E3泛素連接酶FBXL5與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院

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E3泛素連接酶FBXL5與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

賀景超綜述李曉莉?qū)徯?/p>

150000 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院

泛素化修飾是蛋白質(zhì)降解的信號(hào)，調(diào)節(jié)體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要途徑之一[1]，密切參與細(xì)胞周期、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA修復(fù)、免疫反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等。泛素化修飾中的泛素連接酶與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。泛素化修飾被3種關(guān)鍵酶共同介導(dǎo)，其中E3泛素連接酶介導(dǎo)活泛素分子從結(jié)合酶E2轉(zhuǎn)移到底物，不同的泛素連接酶靶向不同的底物蛋白，決定泛素化修飾的特異性，故E3連接酶于泛素化修飾中具有至關(guān)重要作用，已成為當(dāng)前研究、探討的熱點(diǎn)問題之一。研究較為廣泛的E3泛素連酶是SCF(Skp-Cullin-F-box)復(fù)合物，該復(fù)合物由Cullin蛋白、RING蛋白、F-box蛋白和SKP蛋白組成基本結(jié)構(gòu)成員，其中F-box蛋白可以特異性地識(shí)別底物。FBXL5屬于F-BOX家族一員，在多種癌細(xì)胞系如乳腺癌、肺癌、胃癌等中異常表達(dá)，Western blot實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)顯示肺癌及胃癌組織相對(duì)于癌旁組織FBXL5蛋白表達(dá)水平存在差異，且其可作為SCF(SKP1-CUL1-F盒)型E3泛素連接酶復(fù)合物的亞基識(shí)別多種癌蛋白如p150Glued、皮層蛋白、SNAIL、HSSB1、CITED2等，并對(duì)其進(jìn)行泛素化修飾和隨后26S蛋白酶體降解，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移。

1FBXL5的概述

FBXL5是2000年由Ilyin等采用數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法發(fā)現(xiàn)，且由Vashisht等利用免疫共沉淀方法首先確定FBXL5是SCF型E3泛素連接酶的1個(gè)亞基，其屬于F-BOX家族成員，基因位于人4P15.33，可編碼691個(gè)氨基酸。FBXL5結(jié)構(gòu)組成主要包括C端擁有識(shí)別特異性底物的4個(gè)LRR結(jié)構(gòu)域，其決定泛素化修飾的特異性；中間含有典型的F-盒結(jié)構(gòu)域；同時(shí)是哺乳動(dòng)物所鑒定出的蛋白中僅FBXL5蛋白的N端含有1個(gè)由4個(gè)α-螺旋片層構(gòu)成的獨(dú)特蚯蚓血紅蛋白樣結(jié)構(gòu)域，其可感知細(xì)胞內(nèi)鐵和氧的水平，可能充當(dāng)哺乳動(dòng)物代謝傳感器的角色，缺乏FBXL5表達(dá)不能感知鐵代謝狀態(tài),導(dǎo)致鐵代謝異常，損害細(xì)胞[3]。研究發(fā)現(xiàn)FBXL5主要存在于細(xì)胞核，當(dāng)其過(guò)度表達(dá)或充足鐵中穩(wěn)定培養(yǎng)的細(xì)胞也在細(xì)胞質(zhì)中檢測(cè)到，且應(yīng)用細(xì)胞核出口抑制劑LMB發(fā)現(xiàn)FBXL5在細(xì)胞核積累顯著增加，更進(jìn)一步支持其主要位于細(xì)胞核[4]，然其可能不僅在細(xì)胞核也在細(xì)胞質(zhì)介導(dǎo)泛素化降解蛋白。

