阿奇霉素研究進(jìn)展*

吳超男 陳娜娜 李玉琴

(泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271016)

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阿奇霉素研究進(jìn)展*

吳超男 陳娜娜 李玉琴

(泰山醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 泰安 271016)

阿奇霉素；藥理作用；常見(jiàn)劑型；臨床應(yīng)用；分析測(cè)定方法

阿奇霉素(azithromycin,AZM)是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，它是由紅霉素A9-酮基肟后經(jīng)Beckman重排，N-甲基化等一系列反應(yīng)所得。1980年被克羅地亞Pliva公司研制，并在世界范圍內(nèi)上市，至今已應(yīng)用30余年。阿奇霉素為結(jié)晶性粉末狀，易溶于無(wú)水乙醇、丙酮、稀鹽酸、甲醇等，一般為類(lèi)白色或白色，味苦，無(wú)臭[1]。阿奇霉素作為第2代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，其抗菌譜與紅霉素相仿，具有抗菌譜廣的優(yōu)點(diǎn)，極大改善了抗菌活性，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，生物利用度高，其機(jī)制是通過(guò)阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。由于阿奇霉素對(duì)各種革蘭陰性細(xì)菌、厭氧菌及其他病原體有很強(qiáng)的活性，尤其對(duì)流感嗜血菌的活性更強(qiáng)[2]，因此在臨床上已廣泛應(yīng)用于呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)的感染。目前臨床上阿奇霉素常用劑型有注射劑、口服片劑、膠囊劑等，但口服阿奇霉素治療經(jīng)常伴有胃腸道的各種不良反應(yīng)，如腹部絞痛、腹瀉、惡心、嘔吐以及導(dǎo)致心臟活動(dòng)異?；蛴袧撛谛灾旅穆刹积R和容易誘發(fā)耐藥性等缺點(diǎn)[3]。本文旨在對(duì)阿奇霉素的藥理作用、常見(jiàn)劑型、臨床應(yīng)用及分析測(cè)定方法進(jìn)行闡述。

1 藥理作用

1.1 抗菌消炎作用 由于阿奇霉素是紅霉素結(jié)構(gòu)的重組，因此在阿奇霉素抗菌譜上與紅霉素類(lèi)似，能有效的抑制多種革蘭氏陽(yáng)性球菌、衣原體、支原體以及嗜肺軍團(tuán)菌感染，對(duì)流感嗜血桿菌具有較高的抗菌活性，其具體機(jī)制是：通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞壁上核糖體上的50S亞基結(jié)合，阻止新生肽鏈的合成與翻譯，阻止50S亞基的組裝，進(jìn)而抑制依賴(lài)于RNA的蛋白質(zhì)在體內(nèi)的合成，從而達(dá)到抗感染的作用[4]。經(jīng)大量的研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素克服了大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素對(duì)流感嗜血桿菌抗菌能力差的缺點(diǎn)，從而擴(kuò)大了臨床應(yīng)用的范圍，目前阿奇霉素已經(jīng)廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、皮膚軟組織感染和生殖泌尿系感染等臨床疾病，并且取得了不錯(cuò)的臨床療效。已有研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素羅紅霉素相比，其抗大腸桿菌、肺炎鏈球菌的抗菌能力強(qiáng)5倍以上，而與紅霉素相比，其抗流感嗜血桿菌的能力強(qiáng)10倍以上。

