右美托咪定在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

馬　敏，李冬梅

右美托咪定在臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展

馬敏，李冬梅

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，黑龍江省麻醉與危重病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省普通高等學(xué)校麻醉基礎(chǔ)理論與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,哈爾濱 150086

[摘要]右美托咪定作為一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，擁有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感及呼吸抑制輕等特點(diǎn)，成為臨床麻醉中的常用藥物。右美托咪定作為全麻輔助用藥和區(qū)域阻滯中的輔助藥物，在心外科、神經(jīng)外科、兒科和重癥監(jiān)護(hù)室中得到普遍應(yīng)用。本文從右美托咪定的藥理學(xué)特性和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定；麻醉；鎮(zhèn)靜；鎮(zhèn)痛

0引言

右美托咪定是一種高效的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗交感及呼吸抑制輕等特點(diǎn)，在全身麻醉、區(qū)域麻醉和重癥監(jiān)護(hù)室中得到廣泛的應(yīng)用。因其伴有低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)，臨床上需考慮用藥的安全問題。本文擬對右美托咪定的藥理學(xué)特性和臨床應(yīng)用新進(jìn)展作一綜述。

1右美托咪定的藥理特性

在成人，右美托咪定的穩(wěn)態(tài)分布容積為1.33 kg/L，其消除是一級消除動力學(xué)，在預(yù)期治療范圍內(nèi)消除率保持不變[1]。右美托咪定快速分布相的分布半衰期為6 min，終末消除半衰期成人為2～2.5 h，兒童為1.8 h，新生兒的代謝尚不成熟，接近成人的1/3。隨著年齡的增長逐漸接近成人，要達(dá)到目標(biāo)濃度時(shí)，新生兒和嬰兒的維持劑量要減少[2]。低蛋白血癥的患者分布容積增加，可能延長右美托咪定的消除半衰期[3]。

右美托咪定主要通過靜脈給藥，也可以經(jīng)鼻內(nèi)、口及肌肉注射等。通過靜脈、經(jīng)鼻給藥，右美托咪定的起效時(shí)間分別為15 min和45～60 min，靜脈給藥和經(jīng)鼻給藥達(dá)到峰濃度的時(shí)間分別為1 h和90～105 min[4]。

右美托咪定的藥代動力學(xué)符合二室線性消除模型，具有較高的蛋白結(jié)合率，達(dá)到94%，主要在肝經(jīng)葡萄糖醛酸化和細(xì)胞色素CYP450酶介導(dǎo)代謝成非活性物質(zhì)，其中94%從尿中排出，4%從糞便中排出，極小部分以原形排出體外。有肝損傷的患者，Child-Pugh評分輕、中、重度時(shí)，游離藥物的平均清除率分別減少41%、49%、68%。因此,肝病患者使用右美托咪定應(yīng)酌情減量[5]。

2右美托咪定的臨床應(yīng)用

2.1在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中的臨床應(yīng)用患者在ICU或者麻醉術(shù)后恢復(fù)室(PACU)用藥的理想目標(biāo)是提供鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮，同時(shí)對呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響最小[5]。腦電圖(EEG)顯示，右美托咪定引起的催眠屬于非快速動眼睡眠[1]，類似自然睡眠，而自然睡眠對ICU患者的早日康復(fù)是非常重要的。機(jī)械通氣的患者，靜脈輸注右美托咪定能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，與咪達(dá)唑侖和丙泊酚比較，停藥后蘇醒時(shí)間短，呼吸抑制及躁動的發(fā)生率低，并且縮短機(jī)械通氣的時(shí)間，改善患者術(shù)后疼痛，縮短了在ICU的時(shí)間[6-7]。

2.2右美托咪定在心血管手術(shù)的臨床應(yīng)用由于氣管插管、拔管、手術(shù)創(chuàng)傷等應(yīng)激反應(yīng)易導(dǎo)致患者出現(xiàn)心率加速、血壓升高等血流動力學(xué)改變，會加重心臟病患者的心肌負(fù)荷。研究表明，右美托咪定可以使血漿兒茶酚胺的水平下降70%，降低心臟負(fù)荷及心肌耗氧量，具有抗心肌缺血的作用[8]。Kunisawa等[9]報(bào)道，合并有冠心病的患者麻醉誘導(dǎo)前10 min給予負(fù)荷劑量的右美托咪定(1 μg/kg)，隨后用維持劑量的右美托咪定[0.7 μg(kg·h)]，發(fā)現(xiàn)其可降低麻醉誘導(dǎo)期低血壓的發(fā)生，并且抑制插管和拔管時(shí)的血壓升高和心率加快。有報(bào)道，冠心病患者進(jìn)行非心臟手術(shù)時(shí)，應(yīng)用右美托咪定有保護(hù)心肌的作用，可降低心肌缺血的發(fā)生率[10]；另外有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定在體外循環(huán)心內(nèi)直視手術(shù)時(shí)，可以發(fā)揮抗氧化應(yīng)激以及抗炎癥反應(yīng)，減輕心肌缺血再灌注損傷，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，減少術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥[12]。Ji等[11]的研究也證實(shí)，行體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定可改善預(yù)后。這些研究中右美托咪定在圍術(shù)期不但提供了良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，而且血流動力學(xué)平穩(wěn)。但是缺乏應(yīng)用右美托咪定對心臟手術(shù)和非心臟手術(shù)患者的病死率對比和影響的大量隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究。