2FBXL5和腫瘤

2.1FBXL5與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指具有上皮表型的癌細(xì)胞失去上皮分化向間葉表型轉(zhuǎn)變的過(guò)程，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥密切相關(guān)。EMT的基本特征之一是上皮細(xì)胞表面標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)下調(diào)或缺失。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)敲除FBXL5的乳腺癌MDA-MB231細(xì)胞及人宮頸癌HeLa229細(xì)胞出現(xiàn)E-cadherin在細(xì)胞質(zhì)膜中堆積，并推測(cè)FBXL5可以調(diào)節(jié)E-cadherin在細(xì)胞質(zhì)膜中降解和增加[5]。這說(shuō)明FBXL5的高表達(dá)可能導(dǎo)致E-cadherin降解，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),增強(qiáng)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。而其他研究結(jié)果表明FBXL5高表達(dá)抑制EMT，抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。Snail1的過(guò)表達(dá)抑制E-cadherin，導(dǎo)致EMT發(fā)生，使細(xì)胞具有更強(qiáng)的的運(yùn)動(dòng)能力，增加侵襲和抗細(xì)胞凋亡，是調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵因素之一。FBXL5是一種新型的核泛素連接，與Snail1在細(xì)胞核中相互作用，以促進(jìn)Snail1泛素化和隨后降解，且不與調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵因素Twist1、Zeb1相互作用[4]。FBXL5在多種癌細(xì)胞系如乳腺癌MCF7細(xì)胞、結(jié)腸癌SW620細(xì)胞等表達(dá)，且FBXL5與Snail1在胃癌細(xì)胞及組織中表達(dá)具有負(fù)相關(guān)性[4,6]。這說(shuō)明FBXL5可以抑制EMT,胃癌中FBXL5泛素化降解Snail1，負(fù)調(diào)控EMT增強(qiáng)因素，從而抑制胃癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。FBXL5對(duì)EMT展現(xiàn)不同作用，可能是由于FBXL5作用下游底物蛋白不同，從而導(dǎo)致其表現(xiàn)出的功能和發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)也截然不同，即FBXL5泛素化降解Snail1時(shí)也可能直接降解E-cadherin，EMT引起腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制十分復(fù)雜，F(xiàn)BXL5在其中的作用仍需進(jìn)一步研究。皮層蛋白的下調(diào)降低癌細(xì)胞的遷移和侵襲，提示皮層蛋白在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。研究顯示，F(xiàn)BXL5可在ERK的協(xié)助下，介導(dǎo)皮層蛋白泛素化和隨后的降解，從而抑制胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[7]。最近對(duì)20例胃癌及相應(yīng)的癌旁組織采用Western blot實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FBXL5表達(dá)水平顯著降低，特別是在轉(zhuǎn)移的胃癌中[6]。但是檢驗(yàn)FBXL5表達(dá)狀況不同的胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)情況，未發(fā)現(xiàn)FBXL5可以顯著改變腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。綜上說(shuō)明FBXL5在胃癌中低表達(dá)，展現(xiàn)出抑癌基因特點(diǎn)。對(duì)肺癌及相應(yīng)癌旁組織采取Western blot實(shí)驗(yàn)，肺癌組織FBXL5蛋白的表達(dá)水平均高于癌旁組織，高表達(dá)FBXL5的肺腺癌A549細(xì)胞被注入裸小鼠形成異種移植腫瘤，顯示其可促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[8]。這意味著FBXL5在肺癌中表現(xiàn)癌基因作用，其高表達(dá)有助于肺癌的發(fā)生、發(fā)展。因此，F(xiàn)BXL5在不同腫瘤中的表達(dá)情況及功能作用不同、對(duì)EMT影響不同。這種現(xiàn)象可能由FBXL5作用下游底物蛋白不同，從而導(dǎo)致其表現(xiàn)出的功能和發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)也截然不同或由不同腫瘤組織的異質(zhì)性所致。

2.2FBXL5與DNA損傷修復(fù)