1.2 藥動(dòng)學(xué)研究 阿奇霉素經(jīng)口服給藥后，可以被人體快速吸收，可較快的自血液進(jìn)入至細(xì)胞間質(zhì)進(jìn)而發(fā)揮治療效果。目前已有藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素生物利用率達(dá)37%[5]。阿奇霉素可在口服2.5～2.6 h后達(dá)到血藥峰濃度，且血藥峰濃度達(dá)0.4～0.45 mg/L。阿奇霉素在人體內(nèi)分布廣泛，在多種組織內(nèi)血藥濃度均比同期血藥濃度高10～100倍，由此顯示該藥可與組織量有效結(jié)合。此外，阿奇霉素在給藥后可在巨噬細(xì)胞或多彩核白細(xì)胞內(nèi)聚集，致使阿奇霉素相較于同類(lèi)抗生素而言分布容積更廣，細(xì)胞滲透性更廣，更加便于口服給藥。另外，由于阿奇霉素在人體組織內(nèi)的滯留時(shí)間較長(zhǎng)，釋放較緩慢，所以患者單劑服用兩周之后仍可檢測(cè)到該藥物原形[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素在用藥7天內(nèi)經(jīng)尿排泄率不足6%，腎清除率為1.67～3.156 ml/s，由此可知只要阿奇霉素給藥量足夠多，通常只需每日給藥一次便可發(fā)揮療效，且藥物能夠較長(zhǎng)時(shí)間的維持其有效濃度。

1.3 藥效學(xué)研究 阿奇霉素的作用機(jī)制是通過(guò)阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明阿奇霉素對(duì)以下多種致病菌有效：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、溶血性鏈球菌等革蘭陽(yáng)性需氧菌。阿奇霉素對(duì)于耐紅霉素的革蘭陽(yáng)性細(xì)菌菌株呈現(xiàn)交叉耐藥性，其中包括糞鏈球菌以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌。此外，阿奇霉素對(duì)流感嗜血桿菌、莫拉菌、腦膜炎奈瑟菌等革蘭陰性菌的作用最強(qiáng)。

2 劑型

2.1 片劑

2.1.1 緩釋片 周桂榮等[7]采用了脂肪類(lèi)和纖維素類(lèi)輔料作為阻滯劑制備了阿奇霉素的緩釋片，以此減少了阿奇霉素對(duì)胃腸道的反應(yīng)，增加了其抗菌作用。緩釋片是通過(guò)濕法制粒壓片技術(shù)制成，其中粘合劑為乙基纖維素的乙醇溶液，輔料主要有羥丙甲基纖維素、單硬脂酸甘油酯、乳糖、乙基纖維素等。將所制成的緩釋片與膠囊劑進(jìn)行釋放度的比較，采用pH為6.0的磷酸緩沖液，照分光光度法。結(jié)果顯示緩釋片在胃腸道的釋放時(shí)間延長(zhǎng)，生物利用度有所提高，避免了局部藥物濃度過(guò)高所引起的胃腸不適。

2.1.2 分散片 分散片既可以口服又可以快速的分散在水中，是一種新型的速效制劑，具有起效快和生物利用度高的特點(diǎn)。周建平等[8]采用濕法制粒壓片技術(shù)，以微晶纖維素、乳糖作為輔料制出了分散性能良好、符合英國(guó)藥典質(zhì)量要求的分散片。高春花等[9]和楊朝等[10]分別采用了不同的崩解劑和潤(rùn)濕劑，得出只要采用合理的添加方法且用量合適，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)可以用作阿奇霉素的崩解劑的結(jié)論。郭先珍等[11]和陸軍等[12]又對(duì)阿奇霉素分散片的制備工藝和輔料進(jìn)行了選擇優(yōu)化，得出制備工藝、輔料配比等均對(duì)阿奇霉素的質(zhì)量有較大影響的結(jié)論。

2.2 干混懸劑 阿奇霉素的干混懸劑目前應(yīng)用相對(duì)較多，干混懸劑是一種口服制劑。尤明玲等[13]研究了國(guó)產(chǎn)的阿奇霉素干混懸劑的生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)特征，使其與進(jìn)口的阿奇霉素干混懸劑進(jìn)行了等效性對(duì)比，所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并無(wú)顯著性差異。中國(guó)藥典對(duì)阿奇霉素干混懸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的水分、含量等都作了明確的規(guī)定，但對(duì)有關(guān)物質(zhì)卻未做規(guī)定，由于有關(guān)物質(zhì)與臨床療效與毒副作用有關(guān)，因此李碧青等[14]研究了阿奇霉素干混懸劑在室溫下的穩(wěn)定性，研究結(jié)果顯示不同廠(chǎng)家阿奇霉素產(chǎn)品的穩(wěn)定性有所差別，但穩(wěn)定性還比較穩(wěn)定，不過(guò)有關(guān)物質(zhì)的量會(huì)隨時(shí)間的增加而增加，因此應(yīng)盡可能縮短阿奇霉素干混懸劑的存放周期。

