雙酚A對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷影響的研究進(jìn)展

祝旭東，毛　楠，郝麗英*

?

·綜述·

雙酚A對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷影響的研究進(jìn)展

祝旭東1，毛楠2，郝麗英2*

雙酚A(BPA)能夠氧化損傷心肌細(xì)胞，改變心肌細(xì)胞鈣離子處理的方式。單獨(dú)或者與17β雌二醇(E2)共同作用于大鼠心肌細(xì)胞，能夠通過(guò)雌激素受體ERα和ERβ激活相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，增加心肌細(xì)胞缺血再灌注后室性心律失常的持續(xù)時(shí)間。BPA及其與E2結(jié)合能夠加速心肌缺血再灌注后室性心律失常，加重再灌注后損傷。了解其作用機(jī)制對(duì)于缺血再灌注損傷的研究具有重要的臨床意義。因此，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)于BPA在大鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的研究進(jìn)行綜述。

雙酚A；雌激素；心肌缺血再灌注損傷

0　引言

雙酚A (Bisphenol A，BPA)是由俄國(guó)化學(xué)家Aleksandr Dianin于1891年首次合成[1]，目前已經(jīng)是全世界產(chǎn)量最高的化學(xué)物品之一，主要用于生產(chǎn)食品包裝材料、嬰兒奶瓶、工業(yè)水管等物品[2]。由于BPA在環(huán)境中存在十分廣泛，尤其在酸性或者堿性的條件下，BPA極易從產(chǎn)品中滲透出來(lái)，隨之進(jìn)入人體[3]。科研人員對(duì)不同人群進(jìn)行檢測(cè)，90%以上的尿液樣本中可檢測(cè)到BPA[4]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，BPA是一種內(nèi)分泌干擾性化合物(Endocrine disrupting chemical，EDC)，屬于環(huán)境雌激素，能夠結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體，造成人體正常生理功能的紊亂。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，暴露于高濃度的BPA與心血管疾病(包括冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病等[5])之間密切相關(guān)。最新研究表明，與環(huán)境相關(guān)的低水平BPA的急性暴露促進(jìn)了雌性嚙齒動(dòng)物心肌細(xì)胞致心律失常性觸發(fā)活動(dòng)[6]和心肌缺血再灌注后室性心律失常的發(fā)生[7]。

心肌缺血再灌注損傷(Myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)是指在較短時(shí)間內(nèi)心肌的血液供給中斷，一段時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血供后，原來(lái)缺血的心肌發(fā)生較缺血時(shí)更為嚴(yán)重的損傷，主要表現(xiàn)為再灌注心律失常，心肌酶升高，甚至造成心衰等現(xiàn)象[8]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著的保護(hù)作用，尤其在心肌缺血再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化癥、心律不齊等疾病中表現(xiàn)更為明顯[9]。BPA是一種內(nèi)分泌干擾物，能夠干擾體內(nèi)正常雌激素的生理作用，因此，推測(cè)BPA能夠加重心肌細(xì)胞缺血再灌注后的損傷程度。本文針對(duì)BPA造成心肌細(xì)胞損傷的作用機(jī)制以及雌激素對(duì)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，初步探討在BPA污染條件下，其對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響機(jī)制。

1　BPA造成心肌細(xì)胞損傷的作用機(jī)制

在低水平急性BPA暴露下，研究其對(duì)心肌細(xì)胞的影響是目前BPA對(duì)心肌細(xì)胞毒性研究中的重要方面[10]。研究顯示，BPA對(duì)雌性大鼠心室肌細(xì)胞的毒性影響曲線是倒U形的[11]，其頂點(diǎn)所對(duì)應(yīng)BPA的濃度為10-9～10-8，是研究報(bào)道的正常人體所暴露的水平。當(dāng)BPA濃度從10-12變?yōu)?0-6時(shí)，BPA逐步增加了肌漿網(wǎng)鈣離子釋放和鈣離子再攝取，并且抑制了L型鈣通道的電流[12]。這也是其造成缺血再灌注后室性心律失常的表面原因。

