冰片制備高純度正龍腦的工藝

聞?dòng)琅e， 申秀麗， 王永健

（1.宜春學(xué)院，江西宜春336000；2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西宜春336000）

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冰片制備高純度正龍腦的工藝

聞?dòng)琅e1， 申秀麗1， 王永健2

（1.宜春學(xué)院，江西宜春336000；2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西宜春336000）

摘要：目的 建立冰片制備高純度正龍腦的方法。方法 冰片與異丙醇鋁通過密閉蒸餾置換，其中異龍腦鋁脫水生成莰烯，經(jīng)水解蒸餾得到莰烯和龍腦，再經(jīng)硅膠柱層析，即得龍腦。結(jié)果 所制得龍腦的純度達(dá)96.2％，收率為48.9％。結(jié)論 該方法條件溫和，處理簡單，收率較高，具有工業(yè)化生產(chǎn)的潛力。

關(guān)鍵詞：正龍腦；冰片；制備工藝

冰片又名龍腦，分子式為C10H18O，是一種無色透明或白色的片狀晶體，因其外觀晶瑩如玉，故稱為冰片，具有開竅醒神，清熱止痛之功效，用于熱病神昏、驚厥、中風(fēng)痰厥、氣郁暴厥、中惡昏迷、胸痹心痛、目赤、口瘡、咽喉腫痛、耳道流膿等病癥［1］。冰片中龍腦含有量越高，品質(zhì)越好，同時(shí)香味越好，安全性和價(jià)格也越高，如在安全性方面，小鼠的半數(shù)致死量（LD50）是龍腦＞冰片＞異龍腦［2］。

冰片可由松節(jié)油中輕油所含的a-蒎烯經(jīng)過無水草酸酯化，生成草酸龍腦酯混合物，水蒸汽蒸餾后得到揮發(fā)性白輕油和不揮發(fā)性草酸龍腦酯，后者經(jīng)皂化和氫氧化鈉溶液反應(yīng)，得到水龍腦，再經(jīng)分離和提純即得冰片。在草酸龍腦酯混合物中加入十八水硫酸鋁，可降低異冰片而提高正冰片含有量，但仍有少量異冰片殘留［3］，如采用衍生化或異構(gòu)化分離［4-6］，存在選擇性較差或龍腦產(chǎn)率過低的問題，無實(shí)用價(jià)值；如從樟腦催化合成，存在催化還原選擇性差的問題［7-14］，含有較多異龍腦或條件過于苛刻［15］，難以工業(yè)化生產(chǎn)；如采用化學(xué)修飾等方法還原［16-17］，選擇性不高，工業(yè)意義不大，故迄今尚無一種價(jià)格低廉、可工業(yè)化制備高純度龍腦的理想方法。

本實(shí)驗(yàn)將冰片和異丙醇鋁通過密閉蒸餾置換，生成冰片鋁，其異冰片鋁的穩(wěn)定性較差，脫水生成莰烯。加水加熱后，冰片鋁水解生成冰片，通過水蒸氣蒸餾莰烯和冰片，利用兩者極性、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)差別均較大的特點(diǎn)，可通過精餾或硅膠柱層析分離。該方法簡單，操作方便，具備工業(yè)化生產(chǎn)能力，反應(yīng)原理見圖1。

圖1　反應(yīng)原理路線圖

1 儀器與試藥

1.1 儀器 GC102AT氣相色譜儀（上海精科實(shí)業(yè)有限公司）；FID檢測器，包括N2000工作站（浙大智達(dá)信息工程有限公司）；202-2電熱恒溫干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）；BS224S電子天平（德國Sartoruis公司）；HH-6數(shù)顯恒溫水浴鍋。

1.2 試藥 右旋龍腦（批號111688-200501）、樟腦（批號110747-201008）、異龍腦（批號111512-200201）對照品（中國食品藥品檢定研究院）；冰片（鄭州義多利化工產(chǎn)品有限公司）。鋁粉、無水三氯化鋁、異丙醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷、硅膠均為分析純。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 異龍腦轉(zhuǎn)變莰烯 取鋁粉4 g，加入無水A1C134 g，迅速混勻，加入異丙醇400 mL，密閉水浴回流反應(yīng)12 h后，加入冰片100 g，搖勻，形成均相溶液。120℃氣浴下蒸餾異丙醇約370～380 mL，密閉150℃氣浴下反應(yīng)，TLC/GC監(jiān)控（約15 h）。

2.2 龍腦分離提純 加入水適量，溫?zé)? h后通入蒸汽蒸餾，冷凝，餾出液先出的主含莰烯和少量龍腦，后出的主含龍腦結(jié)晶固體和少量莰烯。將莰烯和龍腦混合物以4倍量環(huán)己烷溶解，取上層溶液，無水硫酸鈉干燥，得到樣品液。取柱層析硅膠H 300 g，以內(nèi)徑5 cm的玻璃柱為層析柱，干法裝柱，上樣品液，800 mL環(huán)己烷洗脫，合并洗脫液，回收環(huán)己烷，得莰烯45 g。層析柱中含龍腦的硅膠以乙酸乙酯洗脫，回收洗脫劑，得到龍腦49.2 g，收率49.2％。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 TLC監(jiān)控工藝