2.3 新劑型

2.3.1 栓劑、凝膠 栓劑具有可以腔道給藥和可以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，因此廖九中等[15]研發(fā)了阿奇霉素的栓劑，所得栓劑質(zhì)量穩(wěn)定，療效可靠，含量在要求范圍內(nèi)，所以可以在臨床中推廣使用。張國(guó)友等[16]為了使阿奇霉素可以外用，因此研制出了阿奇霉素凝膠劑的制備工藝和質(zhì)量檢查，所得阿奇霉素凝膠穩(wěn)定性好，透明，沒(méi)有刺激，質(zhì)量可以控制，臨床上可以應(yīng)用。

2.3.2 包合物 由于阿奇霉素味苦，水溶性差，所以口服制劑服用不便，在一定程度上影響了患者的依從性。由于β-環(huán)糊精包合技術(shù)可以掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥物溶解度及穩(wěn)定性，因此廖九中等[17]研制了阿奇霉素的β-環(huán)糊精包合工藝，使阿奇霉素溶解度增大了4倍。

2.3.3 脂質(zhì)體 Oh YK等[18]研究了阿奇霉素脂質(zhì)體制備方法及抗菌效果，采用的是冷凍干燥法，由此解決了存放過(guò)程中的化學(xué)不穩(wěn)定現(xiàn)象，而且阿奇霉素抗菌活性增強(qiáng)。王建松等[19]為了制備肺靶向阿奇霉素脂質(zhì)體在傳統(tǒng)旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法的基礎(chǔ)上結(jié)合了凍融過(guò)程，制備了較大粒徑的脂質(zhì)體。

2.3.4 微粉化技術(shù) 為了提高阿奇霉素的生物利用度，龍濤等[20]采用了微粉化技術(shù)，從而大大提高了阿奇霉素的溶出度。

3 臨床應(yīng)用

3.1 呼吸系統(tǒng)感染 阿奇霉素與紅霉素、羅紅霉素等經(jīng)典的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在治療呼吸系統(tǒng)感染方面相比，具有治愈率高、細(xì)菌清除率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，又向前面所敘述的那樣，阿奇霉素具有組織吸收快，體內(nèi)血藥濃度高、服用次數(shù)少、患者具有較高的依從性、易被家屬接受等優(yōu)勢(shì)，因此阿奇霉素在治療呼吸系統(tǒng)感染方面應(yīng)用廣泛且安全有效。周志凌等[21]使用阿奇霉素靜脈滴注治療與羅紅霉素治療組成觀(guān)察組與對(duì)照組，每組均有60例成人呼吸道感染患者，經(jīng)過(guò)14天的治療后，阿奇霉素的有效治愈率與不良反應(yīng)發(fā)生率明顯優(yōu)于羅紅霉素組，將兩者進(jìn)行比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此表明阿奇霉素在治療呼吸道感染方面具有較高的臨床療效和少量的不良事件[22]。此外，研究證明長(zhǎng)期服用阿奇霉素，可以減少慢性阻塞性肺疾病急性加重期[23]?？巳鹚沟仍谝豁?xiàng)安慰劑的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可以治療閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(BOS)[24]。

3.2 泌尿生殖系統(tǒng)感染 阿奇霉素對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的致病菌如淋球菌、解脲支原體等具有較強(qiáng)的抗菌作用，因此可以作為尿道感染和淋病等性病的常用藥物。胡艷玲等[25]使用阿奇霉素靜脈滴注治療與羅紅霉素治療組成觀(guān)察組與對(duì)照組，每組均有100例泌尿生殖系統(tǒng)感染患者，經(jīng)過(guò)14天的療程，阿奇霉素的有效治愈率和不良反應(yīng)發(fā)生率明顯優(yōu)于羅紅霉素，阿奇霉素的有效治愈率和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為95.13%和2.0%，而羅紅霉素則僅為86.17%和7.12%，將兩組進(jìn)行比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此可以證明阿奇霉素在治療泌尿生殖系統(tǒng)方面效果顯著[26]。

