甲狀腺微小癌的診斷與治療進(jìn)展

甲狀腺微小癌的診斷與治療進(jìn)展

劉妍綜述景尚華審校

作者單位：050000 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

關(guān)鍵詞：甲狀腺腫瘤；甲狀腺微小癌；診斷；治療

甲狀腺癌是頭頸部較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占全身腫瘤的0.2%(男性)～1.0%(女性)。1928年Graham首次報(bào)道了關(guān)于靜息甲狀腺癌的臨床概念后，關(guān)于甲狀腺癌的研究日漸增多。甲狀腺微小癌(thyroid micro carcinoma,TMC)的概念也逐漸被各國(guó)學(xué)者熟知。甲狀腺微小癌是指甲狀腺癌腫直徑小于或等于10 mm的甲狀腺癌[1]。以往，TMC患者大多因其他甲狀腺疾病進(jìn)行手術(shù)治療，在術(shù)后常規(guī)病理檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)，甚至有些患者在因其他疾病死亡后的尸檢中發(fā)現(xiàn)。世界各地尸檢中TMC的發(fā)現(xiàn)率為1.5%～35.6%。以前部分學(xué)者認(rèn)為，甲狀腺微小癌因其癌灶直徑較小，與直徑較大的甲狀腺癌相比，其侵襲性較低，故對(duì)其的治療應(yīng)采用臨床觀察等相對(duì)保守的方法[2]。近年來(lái)，隨著超聲技術(shù)的進(jìn)步、細(xì)針穿刺病理學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人們對(duì)甲狀腺疾病重視程度的增加，TMC的檢出率明顯上升。但是，對(duì)于TMC的治療方法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因此這一問(wèn)題成為近些年的研究熱點(diǎn)。與其他惡性腫瘤相似，甲狀腺微小癌的病因仍不是很明確，目前普遍認(rèn)為其發(fā)病可能與放射線接觸史、體內(nèi)碘水平異常、遺傳因素以及基因突變等因素有關(guān)。甲狀腺癌有不同的病理類(lèi)型及生物學(xué)特點(diǎn)，甲狀腺微小癌亦是如此，其病理分型包括乳頭狀腺癌、濾泡狀腺癌、髓樣癌及未分化癌。甲狀腺微小癌的特點(diǎn)是起病緩慢、隱匿，可長(zhǎng)期處于無(wú)進(jìn)展的亞臨床狀態(tài)，也可與其他甲狀腺疾病共存，易誤診、漏診。但是，也有部分TMC表現(xiàn)出惡性腫瘤的特點(diǎn)，癌細(xì)胞分化不成熟、浸潤(rùn)破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能，并且可以發(fā)生轉(zhuǎn)移。TMC主要的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，第一站多為頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)，即中央組，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者多出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀，此時(shí)多需要進(jìn)行手術(shù)治療。Andreas等[3]關(guān)于甲狀腺微小髓樣癌生物相關(guān)性的研究中得出甲狀腺微小髓樣癌有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。甲狀腺微小癌整體發(fā)病率不斷攀升的大背景下，乳頭狀微小癌比例的上升尤為突出。未來(lái)，我們將會(huì)面臨更多的微小癌患者，所以，對(duì)于TMC的診斷及治療應(yīng)予重視。利用更加先進(jìn)的技術(shù)手段，如基因診斷細(xì)化其危險(xiǎn)分層，制定更加合理的(積極或保守)個(gè)體化治療方案。

1　甲狀腺微小癌的診斷

以前，由于TMC發(fā)病隱匿，癌灶體積較小，多與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等甲狀腺疾病同時(shí)存在，故在臨床檢查與診斷過(guò)程中誤診、漏診的情況均較多。

1.1　頸部的一般檢查

TMC患者的頸部觸診均為陰性。其原因?yàn)椋孩賂MC病灶多發(fā)于甲狀腺中部甚至后被膜處，加之病灶較小且隱蔽，臨床通常很難觸及。②許多患者就診原因多為甲狀腺其他部位較大的結(jié)節(jié)，掩蓋了TMC的存在。比如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患者，甲狀腺觸診可觸及多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié)，TMC的存在很容易被忽略。③臨床醫(yī)師觸診的準(zhǔn)確度因人而異。所以，單靠頸部觸診來(lái)診斷TMC十分困難。