2.3右美托咪定在神經(jīng)外科的臨床應(yīng)用右美托咪定可以保持正常的呼吸狀態(tài)，為患者創(chuàng)造一個(gè)舒適放松的環(huán)境。神經(jīng)外科手術(shù)患者術(shù)中應(yīng)用右美托咪定，可以維持血流動力學(xué)平穩(wěn)，使早期神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及顱內(nèi)操作后的復(fù)蘇更加舒適[13]。國內(nèi)有研究報(bào)道，進(jìn)行腦功能區(qū)癲疒間病灶切除術(shù)時(shí)，應(yīng)用右美托咪定可以減輕患者在描記腦電圖和進(jìn)行電生理監(jiān)測過程中的血流動力學(xué)波動，提高腦功能區(qū)癲疒間病灶切除術(shù)中致癲疒間灶的準(zhǔn)確性,并且指出靜脈輸注右美托咪定的最適合劑量在0.25 μg/(kg·h)和0.5 μg/(kg·h)之間[14]。

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉的作用，其鎮(zhèn)靜作用具有獨(dú)特的“清醒鎮(zhèn)靜”的特點(diǎn)，類似于自然睡眠的非快速動眼相[1]，因此，在進(jìn)行手術(shù)時(shí)，患者可以積極的配合，避免了傳統(tǒng)的全麻過程中喚醒需拔管的麻煩。右美托咪定這些特性使其非常適合在腦深部刺激器(DBS)手術(shù)時(shí)的鎮(zhèn)靜，例如帕金森病和其他慢性神經(jīng)性疾病(如肌力障礙、抑郁癥和慢性疼痛綜合征)[14-15]。DBS精確靶點(diǎn)定位是手術(shù)成功的關(guān)鍵，術(shù)者根據(jù)術(shù)中患者的指令性動作反應(yīng)來調(diào)節(jié)電極位置及刺激強(qiáng)度。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚可有效抑制震顫，但是影響微電極的定位，而右美托咪定維持劑量達(dá)0.3～0.6 μg/kg超過1 h，也不干擾微電極記錄(MER)，鎮(zhèn)靜效果滿意，血流動力學(xué)穩(wěn)定，不影響DBS的定位。

2.4右美托咪定在兒科中的臨床應(yīng)用最近，盡管缺乏兒科指南，右美托咪定在臨床兒科的應(yīng)用越來越廣泛。有研究表明，術(shù)前右美托咪定滴鼻可安全、有效地應(yīng)用于臨床[17-18]。在圍術(shù)期患兒將承受巨大的焦慮和恐懼，特別是術(shù)前離開父母進(jìn)入手術(shù)室。因此，麻醉誘導(dǎo)前抗焦慮是非常重要的。

術(shù)前30 min給予高濃度右美托咪定(2 μg/kg對比1 μg/kg)滴鼻可以產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮效果，更容易接受用面罩吸入麻醉的誘導(dǎo)，對心血管影響小，血流動力學(xué)穩(wěn)定[17]。Pasin等[18]的一項(xiàng)研究中，術(shù)前給予患兒右美托咪定或者咪達(dá)唑侖，通過滴鼻、口服、舌下應(yīng)用來比較兩種藥物術(shù)前鎮(zhèn)靜效果、術(shù)后蘇醒期躁動的發(fā)生率以及術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的用量。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前右美托咪定(1 μg/kg)滴鼻患兒的鎮(zhèn)靜效果要優(yōu)于咪達(dá)唑侖，更容易接受與父母分離;降低術(shù)后蘇醒期躁動的發(fā)生,右美托咪定可節(jié)省阿片類用量，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的需要量。有呼吸睡眠暫停綜合征的患者對阿片類作用敏感，術(shù)后2 h內(nèi)是呼吸并發(fā)癥的高發(fā)期，右美托咪定減少阿片類用量的同時(shí)無呼吸抑制作用，降低了術(shù)后呼吸并發(fā)癥的發(fā)生。

近年來，骶神經(jīng)阻滯在兒科中應(yīng)用普遍，特別是在腹部和下肢手術(shù)中，全麻復(fù)合骶神經(jīng)阻滯應(yīng)用于術(shù)中和術(shù)后患兒的鎮(zhèn)痛安全有效，唯一不足的是骶神經(jīng)阻滯的作用時(shí)間短。Fares等[19]對40例進(jìn)行腹部腫瘤手術(shù)行全麻復(fù)合骶神經(jīng)阻滯的麻醉的患兒進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)0.25%的布比卡因1 mL/kg加入右美托咪定1 μg/kg可延長神經(jīng)阻滯的時(shí)間，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用，并提供了良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果。