3.3 皮膚和軟組織感染 于艷艷等[27]采用阿奇霉素治療與羅紅霉素治療組成觀(guān)察組和對(duì)照組，選取了100例皮膚軟組織感染的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別對(duì)兩組進(jìn)行治療研究，將兩組結(jié)果進(jìn)行比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究結(jié)果表明觀(guān)察組總有效率比對(duì)照組顯著提高。

3.4 胃腸道疾病

3.4.1 胃腸道感染 阿奇霉素可能對(duì)腸病原菌的腸毒素性、腸出血性、腸侵襲性等表現(xiàn)出一定的活性。埃及有一項(xiàng)研究顯示，阿奇霉素對(duì)傷寒高度有效，因此張曉華等認(rèn)為，當(dāng)所疑菌株對(duì)氨芐西林、氯霉素和甲氧芐啶/磺胺甲噁唑耐藥時(shí)，阿奇霉素可以作為治療傷寒的替代藥。張曉華等[28]還發(fā)現(xiàn)阿奇霉素對(duì)于細(xì)菌性痢疾的治療效果很好，不良反應(yīng)也少。

3.4.2 幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)性疾病 幽門(mén)螺桿菌是胃腸外疾病的重要致病因素之一，在1990年第九屆世界胃腸大會(huì)推薦使用三聯(lián)療法來(lái)清除幽門(mén)螺桿菌，含有阿奇霉素的藥物組合逐漸成為治療幽門(mén)螺桿菌的主流。

3.4.3 沙門(mén)氏菌感染相關(guān)性疾病 沙門(mén)氏菌是革蘭陰性桿菌在腸桿菌科，人類(lèi)是其唯一的自然宿主，全球由于沙門(mén)氏菌引起的腹瀉病例每年可占28億之多，世界衛(wèi)生組織指出傷寒的管理應(yīng)以局部阻力模式為指導(dǎo)，建議使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物阿奇霉素來(lái)進(jìn)行治療[29]。

3.5 心血管疾病 目前在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊標(biāo)本中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肺炎衣原體和幽門(mén)螺桿菌。對(duì)129例冠心病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服了阿奇霉素分散片，發(fā)現(xiàn)如此不僅提高了治療效果而且炎性標(biāo)志物明顯降低，降低了心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.6 中耳炎 將120例小兒中耳炎隨機(jī)分為兩組，采用阿奇霉素治療與頭孢克洛治療組成觀(guān)察組與對(duì)照組，結(jié)果顯示觀(guān)察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因此阿奇霉素可以有效地防治耳部細(xì)菌感染，而且效果明顯優(yōu)于頭孢克洛。

3.7 眼部感染 沙眼衣原體可致使兒童反復(fù)感染，進(jìn)一步可能導(dǎo)致失明。目前單劑量口服阿奇霉素已被世界衛(wèi)生組織用作旨在根治致盲性沙眼全球策略的一個(gè)重要組成部分[30]。鄧智健等[24]采用自制的門(mén)冬氨酸阿奇霉素滴眼液治療了100例沙眼患者，總有效率為98%。

3.8 性病輔助治療 阿奇霉素可以用作艾滋病患者彌散性鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合感染的輔助治療，其療效優(yōu)于常規(guī)方案。布爾科特等在法國(guó)做了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素對(duì)淋病奈瑟菌有較高的滅菌活性[31]。但是對(duì)于非淋菌性尿道炎宮頸炎的治療有失敗案例，需要進(jìn)一步研究劑量使用情況[32]。