DNA損傷修復(fù)失調(diào)易患癌癥，并影響DNA損傷類抗癌藥物的治療效果[9]。研究表明SSB類蛋白HSSB1可促進(jìn)同源重組在細(xì)胞核DNA損傷修復(fù)中起關(guān)鍵作用，且在癌細(xì)胞中HSSB1通過(guò)調(diào)節(jié)p53和p21的穩(wěn)定性，繼而調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程和DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)的運(yùn)行[10]。最近研究顯示HSSB1對(duì)維持及修復(fù)DNA復(fù)制叉和染色體穩(wěn)定性具有關(guān)鍵作用[11]，同時(shí)可保護(hù)新復(fù)制的端粒[12]，而端粒異常引起染色體不穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞衰老及腫瘤發(fā)生。故缺失HSSB1的細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞檢測(cè)點(diǎn)的激活缺陷，放射敏感性增加以及基因組的不穩(wěn)定性，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。多個(gè)F-BOX家族成員已被報(bào)道參與DNA損傷反應(yīng),并在維護(hù)基因組穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。研究顯示肺癌細(xì)胞系和臨床肺癌標(biāo)本中，HSSB1和 FBXL5的蛋白質(zhì)水平具有負(fù)相關(guān)性，同時(shí)FBXL5可以靶向HSSB1介導(dǎo)其泛素化和隨后的降解，從而調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)[8]。高表達(dá)FBXL5肺腺癌A549細(xì)胞對(duì)電理輻射(IR)特別敏感，同時(shí)過(guò)表達(dá)FBXL5肺腺癌A549細(xì)胞增強(qiáng)依托泊苷所致細(xì)胞凋亡，且沉默F(xiàn)BXL5表達(dá)的肺鱗癌NCI-H23細(xì)胞顯示抑制化療藥依托泊苷誘導(dǎo)的凋亡[8]。這均說(shuō)明FBXL5過(guò)量表達(dá)可能通過(guò)降解HSSB1增加，從而抑制細(xì)胞DNA雙鏈斷裂修復(fù)反應(yīng)、增加輻射及化學(xué)敏感性和細(xì)胞檢測(cè)點(diǎn)的激活缺陷，可導(dǎo)致腫瘤在體內(nèi)形成[8]。FBXL5對(duì)細(xì)胞內(nèi)的壓力高度敏感，可顯著被鐵下調(diào)及γ射線照射抑制[4]，另一研究者也發(fā)現(xiàn)IR照射RWP-1及MCF7細(xì)胞均出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)FBXL5蛋白下調(diào)[8]，這說(shuō)明放療增強(qiáng)EMT可能通過(guò)抑制FBXL5，減少Snail1泛素化降解[4]。高表達(dá)FBXL5細(xì)胞對(duì)IR及依托泊苷敏感性明顯增強(qiáng)和FBXL5參與腫瘤耐藥密切相關(guān)的DNA損傷修復(fù)、EMT，都提示著FBXL5可能成為臨床肺癌放療及化學(xué)治療新的靶基因。

2.3FBXL5、鐵代謝和FBXL5調(diào)節(jié)因素

鐵代謝異常參與與腫瘤的發(fā)生、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤微環(huán)境及轉(zhuǎn)移。FBXL5通過(guò)鐵依賴的方式泛素化鐵調(diào)節(jié)蛋白IRP1及IRP2并介導(dǎo)其隨后降解，在維持細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用[13]。IRP1及IRP2與多種腫瘤密切相關(guān)，最近體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均顯示敲除IRP2可導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)明顯受抑制，IRP2下調(diào)ferritin H和增TfR1表達(dá)調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞鐵代謝，與多種乳腺癌類型的預(yù)后差有關(guān)[14]。IRP2調(diào)控TfR and Fn蛋白表達(dá)水平，影響肺癌細(xì)胞鐵代謝，影響腫瘤生長(zhǎng)[15]。IRP1可以抑制小鼠移植瘤生長(zhǎng)[16]。這說(shuō)明FBXL5通過(guò)IRP1及IRP2調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵代謝，影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。FBXL5是哺乳動(dòng)物中唯一含有蚯蚓血紅蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白，可能是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物鐵和氧的傳感器且積極監(jiān)控細(xì)胞內(nèi)鐵和氧水平，繼而保護(hù)細(xì)胞免受鐵過(guò)載及氧化應(yīng)激損傷[3]。鐵過(guò)載及細(xì)胞內(nèi)活性氧增加，損害DNA，破壞蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致基因突變和細(xì)胞損害，繼而腫瘤發(fā)生。說(shuō)明FBXL5利用鐵及氧傳感器作用，調(diào)節(jié)鐵氧代謝，影響腫瘤發(fā)生。缺鐵飲食抑制癌細(xì)胞增殖，同時(shí)其微血管密度增加，這表明貧鐵條件誘導(dǎo)的血管生成，可能因鐵耗盡降低組織血清血紅蛋白和氧供給誘導(dǎo)血管生成，再對(duì)鐵消耗狀態(tài)腫瘤行貝伐單抗給藥，發(fā)現(xiàn)其可協(xié)同抑制癌細(xì)胞增殖和血管生成[17]。說(shuō)明靶向鐵代謝治療可能為腫瘤治療帶來(lái)新曙光。鐵調(diào)節(jié)蛋白1(IRP1)顯著低表達(dá)于人類骨髓白血病HL60細(xì)胞，敲除IRP1降低細(xì)胞內(nèi)芬頓化學(xué)反應(yīng)，可能通過(guò)降低自由基介導(dǎo)的細(xì)胞死亡抵抗低LETγ輻射，說(shuō)明IRP1抵抗輻射密切相關(guān)[18]。這說(shuō)明鐵代謝與放療及靶向治療密切相關(guān)，F(xiàn)BXL5在維持細(xì)胞內(nèi)及系統(tǒng)鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著至關(guān)重要作用[3]，通過(guò)調(diào)節(jié)鐵及氧代謝有可能成為放療及靶向治療新靶點(diǎn)。研究表明HECT型E3泛素連接酶HERC2可不需鐵依賴途徑而泛素化和降解FBXL5[19]，且低鐵和低氧可負(fù)反饋導(dǎo)致FBXL5本身的泛素化修飾而被降解，從而維持細(xì)胞內(nèi)鐵、氧穩(wěn)態(tài)。目前調(diào)節(jié)FBXL5機(jī)制研究尚少，相信深入研究可深化對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