3.1.1 右旋龍腦對照品溶液制備 取右旋龍腦對照品適量，加環(huán)己烷制成每1 mL含2 mg右旋龍腦的溶液，即得。

3.1.2 冰片對照品溶液制備 取冰片適量，加環(huán)己烷制成每1 mL含2 mg冰片的溶液，即得。

3.1.3 供試品溶液制備 取“2.1”項(xiàng)下樣品溶液4～5 mg，加水?dāng)嚢?，加入環(huán)己烷2 mL，其上層液即為樣品溶液。

3.1.4 測定 按照《薄層色譜法檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序》（附錄ⅥB），吸取上述兩種溶液各2 μL，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷-乙酸乙酯（6∶1）為展開劑展開，取出，晾干，立即噴以新制1％香草醛硫酸溶液至斑點(diǎn)顯色清晰，結(jié)果見圖2。

1.供試品 2.冰片對照品 3.右旋龍腦對照品圖2　TLC監(jiān)控圖

3.2 含有量測定 按照氣相色譜法（附錄ⅥE）測定［1］。

3.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以聚乙二醇20000 （PEG-20M）為固定相；涂布濃度為10％；柱溫為140℃。理論塔板數(shù)按右旋龍腦峰計(jì)算，應(yīng)不低于2 000。

3.2.2 對照品溶液的制備 精密稱取右旋龍腦50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL 含5 mg右旋龍腦的溶液。另取異龍腦對照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL含2 mg異龍腦的溶液，作為對照品溶液。另取樟腦對照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL含0.3 mg樟腦的溶液，作為對照品溶液。樟腦對照品見圖3，異龍腦對照品見圖4，天然冰片對照品見圖5。

圖3　樟腦對照品的GC圖

圖4　異龍腦對照品的GC圖

圖5　右旋龍腦對照品的GC圖

3.2.3 冰片樣品溶液的制備 精密稱取冰片樣品100 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL含5 mg冰片的溶液，見圖6。

圖6　冰片樣品GC圖

3.2.4供試品溶液的制備 精密稱取“2.2”項(xiàng)下龍腦50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，搖勻，即得每1 mL含5.0 mg龍腦的供試品溶液，見圖7。

圖7　龍腦供試品GC圖

3.2.5 樣品測定 進(jìn)樣測定，測得龍腦的純度為96.2％，異龍腦為3.17％，未見樟腦峰。

4 結(jié)論與討論

冰片通過該法操作，其異龍腦含有量大幅降低，龍腦含有量大幅提高，接近天然冰片中龍腦的含有量。表明該法可以用于去除冰片中異龍腦，提升正龍腦的含有量。

冰片溶解在異丙醇中形成均勻溶液，由于異丙醇和冰片均為仲醇，但異丙醇沸點(diǎn)較冰片低很多，故蒸餾后異丙醇鋁被置換成冰片鋁；由于龍腦鋁的穩(wěn)定性高于異龍腦鋁，故通過加熱后異龍腦鋁優(yōu)先脫水生產(chǎn)莰烯。其選擇性主要和鋁離子用量和溫度有關(guān)，當(dāng)異丙醇鋁過量時(shí)，選擇性不好，龍腦鋁和異龍腦鋁均脫水生產(chǎn)莰烯；鋁粉量過少時(shí)，亦不能完全絡(luò)合，導(dǎo)致異龍腦鋁脫水不完全，通常1 mo1鋁離子需要3.5～5.0 mo1冰片。如果異龍腦鋁脫水不完全，只需繼續(xù)延長密閉蒸餾時(shí)間即可，其脫水溫度可在130℃以上，但溫度越高，脫水速度越快，選擇性越低，一般脫水溫度在140～190℃為宜，范圍較寬，易于控制。

由于異丙醇鋁、冰片鋁在高溫下容易被氧化，故采用密閉蒸餾可避免冰片鋁被氧化成樟腦，還可防止冰片揮發(fā)造成損失，以及異丙醇揮發(fā)造成難聞氣體。密閉蒸餾是指反應(yīng)器中空氣可以排出，而外界空氣不能進(jìn)入反應(yīng)器的一種蒸餾方法，可以代替充氮?dú)獗Ｗo(hù)，而本實(shí)驗(yàn)不適合充氮?dú)獗Ｗo(hù)，因?yàn)楸讚]發(fā)，容易被氮?dú)鈳ё摺?/p>

由于異丙醇-異丙醇鋁兼有還原作用，故冰片中含少許樟腦時(shí)亦可被還原，通過蒸餾還同時(shí)回收了異丙醇。由于重金屬除汞及氧化砷外均不具備揮發(fā)性，砷化氫亦能溶于水，因此通過水蒸汽蒸餾能除掉除汞外的重金屬和砷鹽，進(jìn)一步提高了冰片的安全性。

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作者簡介：聞?dòng)琅e（1979—），男，講師，研究方向?yàn)榛钚猿煞值奶崛　⒎蛛x、結(jié)構(gòu)修飾及全合成。Te1：13766434211，E-mai1：ycxywyj@163.com

收稿日期：2014-09-02

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.053

中圖分類號：R284.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1001-1528（2016）01-0215-04