2015美國HPV及相關(guān)疾病指南解讀

徐　輝，鄒先彪

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2015美國HPV及相關(guān)疾病指南解讀

徐輝，鄒先彪

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是常見的生殖器部位感染的病原體，與尖銳濕疣、宮頸癌或癌前期病變關(guān)系密切，該文簡要解讀美國2015年HPV及其相關(guān)疾病的指南。

人乳頭瘤病毒，尖銳濕疣；宮頸癌；疫苗；指南

生殖器人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染及其相關(guān)疾病關(guān)乎人們的生殖健康，故一直是國內(nèi)外學者研究的熱點。美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）新近發(fā)表了2015年性傳播疾病診療指南[1]，筆者節(jié)選了其中與HPV感染及其相關(guān)疾病的內(nèi)容加以解讀以饗同仁。

1　生殖器HPV感染

HPV有100多種亞型，至少有40種可以感染生殖器部位。生殖器HPV感染主要通過陰道性交傳播，亦可通過肛交和/口交傳播，在極少數(shù)情況下，孕婦可以通過分娩傳播HPV給嬰兒。大多數(shù)生殖器HPV感染具有自限性，能自行清除而不會引起相關(guān)疾病。臨床常無明顯癥狀，也不易被識別。多數(shù)性活躍人群的一生中至少有一次HPV感染史。即使終生只有一個伴侶也可能會有HPV感染。當HPV感染不能清除時，可能會發(fā)展為尖銳濕疣、癌前病變、宮頸癌，肛門、陰莖、外陰、陰道、頭頸部也可受累。HPV有高危型和低危型之分，高危HPV感染（如16和18型）導致大多數(shù)宮頸、陰莖、會陰部、陰道、肛門及口咽部癌和癌前病變；而非致癌性、低危型的HPV感染（如6和11型）會導致生殖器疣和復發(fā)性呼吸道乳頭瘤樣增生。持續(xù)性的高危型HPV感染是HPV相關(guān)的癌前病變和癌癥發(fā)生的高危因素。

HPV檢測可用于檢測高危型HPV感染、宮頸癌篩查及對宮頸異常細胞學或組織學的隨訪，不適用于女性HPV攜帶者的男性伴侶或年齡＜25歲的女性的檢測，也不作為生殖器疣的或一般性病診斷方法。HPV感染本身不會導致女性妊娠困難，但一些HPV所致的癌前病變的治療可能會使女性受孕率下降或易于HPV傳播。迄今為止尚無一種HPV檢查方法可以確定哪些HPV感染能清除？哪些會發(fā)展？HPV感染的伴侶在一起往往會共同感染HPV，但無法確定哪個是最先感染者？限制性伴侶的數(shù)量能減少HPV感染的風險，但是即使一生只有一個性伴侶也有可能感染HPV。有HPV感染并不意味著他/她及其性伴有他們性關(guān)系之外的性生活。

2　尖銳濕疣

生殖器HPV感染很常見，90%的尖銳濕疣是由于非致癌 HPV 6或11型引起；通常無癥狀，偶有疼痛或瘙癢。好發(fā)于生殖器、宮頸、陰道、尿道、會陰、肛周皮膚、肛門和陰囊。亦可發(fā)生于結(jié)膜、鼻腔、口腔、喉部等處。肛內(nèi)疣主要發(fā)生于肛交人群，但亦可發(fā)生于沒有肛交史的男性和女性。有肛周疣的患者需常規(guī)進行肛門鏡檢查。HPV16、18、31、33、35引發(fā)肛門-生殖器疣（通常與HPV6、11型合并感染）與高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）有很強的關(guān)聯(lián)性，尤其是人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群。女性外生型的宮頸尖銳濕疣在治療前應活檢并組織病理檢查進行評估以排除HSIL。3%～5%醋酸可用于生殖器黏膜部位HPV的感染。但將其作為常規(guī)檢查手段并不可取的，因其結(jié)果并不影響臨床處置。