對(duì)于低水平下慢性BPA的暴露，Patel等[13]研究顯示，終身的BPA暴露改變了心肌的結(jié)構(gòu)和功能，但是存在性別的差異性。所有雌性大鼠的收縮壓均增高，但是雄性沒(méi)有明顯變化。BPA的暴露還改變了與鈣離子有關(guān)的一些蛋白的表達(dá)。如ATPase 2a (SERCA2a)、鈉鈣交換蛋白1、PLB和phospho-PLB等。這些蛋白與興奮收縮有重要關(guān)系，其改變表明雄性大鼠細(xì)胞內(nèi)鈣離子的流動(dòng)性增加，而雌性大鼠的流動(dòng)性減少，進(jìn)一步證實(shí)了BPA能夠改變心肌的結(jié)構(gòu)。對(duì)于潛在的機(jī)制，Aboul Ezz等[14]通過(guò)給鼠飼喂BPA并檢測(cè)相關(guān)氧化應(yīng)激指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)BPA能夠減少還原性GSH的含量，同時(shí)減少其催化能力，也表現(xiàn)為其能夠介導(dǎo)活性氧(ROS)的大量產(chǎn)生[10]，而ROS正是造成心肌缺血再灌注損傷的重要原因之一[15]。最新研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給已懷孕的雌性猴子飼喂BPA，也可對(duì)后代的心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響[16]。

離子通道是心臟收縮性、電傳導(dǎo)和血管生理學(xué)功能的基礎(chǔ)[10]。大量研究表明，高濃度的BPA影響心肌細(xì)胞離子通道的功能。Asano等[17]研究了BPA 激活Maxi-K離子通道的機(jī)制，結(jié)果表明，其在一定程度上取決于β1亞基的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，BPA (10 μm)能夠在平滑肌細(xì)胞上激活一個(gè)外向電流。只包含α亞基時(shí)，低濃度的BPA對(duì)其沒(méi)有明顯影響；但包含β亞基時(shí)，低濃度BPA可增強(qiáng)通道的活性。BPA的影響是快速和可逆的。但是高濃度的BPA增加Maxi-K通道的電流不依賴于β亞基，自身的高濃度效應(yīng)能產(chǎn)生明顯影響。

Andrias等[18]和Deutschmann等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，BPA 能夠抑制大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣通道的活性，并且這個(gè)抑制是完全可逆的。BPA與通道蛋白的外部結(jié)合不需要細(xì)胞外的信號(hào)途徑，其既不是電壓依賴性的，也不是使用依賴性的，并且不影響通道的門控特性。這也表明BPA通過(guò)直接結(jié)合到核心區(qū)域的外部位點(diǎn)，與靜息狀態(tài)的離子通道結(jié)合。BPA通過(guò)相同的機(jī)制影響L-、N-、P/Q-、R-、T型鈣離子通道。最新研究表明，心肌BPA的暴露能夠?qū)е翽R間期延長(zhǎng)和賁門上部傳導(dǎo)速度的加快[20]。并且，高濃度的BPA暴露能夠?qū)е翾RS間期延長(zhǎng)，降低心室搏動(dòng)，最終導(dǎo)致完全的心臟傳導(dǎo)阻滯。

2　雌激素對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷影響的機(jī)制

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素對(duì)于心肌缺血再灌注損傷起重要的保護(hù)作用[21]。而雌激素的這種生理作用主要是由雌激素受體所介導(dǎo)的[22]，雌激素受體存在2種亞型：ERα、ERβ。這2種受體在幼兒和成年人的心肌細(xì)胞上表達(dá)[23]。最新研究發(fā)現(xiàn)了另外一種表達(dá)在成人心肌細(xì)胞上的G蛋白耦聯(lián)的雌激素受體(GPR30或稱為GPER)[24]。

研究表明，快速給予ERα激動(dòng)劑可以誘發(fā)ERα向PI3K調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域遷移，并且導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NOS的激活[25]。有報(bào)道，在心肌缺血再灌注的大鼠模型中，急性給予ERα激動(dòng)劑能夠減少心肌梗死的面積，進(jìn)一步表明雌激素的心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用可能需要激活ERα受體[26]。然而，在ERα基因敲除小鼠的研究中，心肌梗死的面積沒(méi)有進(jìn)一步加重，因此，對(duì)于ERα，更加明確的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究[27]。但很多研究表明，ERβ基因敲除小鼠的缺血再灌注損傷較野生型小鼠更為嚴(yán)重[28]。Babiker等[29]通過(guò)施加ERβ受體激活劑，發(fā)現(xiàn)其對(duì)子宮切除的雌性大鼠缺血再灌注具有保護(hù)作用，并且很多心肌保護(hù)性基因的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步說(shuō)明通過(guò)激活ERβ可保護(hù)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷，研究還發(fā)現(xiàn)，單一的慢性激活ERα可能有害，并且ERα和ERβ的作用可能是相互拮抗的(激活ERα和ERβ基因既沒(méi)有產(chǎn)生有害的影響，也沒(méi)有產(chǎn)生有利的影響)。慢性雌激素暴露也可能通過(guò)激活NO信號(hào)來(lái)保護(hù)心臟，但是也有研究表明，其與NO無(wú)關(guān)，有待進(jìn)一步研究[30]。