2.4FBXL5與CITED2

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器CITED2與CBP/p300的結(jié)構(gòu)域CH1密切結(jié)合，隨后阻止包括HIF-1許多轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和CH1結(jié)合而發(fā)揮作用，且CITED2降解可能直接影響p53和NF-KB的乙?；^(guò)程。CITED2與多種腫瘤密切相關(guān)，最近研究顯示CITED2調(diào)節(jié)ER的轉(zhuǎn)錄激活，促進(jìn)非雌激素依賴的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抵抗抗雌激素治療療效，其mRNA高表達(dá)與乳腺癌預(yù)后差密切相關(guān)[20]。高表達(dá)CITED2與肺癌患者預(yù)后差密切相關(guān)，TGF-a/EGFR上調(diào) CITED2，增強(qiáng)E2F3轉(zhuǎn)錄表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，TGF-β/TGFBR下調(diào)CITED2，增強(qiáng)p21CIP1表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞靜止[21]，說(shuō)明CITED2在TGF-a及TGF-β發(fā)揮作用中起橋梁作用。FBXL5能夠泛素化降解CITED2，過(guò)表達(dá)FBXL5抑制依賴CITED2發(fā)揮作用的TFAP2A和TFAP2C的轉(zhuǎn)錄激活，同時(shí)有助于HIF-1α過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活[22]。HIF-1過(guò)表達(dá)促進(jìn)血管新生，糖酵解增強(qiáng)，細(xì)胞增殖因子表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，其活性調(diào)節(jié)主要取決于2個(gè)亞基之一的HIF-α。TFAP2A及TFAP2C作為轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞生長(zhǎng)和組織分化，與神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞、乳腺癌等多種腫瘤關(guān)系十分密切。最近研究顯示TFAP2A可能通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的VEGF/PEDF信號(hào)通路調(diào)節(jié)鼻咽癌的生長(zhǎng)和存活，且TFAP2A高度表達(dá)在各種鼻咽癌細(xì)胞系和腫瘤組織標(biāo)本并與預(yù)后差相關(guān)[23]。TFAP2C調(diào)節(jié)GPX1的表達(dá)，可能導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。這意味著FBXL5通過(guò)泛素化降解轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器CITED2，間接影響多種腫瘤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，影響腫瘤的預(yù)后及惡性生物學(xué)行為。