3.9 寄生蟲(chóng)疾病 阿奇霉素在對(duì)瘧疾[33]、極重型全身弓形蟲(chóng)病和腦囊蟲(chóng)病的治療中起到了一定的作用。

3.10 口腔感染 阿奇霉素在治療口腔厭氧菌感染的過(guò)程中發(fā)揮了極為重要的作用，因?yàn)榘⑵婷顾貙?duì)厭氧菌有較好的體外抗菌活性，使得細(xì)菌清除率大大提高。南開(kāi)大學(xué)天津市口腔醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素大大提高了慢性牙周炎的治療療效[34]。

4 分析測(cè)定方法

隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的廣泛使用，各種生理活性方面的作用被漸漸發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)也逐漸被人們所熟知，因此對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素含量的測(cè)定方法也逐漸增多，而阿奇霉素又是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的典型代表之一，現(xiàn)對(duì)阿奇霉素的幾種分析測(cè)定方法進(jìn)行說(shuō)明。

4.1 微生物檢測(cè)法 此法是目前應(yīng)用較為廣泛的一種分析測(cè)定方法，其測(cè)定的原理是根據(jù)阿奇霉素對(duì)微生物的生理機(jī)能、代謝的抑制作用，來(lái)定性或定量確定樣品中抗微生物藥物殘留[35]，但此法靈敏度低，效率低。

4.2 理化檢測(cè)法

4.2.1 高效液相色譜法 蔣躍輝、唐蜜蜜等人采用高效液相色譜法分析了阿奇霉素膠囊中有關(guān)物質(zhì)及阿奇霉素的含量，他們對(duì)各項(xiàng)條件進(jìn)行了深入探索，并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，最終得到了適宜的流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)、樣品適宜的處理?xiàng)l件。但此法對(duì)檢測(cè)器設(shè)備的要求極高。

4.2.2 液質(zhì)聯(lián)用法 王玉花等采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對(duì)18名志愿者口服阿奇霉素分散片的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度進(jìn)行了研究[36]，所得結(jié)果顯示此法無(wú)雜質(zhì)干擾，靈敏度高，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。但此法操作比較繁瑣，不能用于快速定量測(cè)定。

4.2.3 分光光度法 黃小權(quán)等[37]采用了顯色反應(yīng)分光光度法測(cè)定了阿奇霉素晶體的含量，發(fā)現(xiàn)樣品溶液在28 nm處有最大吸收值，由此可見(jiàn)分光光度法可以對(duì)阿奇霉素進(jìn)行定量分析。鐘萌等[38]采用了紫外分光光度法為分析測(cè)定方法，然后利用反透析法測(cè)定了阿奇霉素囊泡的包封率。此法提高了檢測(cè)的準(zhǔn)確度和回收率，操作簡(jiǎn)便，可用于快速分析。

4.3 免疫法 目前免疫法分為兩大類(lèi)別，第一類(lèi)是獨(dú)立的分析測(cè)定方法，第二類(lèi)是免疫法與常規(guī)理化法聯(lián)用的技術(shù)。此法優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便易行，分析速度快，成本低廉，但是該法仍有其不足之處，檢測(cè)所用試劑盒價(jià)格較為昂貴，且是一次性消耗，存放時(shí)間也比較短，因此在試劑盒方面花費(fèi)較大。

4.4 化學(xué)發(fā)光法 在2007年王華棟等[34]提出并成功應(yīng)用了化學(xué)發(fā)光法來(lái)測(cè)定大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，此法已經(jīng)被報(bào)道應(yīng)用于60余種抗生素的測(cè)定，其中包括阿奇霉素的測(cè)定[39]。

5 小 結(jié)