通過(guò)使用特異性激動(dòng)劑，與對(duì)照組相比，GPR30受體激活能夠縮小心肌梗死面積[31]，并且通過(guò)聯(lián)用GPR30受體激動(dòng)劑和PI3K途徑抑制劑，阻止其對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)。表明GPR30受體激活對(duì)心肌細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制之一是PI3K/AKT途徑。GPR30受體不僅介導(dǎo)了PI3K途徑的激活，而且導(dǎo)致細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的激活。而后者對(duì)缺血再灌注的心肌起保護(hù)作用[32]。最新研究對(duì)上述的問(wèn)題進(jìn)行了進(jìn)一步的闡明[33]，GPR30受體激活導(dǎo)致了ERK途徑激活，后者又抑制了線粒體微細(xì)孔道通透性的改變，最終減少心肌缺血再灌注的損傷。另外，與上述2個(gè)受體相似，GPR30也能夠激活NO信號(hào)途徑，來(lái)發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，但是更加具體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究[34]。

ROS的大量生成和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是發(fā)生缺血再灌注損傷的中心環(huán)節(jié)[15,35]。Aboul等[14]通過(guò)給6～10周的雄性大鼠飼喂BPA，并且檢測(cè)相關(guān)的氧化應(yīng)激參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其脂質(zhì)過(guò)氧化物酶的含量升高，谷胱甘肽(GSH)水平降低，酶活性也降低，與趙海軍等[36]研究類似。研究者通過(guò)給大鼠飼喂4、40、200 mg/kg BPA，發(fā)現(xiàn)其與對(duì)照組相比，左心室收縮壓(LVSP)、左心室舒張末期壓力(LVEDP)、左心室壓力下降的最大速率(-dp/dtmax)、左心室壓力上升的最大速率(+dp/dtmax)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，高濃度BPA組的肌酸激酶(CK)、一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)活性以及一氧化氮(NO)、丙二醛(MOD)的含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出結(jié)論，BPA可能通過(guò)介導(dǎo)ROS的大量生成，進(jìn)一步加重心肌缺血再灌注的損傷。

BPA造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載與BPA促心律失常作用關(guān)系密切。再灌注性心律失常是心肌缺血再灌注損傷的重要表現(xiàn)之一[8]，目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于BPA和雌激素對(duì)心肌缺血再灌注的研究只在此方面得到了一些進(jìn)展，對(duì)于其他BPA心肌缺血再灌注損傷的影響仍需深入研究，因此，本文以BPA和雌激素雌二醇(E2)對(duì)再灌注性心律失常的影響作重點(diǎn)敘述。

單獨(dú)使用BPA作用于心臟時(shí)，可能促進(jìn)心律失常的產(chǎn)生。并且當(dāng)同時(shí)存在生理濃度的E2，受到兒茶酚胺類等物質(zhì)影響或者缺血損傷等應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，BPA的效應(yīng)會(huì)明顯增大[10,37]。心肌細(xì)胞對(duì)于雌激素的敏感性是雌性大鼠所特有的，雄性大鼠無(wú)法表現(xiàn)出該現(xiàn)象。Yan等[38]研究顯示，心肌細(xì)胞改變鈣離子的處理方式是BPA促進(jìn)心律失常作用的重要原因之一。Gao等[10]對(duì)BPA改變肌漿網(wǎng)攝取鈣離子機(jī)制的研究顯示，在雌性大鼠的心肌細(xì)胞中，低濃度的BPA暴露激活了蛋白激酶A(PKA)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和Ca2+/CaM依賴性的蛋白激酶Ⅱ(CAMKⅡ)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。急性的BPA暴露導(dǎo)致cAMP產(chǎn)生增加、PKA激活和ryanodine受體(RyR)磷酸化。BPA也導(dǎo)致磷脂酶C(PLC)的激活、三磷酸肌醇(IP3)的產(chǎn)生和IP3受體介導(dǎo)鈣離子釋放(鈣離子可能來(lái)自于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的釋放)，最后導(dǎo)致CAMKⅡ的激活，進(jìn)而將受磷蛋白(PLN)磷酸化。RYR磷酸化鈣離子通道的開放，增加肌漿網(wǎng)(SR)鈣離子釋放。PLN磷酸化能夠抑制PLN對(duì)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA)的作用，并且增強(qiáng)SR對(duì)于鈣離子的重吸收。這2種途徑都能夠誘發(fā)BPA介導(dǎo)的觸發(fā)活動(dòng)和心肌細(xì)胞心律失常的形成，并且觸發(fā)活動(dòng)是心肌細(xì)胞異常的自發(fā)性興奮，是造成心律失常形成的關(guān)鍵機(jī)制之一[39]。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)可能在BPA對(duì)心肌細(xì)胞的作用過(guò)程中起重要作用，但研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2不參與BPA對(duì)心肌細(xì)胞的影響。