1.2　頸部高頻超聲

隨著高頻超聲等診斷技術(shù)的改善，許多臨床甲狀腺觸診陰性的患者檢出TMC。高頻超聲可以檢出最小為2 mm的囊實(shí)性結(jié)節(jié)以及3 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)，大大提高了TMC的檢出率，且為無(wú)創(chuàng)檢查，可以多次復(fù)檢，故對(duì)于TMC患者應(yīng)首選頸部超聲檢查[4]。頸部超聲診斷TMC的圖像特點(diǎn)為：①超聲可見(jiàn)結(jié)節(jié)以低回聲為主，內(nèi)部可見(jiàn)沙粒樣、斑片狀或點(diǎn)狀強(qiáng)回聲鈣化灶；②結(jié)節(jié)形態(tài)欠規(guī)整，邊緣不清晰；③結(jié)節(jié)后方可存在回聲衰減；④結(jié)節(jié)內(nèi)部或周?chē)鬏^豐富；⑤彈性超聲顯示結(jié)節(jié)硬度較高。此外，頸部超聲還可以幫助診斷TMC患者是否存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部超聲提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移圖像的主要特點(diǎn)為：①淋巴結(jié)形態(tài)呈現(xiàn)為圓形，回聲不均或低回聲。②淋巴結(jié)門(mén)結(jié)構(gòu)消失，淋巴結(jié)周?chē)騼?nèi)部血運(yùn)較為豐富。③淋巴結(jié)內(nèi)部出現(xiàn)鈣化或囊性變。狄忠民[5]對(duì)52例TMC患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，得出術(shù)前甲狀腺B超較為敏感，應(yīng)為首選檢查。通過(guò)對(duì)甲狀腺B超的檢查，可以對(duì)患者甲狀腺癌腫情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)手術(shù)做出指導(dǎo)，并可行超聲引導(dǎo)下穿刺。

1.3　細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine-needle aspiration cytology,FNAC)或病理學(xué)檢查

細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)作為一種微創(chuàng)診斷技術(shù)，具有安全、創(chuàng)傷小、正確診斷率較高、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和鑒別診斷具有重要價(jià)值[6]。FNAC可與頸部B超結(jié)合使用，對(duì)可疑性較高的甲狀腺結(jié)節(jié)，選擇性地行FNAC檢查，可以提高TMC的術(shù)前診斷率。FNAC是甲狀腺結(jié)節(jié)的定性診斷，但是受到B超的分辨率，穿刺醫(yī)師的手法以及制片是否良好等因素的影響，其結(jié)果可能出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性。TMC瘤體體積較小，所以穿刺的漏診率較高。有一定組織量的病理學(xué)檢查是本病確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.4　術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查

針對(duì)術(shù)前超聲高度懷疑TMC但FNAC陰性的患者，可以于術(shù)中行快速冰凍病理學(xué)檢查，以指導(dǎo)手術(shù)方式。憑借臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，術(shù)中可以取高度可疑的病灶送快速冰凍病理檢查，一經(jīng)病理確診，可以迅速?zèng)Q定手術(shù)方式，避免二次手術(shù)給患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)及心理的負(fù)擔(dān)。但是，術(shù)中冰凍病理檢查也存在一定的局限性。由于要求出結(jié)果時(shí)間較短以及切片取材部位與標(biāo)本選材的影響，術(shù)中冰凍病理存在假陰性及假陽(yáng)性的可能。

1.5　頸部CT以及其他檢查方法

頸部CT與MRI檢查可以清晰地顯示出腫瘤與氣管、食管以及頸部血管的關(guān)系，并且可以幫助臨床醫(yī)師確定頸部轉(zhuǎn)移的情況。但是，TMC癌灶直徑較小，雖然CT檢查可以檢出，但是無(wú)明顯的特征性表現(xiàn)。放射性核素檢查也是診斷甲狀腺腫瘤的方法之一，通過(guò)此檢查方法，可以了解甲狀腺腫物的功能情況，但是特異性相對(duì)較差。另外，基因及分子診斷技術(shù)逐漸成熟，未來(lái)將開(kāi)啟基因?qū)用嬖\斷TMC的新紀(jì)元。

綜上所述，對(duì)于TMC的診斷，應(yīng)于術(shù)前先行頸部超聲，明確癌灶部位及性質(zhì)。再于超聲引導(dǎo)下行FNAC或病理學(xué)檢查，對(duì)于TMC有確診價(jià)值。對(duì)于高度懷疑TMC，但是FNAC檢查為陰性的患者，可行術(shù)中快速冰凍病理學(xué)檢查，幫助確診，指導(dǎo)手術(shù)術(shù)式選擇。