當生殖器疣皮損為非典型病變（如色素增加、基底部硬化、出血或潰瘍）時，可通過活檢組織病理證實，活檢亦可用于以下情形，尤其是當患者免疫功能不全時，包括HIV感染：①診斷不明確；②標準治療無效的病變；③疾病在治療期間加重。不推薦HPV檢測用于尖銳濕疣的診斷，因其結(jié)果不確定，對治療亦無指導作用。

治療的目的是清除肉眼可見的疣體。亞臨床生殖器HPV感染可自行清除，因此不推薦特定的抗病毒療法來清除HPV感染。應根據(jù)疣體的大小、數(shù)量、解剖部位、患者偏好、治療成本、方便性、不良反應、患者治療經(jīng)歷等因素來制定個體化的治療方案。迄今為止尚無證據(jù)表明此種治療方案優(yōu)于另一種方案，也尚無一種適合所有患者的治療方案。及時隨訪有助于評估療效和不良反應?，F(xiàn)有的治療方案包括：①自行治療：3.75%或5%咪喹莫特乳膏、0.5%足葉草毒素溶液或凝膠、15%茶多酚軟膏；足葉草毒素單次治療疣體總面積不應＞10 cm2，用藥總量應該限制在0.5 ml/d，敷用1～4 h后應徹底沖洗掉。如有必要可重復治療。15% 茶多酚軟膏每天應用3次，藥物外用后不用清洗。②醫(yī)院治療：液氮冷凍、三氯乙酸（trichloroacetic acid，TCA）或二氯乙酸（bichloroacetic acid，BCA）、刮除術(shù)、激光、手術(shù)切除、電離子治療等療法。

有尖銳濕疣的患者應做其他性傳播疾病檢查?；颊咴陴囿w消失前應避免再次性行為，即使疣體消失，HPV可能依然存在，仍然可以傳染給性伴侶。尖銳濕疣治療后復發(fā)普遍常見，尤其是在前3個月。安全套的使用可降低HPV傳染風險。

對于尖銳濕疣患者的性伴侶而言，盡管沒有尖銳濕疣的臨床癥狀，但也可能已經(jīng)感染HPV，故不推薦尖銳濕疣患者的性伴侶做HPV檢查。

HIV感染者或其他免疫功能受到抑制的人群更易患尖銳濕疣，且療效差、易頻繁復發(fā)。高危HPV持續(xù)感染與幾乎所有的宮頸癌及會陰部、陰道、陰莖、肛門和口咽的腫瘤存在著因果關(guān)系。當非典型皮損活檢組織病理檢查可能提示HSIL或肛門-生殖器部位的腫瘤時，應推薦患者到相應?？七M行治療。

3　宮頸癌

一般來講，21～65歲的女性應常規(guī)進行宮頸癌篩查以防止浸潤性宮頸癌的發(fā)生。篩查可以采用常規(guī)方法和液基細胞學試驗。對于≥30歲女性，篩查包括致癌或高危HPV（HR-HPV）檢測。建議21～29歲女性每3年進行一次Pap（子宮頸涂片檢查Pap smear）；30～65歲女性可每3年進行一次Pap試驗或5年進行一次Pap試驗+HPV檢測（聯(lián)合篩查）。由于聯(lián)合檢測的準確率較高，故兩項檢測都為陰性的女性5年內(nèi)可以不用再做篩查。Pap試驗不應作為性病篩查試驗，建議女性應該在月經(jīng)首日后的第10～20天內(nèi)進行Pap試驗。高危HPV檢測與Pap試驗聯(lián)合主要用于：①宮頸癌篩查；②宮頸細胞學異常結(jié)果的分類；③宮頸癌前病變治療后的隨訪。CDC批準這些檢查僅用于宮頸標本，而非口腔或肛門標本。