在正常環(huán)境中，BPA影響人體心臟時(shí)，心肌細(xì)胞還受生理水平濃度雌激素的作用。因此，研究者在體外研究BPA與 E2組合對(duì)于心肌細(xì)胞的作用，以得到更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。Yan等[38]研究顯示，BPA和E2能夠更快地促進(jìn)雌性大鼠心肌細(xì)胞的觸發(fā)活動(dòng)。并且在兒茶酚胺的應(yīng)激刺激下，BPA和E2能顯著增加心室的異位搏動(dòng)，產(chǎn)生過(guò)早的室性收縮以及室性心動(dòng)過(guò)速。研究還發(fā)現(xiàn)，在ERβ基因敲除的雌性大鼠中，上述情況無(wú)法出現(xiàn)，可見由ERβ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在BPA和E2生理功能的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。推測(cè)在有應(yīng)激刺激時(shí)，BPA更容易損害心肌細(xì)胞，可見BPA可能利用兒茶酚胺、E2或者其他人體存在的某些物質(zhì)對(duì)心肌細(xì)胞某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活作用，進(jìn)一步加重對(duì)心肌的損傷。

最近研究表明，低劑量的BPA和雌激素可加劇雌性大鼠心肌缺血再灌注后室性心律失常的持續(xù)時(shí)間[7]。同時(shí)，除了改變心肌細(xì)胞鈣離子處理方式和激活ERβ，ERα介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也起到一定作用。此外，雌激素能夠減少缺血再灌注損傷所造成的心肌梗死面積，表明生理濃度的雌激素對(duì)于再灌注性心律失常的不利影響與其對(duì)心肌梗死的積極作用的機(jī)制不同。雌激素有雙刃劍的效應(yīng)，快速給予BPA能夠模仿雌激素對(duì)于心肌梗死的保護(hù)作用，BPA的作用也具有雙重性，因此，BPA和雌激素對(duì)于心肌的作用機(jī)制仍不明確。

3　結(jié)語(yǔ)

總之，在心肌缺血后再灌注時(shí)期，急性的BPA暴露或者與17β-雌二醇結(jié)合可延長(zhǎng)室性心律失常的時(shí)間，此過(guò)程可分別被ERα和ERβ受體阻斷劑所阻斷，說(shuō)明ERα和ERβ都參與此過(guò)程。并且BPA還能促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，擾亂心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的處理過(guò)程，表明其對(duì)心肌缺血再灌注損傷有重要影響。

本文所引用的相關(guān)研究都是在離體情況下進(jìn)行的，心肌細(xì)胞不受神經(jīng)體液及其他激素的影響。但缺血再灌注損傷是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，機(jī)制不清，并且BPA和E2對(duì)于心肌細(xì)胞分子層面的作用機(jī)制尚不清楚。雖然其改變了Ca2+處理方式的明確機(jī)制，但BPA和E2加重缺血再灌注后室性心律失常的其他機(jī)制至今尚不明確，有待進(jìn)一步研究。BPA對(duì)于心血管系統(tǒng)的潛在危害已被人們發(fā)現(xiàn)，但目前研究者對(duì)其具體機(jī)制所知甚少，也沒(méi)有過(guò)多的知識(shí)與技術(shù)應(yīng)用于臨床治療，有待研究者努力探索，盡早明晰其機(jī)制，解決問(wèn)題。

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Research progress in the effect of Bisphenol A on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats

ZHU Xu-dong1,MAO Nan2,HAO Li-ying2*

(1.the Third Clinical Department of China Medical University,Shenyang 110122,China;2.the College of Pharmacy of China Medical University,Shenyang 110013,China)

ObjectiveBisphenol A (BPA) can cause oxidative damage to cardiac muscle cells,change the way of handling calcium ion in myocardial cells.BPA or combination of BPA with 17-β-estradiol (E2) acts on rat myocardial cells,which can activate the signal transduction pathways through estrogen receptors ER-alpha and ER-beta and so prolong the duration of myocardial cells′ ventricular arrhythmia after ischemia-reperfusion.BPA and BPA combined with E2 can accelerate ventricular arrhythmia after myocardial ischemia-reperfusion and aggravate reperfusion injury.Understanding the mechanism of BPA in ischemia-reperfusion injury is important in the clinical studies,therefore,this review concludes the related studies at home and aboard.

Bisphenol A;Estrogen;Myocardial ischemia-reperfusion injury

2016-01-26

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床三系，沈陽(yáng) 110122；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng) 110013

國(guó)家自然科學(xué)基金(31471091)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608028