3在臨床麻醉中的其他應(yīng)用

3.1清醒插管及氣道操作右美托咪定已成功地應(yīng)用于纖維支氣管鏡引導(dǎo)下清醒氣管插管。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，應(yīng)用右美托咪定在Ramsay評分≥2時(shí)進(jìn)行，可以加用咪達(dá)唑侖進(jìn)行鎮(zhèn)靜，研究結(jié)果表明，應(yīng)用右美托咪定的患者很少需要咪達(dá)唑侖即可達(dá)到插管要求，對照組需要更多的咪達(dá)唑侖[20]。仇琳等[21]研究發(fā)現(xiàn)，將右美托咪定應(yīng)用于困難氣道患者的清醒插管能產(chǎn)生與咪達(dá)唑侖復(fù)合芬太尼相似的鎮(zhèn)靜效果，并且可減輕應(yīng)激反應(yīng)和呼吸抑制，右美托咪定適宜劑量為1 μg/kg的負(fù)荷劑量輸注10 min。Ryu等[22]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，纖維支氣管鏡檢時(shí)應(yīng)用右美托咪定對比瑞芬太尼，可以減少氧飽和度下降和嗆咳的發(fā)生率，減少呼吸道分泌物，檢查時(shí)更加平穩(wěn)。

3.2預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生寒戰(zhàn)是麻醉術(shù)后的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致組織缺氧、乳酸堆積以及眼內(nèi)壓增高等不良影響，因此，預(yù)防寒戰(zhàn)的發(fā)生尤為重要。Usta等[23]的研究表明，60例進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉的患者，實(shí)驗(yàn)組給予1 μg/kg負(fù)荷劑量的右美托咪定10 min，繼續(xù)0.4 μg/(kg·h)的維持劑量，相對于對照組，右美托咪定可以有效預(yù)防寒戰(zhàn)，寒戰(zhàn)的發(fā)生率和強(qiáng)度減低，持續(xù)時(shí)間縮短。Kim等[24]進(jìn)行右美托咪定預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)最佳劑量的研究，132例腹腔鏡下全子宮切除術(shù)的患者隨機(jī)分為4組：S組(0.9%生理鹽水)、D組(右美托咪定0.5 μg/kg)、D1組(右美托咪定0.75 μg/kg)、D2組(右美托咪定1.0 μg/kg)，結(jié)果顯示，0.75～1.0 μg/kg的右美托咪定可以有效預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生。

3.3右美托咪定的不良反應(yīng)右美托咪定有低血壓和心動過緩等不良反應(yīng)，輸注負(fù)荷劑量的右美托咪定可能導(dǎo)致一過性高血壓[8]。低血壓和心動過緩是由于阻滯交感神經(jīng)，降低了兒茶酚胺的濃度，而高濃度的右美托咪定刺激血管平滑肌產(chǎn)生外周血管收縮效應(yīng)引起血壓升高；而隨著時(shí)間的推移，這種升壓作用即可轉(zhuǎn)變?yōu)榻祲鹤饔?，這是由于抗交感和增加迷走神經(jīng)興奮引起。Rebecca等[25]通過一項(xiàng)大樣本回顧性研究顯示，使用右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)的患者低，血壓和心動過緩的發(fā)生率并未顯著升高，應(yīng)用血管活性藥物即可糾正，長期規(guī)范治療的高血壓患者(包括β受體阻滯劑)圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定也可產(chǎn)生相似的效果，并且血流動力學(xué)穩(wěn)定，這對高血壓患者尤為重要[26]。

4總結(jié)

右美托咪定可減輕氣管插管和拔管期間的應(yīng)激反應(yīng)，減少圍術(shù)期其他麻醉藥的用量等；在兒科、神經(jīng)外科中，右美托咪定有其他藥物所沒有的鎮(zhèn)靜特點(diǎn)；同時(shí)，對于ICU患者有重要的臨床意義，這些臨床特性使其在臨床應(yīng)用中占有越來越重要的位置。右美托咪定在器官保護(hù)中也在發(fā)揮了重要作用，應(yīng)用前景廣泛，同時(shí)也需要更多的研究使右美托咪定可以更安全地應(yīng)用于臨床。

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Research progress of clinical application of dexmedetomidine

MA Min,LI Dong-mei

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Anesthesiology and Critical Care,Theory and Applications Laboratory Colleges Anesthesia Base in Heilongjiang Province,Harbin 150086,China)

[Abstract]Dexmedetomidine is a highly selective α-2 adrenoceptor agonist,and possesses hypnotic,sedative,anxiolytic,sympatholytic,and analgesic properties without producing significant respiratory depression.It has become a commonly used drug in clinics especially in cardiovascular surgery,neurological surgery,pediatrics and intensive care unit.The alpha-2 agonist dexmedetomidine is being increasingly used as an adjunctive agent during general and regional anesthesia.Pharmacological characteristics and clinical application of dexmedetomidine are reviewed in this article.

Key words：Dexmedetomidine;Anaesthesia;Sedative;Analgesia

收稿日期：2015-07-24

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605031