基于知識發(fā)現(xiàn)工具Arrowsmith探求防己與附子配伍減毒機(jī)制的研究＊

王仁杰，蕭 偉**

（1. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001；2. 中藥制藥過程新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 連云港 222001）

基于知識發(fā)現(xiàn)工具Arrowsmith探求防己與附子配伍減毒機(jī)制的研究＊

王仁杰1,2，蕭 偉1,2**

（1. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司 連云港 222001；2. 中藥制藥過程新技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 連云港 222001）

目的：探求防己與附子配伍減毒的可能機(jī)制。方法：非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)工具ARROWSMITH在線軟件。結(jié)果：防己中的有效成分粉防己堿對包括L-型鈣離子通道在內(nèi)的鈣離子通道具有拮抗作用，而L-型鈣離子通道也是附子中烏頭堿在引發(fā)心率失常過程中起關(guān)鍵作用的離子靶點(diǎn)。結(jié)論：防己可能通過其有效成分粉防己堿對心肌細(xì)胞膜上的L-型鈣離子通道進(jìn)行阻滯，從而對抗附子中烏頭堿引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加而導(dǎo)致的心律失常，進(jìn)而發(fā)揮配伍解毒的作用?；诜窍嚓P(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)法得到的知識關(guān)聯(lián)結(jié)果，不僅能為研究者提供新的研究思路，亦可為科學(xué)研究提供更為全面的數(shù)據(jù)支持。

防己 附子 非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn) Arrowsmith L-型鈣離子通道

在當(dāng)今的大數(shù)據(jù)時代，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了龐大的數(shù)據(jù)信息量。在文獻(xiàn)存儲、利用都完全數(shù)字化的如今，傳統(tǒng)的檢索方式已經(jīng)不能滿足人們對某一方面知識信息的系統(tǒng)需求。基于密集數(shù)據(jù)分析的科學(xué)發(fā)現(xiàn)成為繼實(shí)驗(yàn)科學(xué)、理論科學(xué)和計(jì)算科學(xué)之后的第四范例。芝加哥大學(xué)的Swanson教授研制的基于非相關(guān)文獻(xiàn)的知識發(fā)現(xiàn)工具Arrowsmith，可以很好地解決因?qū)I(yè)信息分散而導(dǎo)致的跨學(xué)科間知識不能相互關(guān)聯(lián)的問題，在國外的生物醫(yī)學(xué)研究中得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是在細(xì)胞生物反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制、確定復(fù)雜性疾病病因、藥物副作用等方面為臨床或?qū)嶒?yàn)室研究提供了線索和思路，部分研究結(jié)果已經(jīng)得到證實(shí)[1-3]。

附子是毛茛科烏頭屬植物烏頭Aconitum carmichaeliDebx的干燥側(cè)根，具有強(qiáng)心、鎮(zhèn)痛、消炎、抗癌等藥理作用，附子有毒，其毒性物質(zhì)主要是二萜類生物堿，如烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿是附子中毒性最強(qiáng)的3種生物堿，它們的小鼠口服LD50分別為1.8、1.9、5.8 mg·kg-1[4]，以烏頭堿的毒性最強(qiáng)。附子中的生物堿成分具有顯著的生物活性，同時也是其毒性成分，其毒性反應(yīng)為呼吸抑制、心律失常、休克，甚至死亡[5]。成方中多與其他中藥配伍以減毒，如甘草、干姜、大黃、地黃、芍藥、防己、人參等[6]。防己辛苦大寒、補(bǔ)陰瀉陽，與附子配伍可通痹止痛，有相反相成、揚(yáng)長避短之妙，且具有增效減毒的作用，歷來中醫(yī)常用作治療風(fēng)濕痹癥[7]?，F(xiàn)有的防己附子兩藥配伍研究報(bào)道比較少，主要有配伍后藥液中化學(xué)成分的變化，如川烏與防己按1:1和1:2的比例配伍后，烏頭堿的煎出量比單煎時分別降低了38.8%和42.9%，與兩藥配伍后提高川烏LD50的藥理研究結(jié)果一致[8]。也有涉及兩味藥配伍后成分在體內(nèi)的代謝變化，如在應(yīng)用超高液相色譜-質(zhì)譜結(jié)合主成分分析法研究制川烏和防己配伍前后的腸內(nèi)菌代謝差異時發(fā)現(xiàn)：與防己配伍后，苯甲酰次烏頭原堿相對含量高于制川烏單煎液，而中烏頭胺、Excelsine、苯甲酰中烏頭原堿、尼奧靈、塔拉胺、次烏頭堿的相對含量均有所降低，且制川烏的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程亦受影響，研究結(jié)果表明這些標(biāo)志物經(jīng)腸內(nèi)菌生物轉(zhuǎn)化后的含量差別可能是其配伍前后藥效差異的原因[9]。關(guān)于防己附子配伍在靶點(diǎn)分子水平上進(jìn)行解毒機(jī)制的相關(guān)研究目前鮮見報(bào)道。本文以PubMed數(shù)據(jù)庫中的英文文獻(xiàn)為分析對象，利用非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)工具-Arrowsmith，嘗試探求防己與附子配伍在分子水平上的解毒機(jī)制，得到了一些有意義的結(jié)果。