美國陰道鏡宮頸病理學會（American Society of Colposcopy & Cervical Pathology，ASCCP）指南重點強調(diào)：女性未明確意義的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）細胞學檢測異常，可以在12個月內(nèi)重復檢測（適用于所有年齡段的女性）或進行HPV的檢測 （適用于≥25歲婦女）；女性ASC-US檢查異常而 HPV陰性，建議重復HPV和Pap試驗的檢測時間為3年；如女性宮頸細胞學檢測正常，則不必重復進行Pap試驗。如女性細胞學檢測結(jié)果不理想，則無論HPV是否陰性，都需要在2～4個月內(nèi)重復細胞學檢查。在青少年人群中一般不推薦宮頸癌篩查和HPV檢測。然而，對于青少年HIV感染者（圍產(chǎn)期獲得或性行為獲得），有報道認為在感染HIV的青少年中存在著持續(xù)性宮頸細胞學異常。因此，應在性行為發(fā)生后1年進行宮頸癌篩查和HPV檢測。

4　HPV疫苗及預防

HPV6/11屬于低危型HPV，可導致90%生殖器疣； HPV16/18屬于高危型HPV，66%的宮頸癌的發(fā)病與此相關(guān)。目前有3種HPV疫苗獲得了美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認證：2價疫苗（卉妍康）可防止HPV16/18型感染；4價疫苗（佳達修）可防止HPV6/11/16/18感染；9價疫苗（佳達修，9價重組人乳頭瘤病毒疫苗）可預防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58型感染。3種疫苗均可預防宮頸癌的發(fā)生。而4價或9價疫苗還可預防生殖器疣的發(fā)生，所有HPV疫苗接種應在6個月內(nèi)分3次注射給藥，第1次給藥后1～2個月和6個月分別進行第2次和第3次給藥。在整個3次給藥中應使用相同的疫苗產(chǎn)品。對于女性，建議常規(guī)在11～12歲注射疫苗，也可以在9歲開始注射；13～26歲女童和婦女也應接受疫苗注射；對于4價或9價HPV疫苗，建議常規(guī)用于11～12歲男孩，男孩可在9歲開始接種疫苗。13～21歲男性也應該接受疫苗注射。

在美國，無論是否有尖銳濕疣的病史或異常的Pap/HPV檢測結(jié)果或肛門-生殖器癌前期，均推薦接種HPV疫苗，但不推薦用于孕婦或＞26歲的男女人群。對既往未接種疫苗、有免疫功能受損者（包括HIV感染者）和男男同性戀人群，即使＞26歲也推薦進行疫苗接種。如果女性年齡＞21歲，即使注射了HPV疫苗也應常規(guī)進行宮頸癌篩查。臨床醫(yī)生應為兒童、青少年和年輕的成年人提供服務，幫助他們了解HPV及HPV疫苗。規(guī)范正確地使用安全套，限制性伴侶的數(shù)量可以減少HPV感染和/或傳播的幾率，但這些干預措施不能完全預防生殖器HPV感染。

我國目前尚無HPV疫苗，寄望于不遠的將來可以引進或國產(chǎn)HPV疫苗以惠及國人。美國的HPV及其相關(guān)疾病的指南對我國尖銳濕疣及宮頸癌的防治具有一定借鑒意義。

[1]Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015[J].MMWR Recomm Rep,2015,64(RR-03):84-93.

（本文編輯敖俊紅）

Interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015

XU Hui，ZOU Xian-biao
Department of Dermatology, Hospital of 91635 Armed Forces of PLA, Beijing 102249 ,China

Human papillomavirus is a common pathogen of the genitals infection, which is closely related to genital warts and cervical cancer or pre-cancerous lesions, the paper gives a brief interpretation of the U.S. guidelines to HPV and related diseases, 2015.

HPV，genital warts；Cervical cancer；Vaccine；Guidelines [J Pract Dermatol, 2016, 9(2):118-119]

R373.9；R752.5

A

1674-1293(2016)02-0118-02

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160212

北京102249，中國人民解放軍91635部隊（徐輝）；解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院皮膚科（鄒先彪）

徐輝，碩士學位，主治醫(yī)師，研究方向：皮膚病的光動力治療，E-mail: 81764988@qq.com

鄒先彪，E-mail: xbzou@126.com

（2015-12-29

2016-01-25）