2　甲狀腺微小癌的治療

甲狀腺微小癌有生長(zhǎng)緩慢的特點(diǎn)，患者可以長(zhǎng)期帶瘤生存，部分患者甚至終生無(wú)癥狀。Chow等[7]對(duì)203例患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪，他們發(fā)現(xiàn)癌腫直徑在5 mm以下的患者沒(méi)有1例死于甲狀腺癌。日本也有學(xué)者提出低危PTMC可以密切隨診觀察[8]。因此，部分學(xué)者提倡對(duì)于甲狀腺微小癌患者的治療應(yīng)相對(duì)保守。但是，也有部分學(xué)者認(rèn)為，TMC畢竟為一種癌癥，病灶有增大、侵及周?chē)M織的趨勢(shì)，甚至有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能。中國(guó)腫瘤臨床雜志2012年發(fā)表的甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南提出無(wú)高危因素者，應(yīng)行腺葉+峽部切除。2014年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)提出治療指南，建議全甲狀腺切除，對(duì)于無(wú)高危因素者可行腺葉+峽部切除。Lim等[9]在單側(cè)甲狀腺微小乳頭狀腺癌(PTMC)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究中指出，86例頸部淋巴結(jié)陰性的PTMC患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)，31%的患者存在中央組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在PTMC的患者中較為常見(jiàn)。所以，我們需要根據(jù)患者的個(gè)人情況，為其制定個(gè)體化的治療方案。如TMC患者為年輕女性，或是演員等特殊職業(yè)人群，頸部手術(shù)造成的瘢痕可能對(duì)其產(chǎn)生較為嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)，此時(shí)，可定期復(fù)查頸部超聲，如癌灶有增大或出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)等變化時(shí)，可再行手術(shù)治療。此外，如腫物位于腺體外側(cè)，但靠近動(dòng)脈臨近腺體被膜，或者腫物位于腺體內(nèi)側(cè)深面，臨近喉反神經(jīng)所在區(qū)域，則不宜觀察，建議手術(shù)。

甲狀腺部分或全部切除及頸部淋巴結(jié)清掃，作為T(mén)MC的首選方式已經(jīng)得到越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)同[10]。但是對(duì)于TMC患者最佳術(shù)式的選擇仍然是個(gè)十分有爭(zhēng)議的話題。對(duì)于原發(fā)癌灶的處理，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為需在保留一定安全界的情況下切除病灶，可以采取甲狀腺部分切除、甲狀腺大部切除或甲狀腺全切等方法。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，我們應(yīng)根據(jù)其不同的危險(xiǎn)因素給予患者建議，如為單發(fā)孤立的結(jié)節(jié)，患者亦無(wú)家族史及放射線接觸史，無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：則建議其嚴(yán)密觀察或行腺葉+峽部切除；如為單側(cè)多發(fā)或雙側(cè)多發(fā)、有家族史或放射性接觸史則建議患者行全甲狀腺切除。對(duì)于頸部淋巴結(jié)的處理，眾說(shuō)紛紜。通過(guò)不同的檢查方法，對(duì)于術(shù)前確定或者懷疑有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為需行頸部淋巴結(jié)清掃，但是對(duì)于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者是否需要行預(yù)防性清掃，仍存在很大的分歧。最新的甲狀腺診療指南提出，對(duì)于甲狀腺癌的患者，術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，應(yīng)行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。(推薦級(jí)別A)。Wada等[11]對(duì)259例TMC患者行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理資料的研究得出結(jié)論，TMC患者中央組與頸側(cè)淋巴結(jié)組的轉(zhuǎn)移率分別為64.1%與44.5%。所以部分學(xué)者認(rèn)為，中央組淋巴結(jié)可以作為甲狀腺癌的“前哨淋巴結(jié)”，對(duì)于N0期的PTMC患者也應(yīng)常規(guī)行預(yù)防性頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[12-13]。Hamy等[14]在甲狀腺微髓樣癌淋巴結(jié)處理的研究中得出結(jié)論，他們認(rèn)為在TMC患者中頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況多數(shù)是未知的，通過(guò)現(xiàn)有的檢查手法，很難確定轉(zhuǎn)移的存在與否，因此十分有必要對(duì)TMC患者進(jìn)行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。Lin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于TNM分期較早的TMC患者，實(shí)行甲狀腺大部分切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)可以減低患者癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，降低患者二次手術(shù)的幾率。但是，也有研究表明，清掃手術(shù)本身會(huì)帶來(lái)一定的并發(fā)癥，如術(shù)中對(duì)甲狀旁腺的損傷，出現(xiàn)術(shù)后頑固性甲狀旁腺素減低，造成患者出現(xiàn)低鈣性抽搐；又如清掃過(guò)程中對(duì)喉返神經(jīng)保留不當(dāng)，會(huì)造成患者暫時(shí)性甚至是永久性聲音嘶啞[16]。我們認(rèn)為，患者一經(jīng)確診為T(mén)MC，應(yīng)實(shí)行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，對(duì)可疑淋巴結(jié)應(yīng)行術(shù)中快速冰凍病理檢查，如發(fā)現(xiàn)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需行一側(cè)或雙側(cè)全頸清掃。此術(shù)式的運(yùn)用，可以減少患者的復(fù)發(fā)率，降低患者二次手術(shù)的可能性，通過(guò)手術(shù)熟練度的提高以及術(shù)中認(rèn)真仔細(xì)的操作，可以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。如今，甲狀腺外科已經(jīng)由根治性外科發(fā)展為功能性外科，在根治腫瘤的同時(shí)更加注重功能性保留及重建。TMC治療未來(lái)的方向，必將由單一外科轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療，快速康復(fù)、精準(zhǔn)外科、個(gè)體化治療。以外科為核心的多學(xué)科綜合治療是甲狀腺癌最有效的治療方法，諸如神經(jīng)監(jiān)測(cè)儀、機(jī)器人、內(nèi)鏡手術(shù)、射頻消融、超聲刀等新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，將TMC的治療推向了新的層面。