1 方法

登陸Arrowsmith網(wǎng)頁版http://arrowsmith. psych.uic.edu/cgi-bin/arrowsmith_uic/start.cgi，點(diǎn)擊“start”進(jìn)入檢索界面。以“Radix Stephaniae Tetrandrae [Title/Abstract] OR Fangji [Title/ Abstract]”為檢索式形成的文獻(xiàn)集作為來源文獻(xiàn)A，以“Aconitine [Title/Abstract]”為檢索式形成的文獻(xiàn)集作為來源文獻(xiàn)C。結(jié)果A集合中的30篇文獻(xiàn)與C集合中929篇文獻(xiàn)沒有一篇文獻(xiàn)在標(biāo)題或文摘字段中同時含有防己和烏頭堿。而連接文獻(xiàn)集合A和C的中間詞表B中有193個詞，這些詞分別出現(xiàn)在防己或?yàn)躅^堿的相關(guān)文獻(xiàn)的標(biāo)題或文摘字段中，按照相關(guān)度從高到低排列，相關(guān)度大于0.5（即有密切關(guān)聯(lián)關(guān)系）的詞有68個。

本研究旨在探討防己與附子配伍后對烏頭堿的解毒機(jī)制，因此選擇“Chemical & Drugs”和“Genes & Molecular Sequences， and Gene & Protein Names”對相關(guān)詞表B進(jìn)行語義篩選，相關(guān)度大于0.5（0.55- 0.99）的11個詞被篩選出來。進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中有研究意義的關(guān)聯(lián)詞為鈣通道（Calcium Channel）。與中間關(guān)聯(lián)詞相關(guān)的6篇PubMed文獻(xiàn)中有4篇與研究主題密切相關(guān)，其PMID為：1787886[10]、7543723[11]、9114566[12]、1288827[13]。文獻(xiàn)7543723認(rèn)為烏頭堿對大鼠心肌細(xì)胞L-型鈣離子通道具有顯著的阻滯作用，其機(jī)制在于使鈣通道的開放時間縮短和開放概率減??；文獻(xiàn)9114566的報(bào)道也指出：烏頭堿對L-型鈣離子通道有輕微的阻滯作用，且不改變通道動力學(xué)特征；文獻(xiàn)1288827介紹：烏頭堿作為一種鈣通道阻滯劑，會引起細(xì)胞內(nèi)鈣水平的變化，從而加重維拉帕米戒斷綜合癥的心臟毒性。

綜上所述，1997年之前，國內(nèi)外的一些相關(guān)研究得出的結(jié)論認(rèn)為烏頭堿對L-型鈣離子通道起阻滯作用。然而，防己中的粉防己堿也是一種鈣離子通道（L-型）阻滯劑[10，14-17]，這與兩者配伍解毒的實(shí)際效果不統(tǒng)一。其后，通過對烏頭堿的現(xiàn)代分子毒理學(xué)機(jī)制研究文獻(xiàn)[18-20]的深入分析，了解到后來的研究者一致認(rèn)為烏頭堿可以引起L-型鈣離子通道電流密度增加，從而細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。以往的結(jié)論得到糾正的同時，也提示：L-型鈣離子通道是防己附子兩藥配伍解毒的一個關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2 結(jié)果

防己中的有效成分粉防己堿是一種天然的鈣離子拮抗劑，可通過阻滯電壓依賴性或受體中介的鈣離子通道（如L-型鈣離子通道），非特異性抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)[21]；而L-型鈣離子通道被認(rèn)為是附子中主要毒性成分烏頭堿導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常過程中起關(guān)鍵作用的離子靶點(diǎn)之一。粉防己堿對L-型鈣離子通道的阻滯作用，可能是其對抗烏頭堿所致心臟毒性的作用機(jī)制之一，亦即潛在的防己與附子配伍解毒機(jī)制之一。