2.5其他

p150Glued作為動(dòng)力激活蛋白復(fù)合物亞基與微管及動(dòng)力蛋白結(jié)合，繼而參與有絲分裂過(guò)程中紡錘體組織和囊泡運(yùn)輸過(guò)程，體內(nèi)及體外研究均顯示其可被FBXL5介導(dǎo)泛素化降解。對(duì)惡性腫瘤生長(zhǎng)起關(guān)鍵作用的IGF-1R通過(guò)p150Glued介導(dǎo)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，從而影響其他基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤惡性生物學(xué)行為。PLK1磷酸化p150Glued激活A(yù)R，誘導(dǎo)前列腺癌對(duì)紫杉醇耐藥[24]，說(shuō)明FBXL5介導(dǎo)p150Glued泛素化降解，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及囊泡運(yùn)輸，可能影響一部分癌蛋白對(duì)腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)FBXL5位于多發(fā)性骨髓瘤基因常見突變區(qū)段上，推測(cè)其異?？赡芘c多發(fā)性骨髓瘤緊密相關(guān)[25]。有學(xué)者利用DiPIUS(差異蛋白質(zhì)組學(xué)為基礎(chǔ)的泛素化底物識(shí)別)，發(fā)現(xiàn)FBXL5可能候選的作用底物是SSBP1、PSMC1、CALM、EFTUD2、和SNRPD3[26]。說(shuō)明FBXL5具有廣泛的作用底物，但仍有待進(jìn)一步挖掘、分析。

綜上所述，E3泛素連接酶FBXL5在多種癌細(xì)胞系及臨床癌組織中異常表達(dá)，可泛素化修飾多種癌蛋白并導(dǎo)致其降解，而參與細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄、DNA損傷修復(fù)、EMT等過(guò)程，與腫瘤發(fā)生、耐藥、抗輻射及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。FBXL5是哺乳動(dòng)物唯一含有血紅蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白，利用鐵及氧傳感器作用維持機(jī)體鐵氧穩(wěn)態(tài)，可參與腫瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)及物質(zhì)代謝。FBXL5肺癌中表現(xiàn)為癌基因的特點(diǎn),FBXL5胃癌中發(fā)揮抑癌基因的作用，且不同的研究報(bào)道顯示FBXL5在EMT中的作用不同。這一情況可能因FBXL5作用的下游底物蛋白不同從而表現(xiàn)出截然不同的功能和生物學(xué)效應(yīng)或由不同腫瘤組織異質(zhì)性所致,說(shuō)明FBXL5研究的復(fù)雜性，同時(shí)也為其廣泛深入研究提供契機(jī)。當(dāng)前，針對(duì)泛素化修飾的相關(guān)分子而設(shè)計(jì)的靶向藥物在腫瘤治療方面展現(xiàn)出較好前景，相信對(duì)FBXL5的深入研究可為腫瘤的診斷和治療提供一種新的有效靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]DaRosa PA,Wang Z,Jing X,et al.Allosteric activation of the RNF1-

46 ubiquitin ligase by a poly(ADP-ribosyl)ation signal〔J〕.Nature,2014,517(7533):223-226.

[2]Zhi X，Chen C.WWP1:a versatile ubiquitin E3 ligase in signaling and diseases〔J〕.Cell Mol Life Sci，2012，69(9)：1425-1434.

[3]Ruiz JC,Bruick RK.F-box and leucine-rich repeat protein 5(FBXL-

5):Sensing intracellular iron and oxygen〔J〕.J Inorg Biochem,2014,133:73-77.

[5]Dragoi AM,Swiss R,Gao B,et al.Novel strategies to enforce an epithelial phenotype in mesenchymal cells〔J〕.Cancer Res,2014,74(14):3659-3672.

[6]Wu W,Ding H,Cao J,et al.FBXL5 inhibits metastasis of gastric cancer through suppressing Snail1〔J〕.Cell Physiol Biochem,2015,35(5):1764-1772.

[7]Cen G,Ding HH,Liu B,et al.FBXL5 targets cortactin for ubiquitination-mediated destruction to regulate gastric cancer cell migration〔J〕.Tumour Biol,2014,35(9):8633-8638.

[8]Chen ZW,Liu B,Tang NW,et al.FBXL5-mediated degradation of single-stranded DNA-binding protein hSSB1 controls DNA damage response〔J〕.Nucleic Acids Res,2014,42(18):11560-11569.