對(duì)于TMC術(shù)后的患者均應(yīng)長(zhǎng)期服用甲狀腺素制劑，以降低復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率或作為替代治療。TSH抑制治療對(duì)降低低分化型甲狀腺腫患者術(shù)后復(fù)發(fā)有重要意義。通過(guò)定期復(fù)查甲狀腺功能，觀測(cè)TSH指標(biāo)，來(lái)調(diào)節(jié)甲狀腺素服用的劑量。但是，TSH 抑制治療最佳目標(biāo)值尚無(wú)一致意見(jiàn)。近年來(lái)，TSH抑制治療的理念發(fā)生了轉(zhuǎn)變，提倡兼顧復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度和藥物副作用風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療目標(biāo)，摒棄單一標(biāo)準(zhǔn)。此外，131I治療也可以用于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高以及發(fā)生其他器官轉(zhuǎn)移的患者。但是，對(duì)術(shù)后131I治療的適應(yīng)證尚存在爭(zhēng)議，主要問(wèn)題集中于低危組患者是否從中獲益。我們的建議是采取實(shí)時(shí)評(píng)估，根據(jù)患者TNM分期，選擇性實(shí)施131I治療。

3　甲狀腺微小癌的預(yù)后

足夠的隨訪資料表明TMC的整體預(yù)后較好，死亡率較低[17-20]，其預(yù)后與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分型、是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。另外，近年來(lái)的研究表明，甲狀腺微小癌的囊外擴(kuò)張會(huì)對(duì)其預(yù)后造成影響[21]。Tubiana等關(guān)于TMC患者預(yù)后影響因素的研究表明，性別與癌灶直徑會(huì)影響患者的預(yù)后。他認(rèn)為癌腫直徑越小、女性患者預(yù)后較好[22]。雖然，TMC預(yù)后較好，但一旦復(fù)發(fā)，患者常需要進(jìn)行二次手術(shù)，這會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，降低患者的生存質(zhì)量[23]。

綜上所述，甲狀腺微小癌為一類(lèi)特殊類(lèi)型的甲狀腺癌，其特點(diǎn)為癌腫結(jié)節(jié)直徑較小，不易發(fā)現(xiàn)。因此在臨床診療過(guò)程中，需要引起臨床醫(yī)師足夠的重視，減少誤診。我們推薦使用頸部超聲及超聲引導(dǎo)下穿刺等方法對(duì)患者進(jìn)行檢查，以提高術(shù)前檢出率。TMC整體的預(yù)后較好，但是仍有部分病例可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，影響患者的預(yù)后。所以，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以考慮觀察，如出現(xiàn)腫瘤增大或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)再予以干預(yù)。術(shù)中標(biāo)本可送冰凍病理學(xué)檢查，幫助確診，根據(jù)情況行甲狀腺腺葉+峽部、甲狀腺近全切除或甲狀腺全切，同時(shí)，施行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，如發(fā)現(xiàn)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則需行一側(cè)或雙側(cè)全頸清掃。術(shù)后定期隨診，服用甲狀腺素抑制劑并定期復(fù)查頸部超聲，可提高TMC患者的生存率及生活質(zhì)量。

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文章編號(hào)：1001-5930(2016)01-0171-03

中圖分類(lèi)號(hào)：R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.052