附子中的雙酯型二萜類生物堿是其主要活性成分，同時也是其毒性成分，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常和心臟毒性。中醫(yī)臨床使用時，常運(yùn)用以甘緩毒、以收約散、以寒制熱、以柔克剛的配伍方法，與甘草、干姜、大黃、黃芩、浙貝、人參、防己等形成配伍，達(dá)到增效減毒的目的。現(xiàn)代科學(xué)研究顯示其配伍解毒的機(jī)制有：共同煎煮時與其他成分（如甘草酸）形成不溶物降低溶出率，或形成絡(luò)合物在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)緩釋，或增加了雙酯型生物堿的水解，如與山茱萸配伍時可抑制次烏頭堿的溶出而解毒[22]，與大黃配伍時雙酯型生物堿絡(luò)合生成難溶的復(fù)合物，而與炙甘草、白芍、干姜配伍時雙酯型生物堿可轉(zhuǎn)化為毒性小的脂型生物堿[23]。在體內(nèi)代謝時，毒性生物堿可與葡萄糖醛酸等生物活性物質(zhì)結(jié)合生成絡(luò)合物，由尿排出；另外，也有一些較為深入的機(jī)制研究涉及解毒成分通過與心肌細(xì)胞膜上起關(guān)鍵作用的靶點(diǎn)結(jié)合，從而對抗其產(chǎn)生的心臟毒性，如研究表明甘草苷抑制鈉離子通道的開放是其對抗烏頭堿毒性的作用機(jī)制之一[6]。

現(xiàn)有關(guān)于烏頭堿引起心律失常的機(jī)制研究已比較深入。現(xiàn)代分子毒理學(xué)機(jī)制研究表明：烏頭堿可促進(jìn)鈉離子通道電流（INa），增加內(nèi)向整流鉀電流（IK1）以及L-型鈣離子通道電流（ICa-L），抑制瞬時外向鉀電流（Ito），明顯延長動作電位時程（APD），增加后除極發(fā)生率，引起折返沖動，誘發(fā)快速型心律失常[18，19]。其中L-型鈣離子電流、內(nèi)向整流鉀電流、鈉內(nèi)流可能是心律失常發(fā)生中起關(guān)鍵作用的離子靶點(diǎn)。烏頭堿改變心肌細(xì)胞膜上一系列離子電流的機(jī)制是影響相關(guān)通道基因的表達(dá)。如，使鈉離子通道基因（SCN 5A）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜鈉離子通道失活關(guān)閉不正常，鈉離子內(nèi)流增加[24]；促進(jìn)L-型鈣離子通道基因（Cavl 2）的mRNA表達(dá)，引起L-型鈣離子通道電流密度增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高[20]；降低瞬時外向鉀電流基因（Kv43）的mRNA表達(dá)，改變Ito，從而導(dǎo)致APD平臺期延長，復(fù)極異常，引起復(fù)極時程的離散和后除極的發(fā)生，導(dǎo)致心律失常[25]。

L-型鈣通道屬于電壓依賴性鈣通道，其開放與關(guān)閉主要取決于膜電位的變化，屬長時程鈣通道。心室肌細(xì)胞膜上的鈣通道以L型鈣通道為主，生理情況下細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升主要取決于細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，經(jīng)L型鈣通道產(chǎn)生的內(nèi)向鈣電流是內(nèi)鈣釋放觸發(fā)的主要機(jī)制[26]。ICa-L主要在快速去極化時引起動作電位的傳導(dǎo)，參與心肌動作電位平臺期的形成和維持。L-型鈣離子通道電流的升高會導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，而各種細(xì)胞內(nèi)鈣增加將會引發(fā)心律失常。廣泛的相關(guān)研究結(jié)果顯示，L-型鈣通道編碼基因的突變會導(dǎo)致包括Brugada綜合征在內(nèi)的多種類型的遺傳性心律失常[27]。Sun等發(fā)現(xiàn)，由于L-型鈣通道編碼基因表達(dá)上調(diào)而引起的鈣離子濃度增加，可能是腦缺血所致嚴(yán)重心律失常的可能機(jī)制之一[28]。Timothy綜合征是一種由于L-型鈣離子通道基因（Cavl 2）的突變所致的多器官異常及心律失常綜合征。Cavl 2基因G406R的突變不僅改變了其電壓依賴性失活動力學(xué)，而且顯著減緩了通道時間依賴性失活，導(dǎo)致L型鈣通道“功能增強(qiáng)”，動作電位平臺期內(nèi)向電流增加，QT間期延長。在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，L-型鈣離子通道阻斷劑（尼索地平）能抑制突變通道顯著增強(qiáng)的鈣離子內(nèi)流，因而具有治療Timothy 綜合征的潛力[29]。

粉防己堿，又稱漢防己甲素，是粉防己中提取的一種雙芐基異喹啉生物堿，是一種常見的來源于天然產(chǎn)物的L-型鈣離子通道阻滯劑[10，14-16]。近些年的研究表明，粉防己堿可通過阻滯電壓依賴性或受體中介鈣離子通道，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流以及細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動員，從而保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷[17]。根據(jù)以上充足的研究證據(jù)可以推測，粉防己堿通過非特異性抑制鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，對抗烏頭堿引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，從而阻止嚴(yán)重心律失常的發(fā)生。這可能是防己附子配伍減毒的機(jī)制之一。