[9]Curtin NJ.Inhibiting the DNA damage response as atherapeutic manoeuvre in cancer〔J〕.Br J Pharmacol,2013,169(8):1745-1765.

[10]Xu S,Wu Y,Chen Q,et al.hSSB1 regulates both the stability and the transcriptional activity of p53〔J〕.Cell Res,2013,23(3):423-435.

[11]Bolderson E,Petermann E,Croft L,et al.Human single-stranded DNA binding protein 1(hSSB1/NABP2) is required for the stability and repair of stalled replication forks〔J〕.Nucleic Acids Res,2014,42(10):6326-6336.

[12]Gu P,Deng W,Lei M,et al.single strand DNA binding proteins 1 and 2 protect newly replicated telomeres〔J〕.Cell Res,2013,23(5):705-719.

[13]Vashisht AA,Zumbrennen KB,Huang X,et al.Control of iron homeostasis by an iron-regulated ubiquitin ligase〔J〕.Science，2009，326(5953)：718-721.

[14]Wang W,Deng Z,Hatcher H，et al.IRP2 regulates breast tumor growth〔J〕.Cancer Res,2014,74(2):497-507.

[15]Cheng Z,Dai LL,Song YN,et al.Regulatory effect of iron regulatory protein-2 on iron metabolism in lung cancer〔J〕.Genet Mol Res,2014,13(3):5514-5522.

[16]Guohua Chen,Carine Fillebeen,Jian Wang,et al.Overexpression of iron regulatory protein 1 suppresses growth of tumor xenografts〔J〕.Carcinogenesis,2007,28(4):785-791.

[17]Ohara T,Noma K,Urano S,et al.A novel synergistic effect of iron depletion on antiangiogenic cancer therapy〔J〕.Int J Cancer,2013,132(11):2705-2713.

[18]Haro KJ,Sheth A,Scheinberg DA.dysregulationof irp1-mediated iron metabolism causes gamma ray-specific radioresistance in leukemia cells〔J〕.PLoS One,2012,7(11):e48841.

[19]Moroishi T,Yamauchi T,Nishiyama M,et al.HERC2 targets the iron regulator FBXL5 for degradation and modulates iron metabolism〔J〕.J Biol Chem,2014,289(23):16430-16441.

[20]Lau WM,Doucet M,Huang D,et al.cited2 modulates estrogen receptor transcriptional activity in breast cancer cells〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2013,437(2):261-266.

[21]ChouYT,Hsieh CH,Chiou SH,et al.cited2 functionsas a molecular switch of cytokine-induced proliferation and quiescence〔J〕.Cell Death Differ,2012,19(12):2015-2028.

[22]Machado-Oliveira G,Guerreiro E,Matias AC,et al.FBXL5 modulates HIF-1α transcriptional activity by degradation of CITED2〔J〕.Arch Biochem Biophys,2015,576:61-57672.

[23]Shi D,Xie F,Zhang Y,et al.TFAP2A regulates nasopharyngeal carcinoma growth and survival by targeting HIF-1alpha signaling pathway〔J〕.Cancer Prev Res(Phila),2014，7(2):266-277.

[24]Hou X,Li Z,Huang W,et al.Plk1-dependent microtubule dynamics promotes androgen receptor signaling in prostate cancer〔J〕.Prostate，2013,73(12):1352-1363.

[25]Ni IB,Ching NC,Meng CK,et al.Translocation t(11;14)(q13;q32) and genomic imbalances in multi-ethnic multiple myeloma patients:a Malaysian study〔J〕.Hematol Rep,2012,4(3):e19.

[26]Yumimoto K,Matsumoto M,Oyamada K,et al.Comprehensive identification of substrates or f-box proteins by differential proteomicsanalysis〔J〕.J Proteome Res,2012,11(6):3175-3185.

(編輯：甘艷)

(收稿日期2015-08-21修回日期 2016-01-21)

文章編號(hào)：1001-5930(2016)03-0520-03

中圖分類號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.053

通訊作者：李曉莉

關(guān)鍵詞：FBXL5(F-box and leucine-rich repeat protein 5)；E3泛素連接酶；惡性腫瘤