanisms of injury in Parkinson's disease as related to MTHFR,MTR, and MTHFD1 genes polymorphisms and L-dopa treatment[J].Curr Genomics,2013,14:534-542.

[23]Hu XW,Qin SM,Li D,et al.Elevated homocysteine levels in levodopa-treated idiopathic Parkinson's disease:a meta-analysis[J].Acta Neurol Scand,2013,128:73-82.

[24]李艷敏,孟莉,郭記宏,等.帕金森病患者血漿同型半胱氨酸、維生素B12和葉酸水平的改變及B族維生素治療的效果[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2013,26:338-340.

[25]張祥,李翔,朱冬青,等.高同型半胱氨酸血癥與視神經(jīng)脊髓炎關(guān)系的探討[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué),2014,22:264-268.

[26]Zoccolella S,Tortorella C,Iaffaldano P,et al.Elevated plasma homocysteine levels in patients with multiple sclerosis are associated with male gender[J].J Neurol,2012,259:2105-2110.

[27]Moghaddasi M,Mamarabadi M,Mohebi N,et al.Homocysteine,vitamin B12 and folate levels in Iranian patients with Multiple Sclerosis:a case control study[J].Clin Neurol Neurosurg,2013,115:1802-1805.

[28]Sahin S,Aksungar FB,Topkaya AE,et al.Increased plasma homocysteine leves in multiple sclerosis[J].Mult Scler,2007,13:945-946.

[29]Kararizou E,Paraskevas G,Triantafyllou N,et al.Plasma homocysteine levels in patients with multiple sclerosis in the Greek population[J].J Chin MedAssoc,2013,76:611-614.

[30]Vrethem M,Mattsson E,Hebelka H,et al.Increased plasma homocysteine levels without signs of vitamin B12 deficiency in patients with multiple sclerosisassessed by blood and cerebrospinal fluid homocysteine and methylmalonic acid[J].Mult Scler,2003,9:239-245.

[31]Salemi G,Gueli MC,Vitale F,et al.Blood lipids,homocysteine,stress factors,and vitamins in clinically stable multiple sclerosis patients[J].Lipids Health Dis,2010,9:19.

[32]Belcastro V,Striano P,Gorgone G,et al.Hyperhomocysteinemia in epileptic patients on new antiepileptic drugs[J].Epilepsia,2010,51:274-279.

[33]Belcastro V,Striano P.Antiepileptic drugs,hyperhomocysteinemia and B-vitamins supplementation in patients with epilepsy[J].Epilepsy Res, 2012,102:1-7.

[34]Coppola G,Ingrosso D,Operto FF,et al.Role of folic acid depletion on homocysteine serum level in children and adolescents with epilepsy and different MTHFR C677T genotypes[J].Seizure,2012,21:340-343.

[35]Semmler A,Moskau-Hartmann S,Stoffel-Wagner B,et al.Homocysteine plasma levels in patients treated with antiepileptic drugs depend on folate and vitamin B12 serum levels,but not on genetic variants of homocysteine metabolism[J].Clin Chem Lab Med,2013,51:665-669.

[36]Ni G,Qin J,Fang Z,et al.Increased homocysteine levels in valproatetreated patients with epilepsy:a meta-analysis[J].BMJ Open,2014,4: e004936.

[37]居春陽,王琳晶,朱雨嵐.高同型半胱氨酸血癥在癲癇患者中的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,11:428-430.

[38]Jeeja MC,Jayakrishnan T,Narayanan PV,et al.Folic acid supplementation on homocysteine levels in children taking antiepileptic drugs:A randomized controlled trial[J].J Pharmacol Pharmacother,2014,5:93-99.

[39]Leishear K,Ferrucci L,Lauretani F,et al.Vitamin B12 and homocysteine levels and 6-year change in peripheral nerve function and neurological signs[J].J GerontolABiol Sci Med Sci,2012,67:537-543.

[40]Petras M,Tatarkova Z,Kovalska M,et al.Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders[J].J Physiol Pharmacol,2014, 65:15-23.

（本文編輯：王晶）

R741;R741.02

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.018

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京 100050

國家自然科學(xué)基金（No.81371355）；北京市自然科學(xué)基金（No.7142045）

2015-08-12

張擁波ybzhangcn@sina. com