另有研究報(bào)道粉防己堿對鉀離子通道也有影響，如駱紅艷等[30]研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿可對IK的外向部分有激活作用，這種激活作用可能是其降低心肌收縮力、抗高血壓和抗心律失常的作用機(jī)制之一；稅青林等[31]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一定濃度下的粉防己堿對心肌細(xì)胞鉀通道具有阻滯作用。對粉防己堿的相關(guān)研究也涉及到了鈉離子通道，Chen等研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿對人心房細(xì)胞鈉離子通道有顯著抑制作用[32]。研究者在粉防己堿對鈣離子通道阻滯作用的認(rèn)識上基本一致，但其對鉀離子和鈉離子通道的影響，目前各家意見并不統(tǒng)一，研究也不夠深入和廣泛，所以還不能形成合理的推論。

3 討論

科學(xué)研究需要對提出的問題進(jìn)行分析，推測出可能的答案，然后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在這個過程中，我們又需要結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)通過閱讀大量的已有研究文獻(xiàn)來了解前人的研究進(jìn)展，從而全面分析問題，設(shè)計(jì)出邏輯嚴(yán)密、科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)方案。但在同一個研究主題下的各個細(xì)分專業(yè)、交叉學(xué)科的諸多文獻(xiàn)雜亂分散在數(shù)據(jù)庫中，使得大部分研究者經(jīng)常只能從自身熟悉的專業(yè)背景中收集相關(guān)資料，而忽視了交叉學(xué)科的相關(guān)科研信息。

Swanson教授基于非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果表明，立足于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)資源進(jìn)行文獻(xiàn)間關(guān)聯(lián)關(guān)系的研究，常常會有意外的、令人驚喜的收獲，為研究者帶來獨(dú)特的視角和科研思維的革新[33，34]。同時，非相關(guān)文獻(xiàn)知識發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果也為科研假設(shè)提供了更為全面、翔實(shí)的事實(shí)根據(jù)和數(shù)據(jù)支持，對于未來試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，將從過去的假設(shè)驗(yàn)證模式轉(zhuǎn)變?yōu)榛跀?shù)據(jù)分析的預(yù)測驗(yàn)證模式，對學(xué)術(shù)研究的基本方法產(chǎn)生重大影響。利用知識發(fā)現(xiàn)工具Arrowsmith對防己和附子配伍解毒的可能機(jī)理從文獻(xiàn)情報(bào)學(xué)的角度尋覓新的線索，可為下一步創(chuàng)新科學(xué)研究提供合理假設(shè)。當(dāng)然，得到的科研假設(shè)最終還需要依賴于科研實(shí)踐，不能取代傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)式科學(xué)研究；它是建立在傳統(tǒng)科學(xué)研究的文獻(xiàn)基礎(chǔ)之上，并與其形成互補(bǔ)的一種創(chuàng)新思維實(shí)踐研究。

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34 Swanson D R. Migraine and magnesium- 11 neglected connections.Perspectives in biology and medicine,1988, 31(4): 526-557.

Latent Mechanism of Detoxification in Combination of Radix Stephaniae Tetrandrae and Radix Aconiti Lateralis Preparata Using Knowledge-discovery Tool Arrowsmith

Wang Renjie1,2, Xiao Wei1,2
(1. Jiangsu Kanion Pharmaceutical, Ltd., Lianyungang 222001, China; 2. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001 China)

Software of ARROWSMITH based on the theory of Swanson’s non-correlated literature-bases knowledge discovery was used to study the latent relationship between Radix Stephaniae Tetrandrae and toxicity of Radix Aconiti Lateralis Preparata. Tetrandrine has an antagonistic effect on calcium channel, including L-type calcium channel. And the L-type calcium channel also plays a key role in arrhythmia process triggered by aconitine. It may be the latent mechanism of detoxification in combination of Radix Stephaniae Tetrandrae and Radix Aconiti Lateralis Preparata. The study indicated that non-correlated literature-bases knowledge discovery not only broadened the thinking of scientists but also provided more comprehensive data for scientific research.

Radix Stephaniae Tetrandrae, Radix Aconiti Lateralis Preparata, non-correlated literature-bases knowledge discovery, Arrowsmith, L-type calcium channel

10.11842/wst.2016.03.032

R252.7

A

（責(zé)任編輯：馬雅靜 張志華，責(zé)任譯審：王 晶）

2015-03-19

修回日期：2016-01-04

＊ 科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2013ZX09402203）：現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺，負(fù)責(zé)人：王振中。

＊＊ 通訊作者：蕭偉，本刊編委，博士，博士生導(dǎo)師，研究員級高級工程師，主要研究方向：中藥新藥的研究與開發(fā)。