抗生素自被發(fā)現(xiàn)以來(lái)得到了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注，利用率的逐漸提高，阿奇霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的典型代表藥物之一，由于較高的生物利用度以及抗菌譜高的優(yōu)勢(shì)，人們?cè)絹?lái)越重視對(duì)阿奇霉素的研究，在藥理方面阿奇霉素的抗菌消炎作用被發(fā)現(xiàn)作用于越來(lái)越多的細(xì)菌病原體；劑型逐漸由傳統(tǒng)劑型向新劑型方向過(guò)度，大大提高了患者的依從性；臨床應(yīng)用面逐漸應(yīng)用于更多方向，使得療程縮短，抗感染效果更強(qiáng)；分析測(cè)定方法也發(fā)展了很多聯(lián)用技術(shù)，使得靈敏度更高，分析速度更快。綜上所述，阿奇霉素具有很高的研究?jī)r(jià)值。

[1] 王瑛，王東，劉又寧，等.阿奇霉素對(duì)流感嗜血菌成熟生物膜的破壞作用[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2010,35(2):171-173.

[2] Laopaiboon M,Panpanich R,Swa Mya K . Azithromycin for acute lower respiratory tract infections[R].Cochrane Database Syst Rev. 2015，8.

[3] Giudicessi J R , Ackerman M J . Azithronycin and risk of sudden cardiac death : guilty as charged or falsely accused [J].AAPS Pharm Sci Tech ,2010,11:1119-1127.

[4] 劉素霞.阿奇霉素的藥理及臨床應(yīng)用觀(guān)察[J].甘肅科技，2014,11(2):129.

[5] 崔明姬.阿奇霉素在小兒肺炎支原體感染的應(yīng)用效果探討[J].河北醫(yī)藥,2014,20(1):156-158.

[6] 吳康年.阿奇霉素膠囊的臨床安全性試驗(yàn)及對(duì)犬的藥代動(dòng)力學(xué)研究[D].南京農(nóng)業(yè)大學(xué)，2011.

[7] 周桂榮，李素哲，汪濤.阿奇霉素緩釋片的研制[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29(10)：453-454.

[8] 周建平，陳定憲，章順南，等.阿奇霉素分散片的研究[J].化工時(shí)刊，2000,11(1):32-34.

[9] 高春花，周玉貴，李洪波.阿奇霉素分散片中崩解劑的選擇與組合[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001,32(12):542-543.

[10] 楊朝，尹正龍.羧甲基淀粉鈉對(duì)阿奇霉素分散片質(zhì)量的影響[J].安徽醫(yī)藥，2003,7(1):66-67.

[11] 郭先珍，郭曉.阿奇霉素分散片工藝研究[J].西北藥學(xué)雜志,2004,19(1):25-26.

[12] 陸軍，徐偉，劉賽.阿奇霉素分散片的制備及質(zhì)量研究[J].江蘇藥學(xué)與臨床研究，2004,12(5):3-6.

[13] 尤美玲，樊德厚.阿奇霉素干混懸劑生物等效性研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2004,4(4):312-314.

[14] 李碧青，張曉娟，王黎君.阿奇霉素干混懸劑的有關(guān)物質(zhì)考察[J].廣東藥學(xué),2004,14(2):16-18.

[15] 聊九中，廖雅萍，陳翠玲.阿奇霉素栓的研制[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,27(2):18-184.

[16] 張國(guó)友，宣艷.阿奇霉素凝膠的制備及質(zhì)量控制[J].中國(guó)藥師,2003,6(4):207-208.

[17] 廖九中，潘玉芳.阿奇霉素β-環(huán)糊精包合物制備工藝研究[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2004,10(16):190-191.

[18] Oh YK,Nix ED,Straubinger RM.Formulation and efficacy of liposome-encapsulated antioiotics for therapy of intracellular M ycobacterium avium infection [J].Antimicrobialagents and chemotherapy,1995,39(9):2104-2111.

[19] 王建松，朱佳璧.阿奇霉素脂質(zhì)體的制備及其包封率測(cè)定[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004,35(6):499-502.

[20] 龍濤，田熙科，楊超，等.超聲乳化溶劑擴(kuò)散法制備阿奇霉素超細(xì)粉體[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)，2004,50(6):665-668.

[21] 周志凌，李柳，余細(xì)勇，等.阿奇霉素分散片人體藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度研究[J].中南藥學(xué)，2009,30(2):113-116.

[22] Ga pari M, Penezi A, Kolumbi-Lako A, et al. Safety and effectiveness of azithromycin in the treatment of lower respiratory infections: an international, multicenter, non-comparative study[J]. Acta Clin Croat，2015，54(2):149-158.

[23] Taylor SP, Sellers E, Taylor BT. Azithromycin for the Prevention of COPD Exacerbations: The Good, Bad, and Ugly[J]. Am J Med，2015，17：259.

[24] Corris PA, Ryan VA, Small T，et al. A randomised controlled trial of azithromycin therapy in bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) post lung transplantation[J]. Thorax，2015，70(5):442-450.

[25] 胡艷玲，何艷艷，朱鶴云，等.阿奇霉素顆粒劑和片劑的人體相對(duì)生物利用度及生物等效性評(píng)價(jià)[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,42(9):745-749.

[26] Gose SO, Soge OO, Beebe JL, et al. Failure of azithromycin 2.0 g in the treatment of gonococcal urethritis caused by high-level resistance in California[J].Sex Transm Dis,2015 ,42(5):279-80.

[27] 于艷艷.阿奇霉素對(duì)毛細(xì)支氣管炎后氣道炎癥的作用探討[D].蘇州大學(xué).2008.

[28] 張曉華，李亞芳.阿奇霉素的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)藥業(yè).2006,15(3):69-71.

[29] Bula-Rudas FJ, Rathore MH, Maraqa NF.Salmonella Infections in Childhood[J]. Adv Pediatr，2015，62(1):29-58.

[30] 鄧伊健，張永恒，曹冬梅.門(mén)冬氨酸阿奇霉素滴眼液的制備及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002,22(8):501.

[31] Bercot B, Belkacem A, Goubard A, et al. High-level azithromycin-resistant Neisseria gonorrhoeae clinical isolate in France[J].Euro Surveill，2014，19(44)：236.

[32] Lau A, Bradshaw CS, Lewis D, et al.The Efficacy of Azithromycin for the Treatment of Genital Mycoplasma genitalium: A Systematic Review and Meta-analysis[J].Clin Infect Dis，2015，61(9):1389-1399.

[33] Bowen A, Eikmeier D, Talley P, et al.Notes from the Field: Outbreaks of Shigella sonnei Infection with Decreased Susceptibility to Azithromycin Among Men Who Have Sex with Men-Chicago and Metropolitan Minneapolis-St [J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2015，64(21):597-598.

[34] Zhang Z, Zheng Y, Bian X.Clinical effect of azithromycin as an adjunct to non-surgical treatment of chronic periodontitis: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials[J].J Periodontal Res，2015，12.

[35] 王華棟.四中大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素和鹽酸托莫西汀的化學(xué)發(fā)光分析研究[D].鄭州大學(xué)，2007.

[36] 王玉花，陳俊杰，陳本美，等.液質(zhì)連用法測(cè)定血漿中阿奇霉素及其人體藥動(dòng)學(xué)和相對(duì)生物利用度研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2006,41(1):51-54.

[37] 黃小權(quán)，張磊，熊健，等.分光光度法測(cè)定阿奇霉素晶體的含量[J].藥物分析雜志，2009,29(4):672-675.

[38] 鐘萌，尹華鋒，滕永真，等.反透析法測(cè)定阿奇霉素囊泡的包封率[J].光譜實(shí)驗(yàn)室.2012,29(5):2940-2942.

[39] Zhenghua Song,Changna Wang.Ultrasensitive assay of azithromycin in medicine and Bio-Fluids based on its enhanced luminal-H2O2chemiluminescence reaction using flow injection technique[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2003,11(24):5375-5380.

山東省科技發(fā)展計(jì)劃(2013YD18018)。

吳超男 (1993—)，女，山東淄博人，碩士研究生。通訊作者：李玉琴，女，教授，主要從事藥物分析的研究，E-mail：liyuqin@tsmc.edu.cn。

R978.19

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1004-7115(2016)11-1317-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.11.048

2016-04-10)