囊性纖維化及中國(guó)兒童特點(diǎn)

王　昊　徐保平　申昆玲

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100045)

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· 呼吸疾病基礎(chǔ)與臨床 ·

囊性纖維化及中國(guó)兒童特點(diǎn)

王昊徐保平申昆玲*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院呼吸科 國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100045)

囊性纖維化是一種以肺部病變伴隨其他多系統(tǒng)受累為主要特點(diǎn)的常染色體隱性遺傳病，高加索人群發(fā)病率較高，但近年來(lái)隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高及基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)對(duì)兒童囊性纖維化的診斷有所增加。本文對(duì)該病發(fā)病機(jī)制、診療及中國(guó)兒童病例特點(diǎn)作一概述。

囊性纖維化；兒童；中國(guó)人

囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)是一種累及多系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性阻塞性肺疾病，伴其他系統(tǒng)受累，如由于胰臟功能不全導(dǎo)致的吸收不良、營(yíng)養(yǎng)不良、肝臟疾病、肝硬化和囊性纖維化相關(guān)的糖尿病等，可影響患兒壽命。最早在北美CF 被形象描述為“如果親吻孩童的前額時(shí)感覺(jué)汗液很咸，則這個(gè)孩童將很快面臨死亡”。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，CF患者的中位生存期從1938年首次發(fā)現(xiàn)該病時(shí)的低于2年[1]，穩(wěn)步提升至41.1年[2]。CF是高加索人群中常見(jiàn)的遺傳性疾病之一，發(fā)病率約為1/1 800至1/25 000[3]。而亞洲人種中該疾病少見(jiàn)，不同地區(qū)的發(fā)病率也不盡相同，日本CF發(fā)病率低至1/35萬(wàn)[4-5]。由于病例數(shù)較少，我國(guó)尚無(wú)該病發(fā)病情況的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但近年來(lái)隨著對(duì)該病認(rèn)識(shí)的提高及基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)對(duì)CF的診斷也有所增加。本文就兒童囊性纖維化的發(fā)病機(jī)制、診斷與治療及中國(guó)兒童囊性纖維化的病例特點(diǎn)進(jìn)行綜述如下。

1　囊性纖維化的發(fā)病機(jī)制

囊性纖維化是一種單基因遺傳病，是由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變所致。該基因位于7q31，共有27個(gè)外顯子，全長(zhǎng)約250 kb，基因產(chǎn)物CFTR是一種包括1 480個(gè)氨基酸的跨膜糖蛋白。現(xiàn)已證實(shí)CFTR是一種cAMP依賴性氯離子通道蛋白，其合成、結(jié)構(gòu)及功能的異?？蓪?dǎo)致上皮細(xì)胞中氯離子和水分泌的減少。最終造成細(xì)胞外分泌液含水減少，含鹽量升高，黏液堆積，阻塞一些器官(如呼吸道、胰腺等外分泌器官)的管腔。堆積的黏液使細(xì)菌得以寄生，造成感染及炎性反應(yīng)。

CFTR基因最早于1989年由Riordan等[6]克隆分離成功，截至目前公開報(bào)道的突變有約2 000種，而且數(shù)量還在不斷增加。然而這些突變中僅有10%為常見(jiàn)突變，大多數(shù)突變?yōu)榘l(fā)生率很低的少見(jiàn)突變。其中一部分突變是致病突變，可導(dǎo)致典型CF表現(xiàn)，另外有一些突變，并不引起典型CF表現(xiàn)，僅與輕微病變或單個(gè)系統(tǒng)病變有關(guān)，被稱為“CFTR相關(guān)疾病”或“CFTR相關(guān)代謝綜合征”。不同突變種類可造成個(gè)體疾病不同嚴(yán)重程度的癥狀。

依據(jù)CFTR合成、結(jié)構(gòu)、功能的異常可以將CFTR基因突變分為6類[7-8]。第Ⅰ類突變：蛋白合成異常。此類突變產(chǎn)生新的終止密碼子，使轉(zhuǎn)錄過(guò)早中止，造成蛋白合成缺陷，包括各種無(wú)義突變、移碼突變及剪切位點(diǎn)突變，如W1282X、 G542X、 R553X。第Ⅱ類突變：影響CFTR的翻譯過(guò)程，使肽鏈不能正常地折疊，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)生降解。大多數(shù)的CF為此類突變，如F508、 N1303K、 P574H。第Ⅲ類突變：CFTR的調(diào)節(jié)區(qū)受到破壞，使之不能正常開啟，而失去離子通道的功能，包括G551D、 G551S、 G1349D、 S1255P。第Ⅳ類突變：影響氯離子通道的傳導(dǎo)性或?qū)﹄x子的選擇性，使氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)率降低，包括R117H、 R334W、 R347P、 P547H。第Ⅴ類突變：影響RNA剪接，產(chǎn)生正常轉(zhuǎn)錄子的同時(shí)也產(chǎn)生異常的轉(zhuǎn)錄子，致使具有正常功能的CFTR減少，包括A455E、 3849+10kbCT。第Ⅵ類突變：造成CFTR在細(xì)胞膜頂部結(jié)構(gòu)不穩(wěn)，常向羥基端方向斷裂，包括432delTC、 Gln1412X、 4279insA。

CF是造成高加索人種兒童嚴(yán)重慢性肺疾病的主要原因，而CF的發(fā)病率和病死率也是由肺部病變的進(jìn)展速度來(lái)決定的。CF患兒肺部病變的主要發(fā)病機(jī)制是由于氣道黏液-纖毛清除系統(tǒng)被破壞。由于CFTR功能障礙改變了氣道表面及腺體的生理功能，使得水分泌減少而重吸收增加，導(dǎo)致氣道黏液毯脫水、干燥而變得黏稠，纖毛受壓而不能正常擺動(dòng)。這些黏稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)性感染, 是肺部病變的主要病理基礎(chǔ)，反復(fù)的肺部感染及其誘發(fā)的炎性反應(yīng)造成支氣管擴(kuò)張及阻塞性損傷，逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎(chǔ)上導(dǎo)致阻塞性和限制性混合的通氣功能障礙,通氣與血流比例失調(diào)以及彌散功能障礙引發(fā)肺功能進(jìn)行性惡化，最終導(dǎo)致呼吸衰竭，同時(shí)肺循環(huán)阻力增加, 引起肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病。因此預(yù)防及減慢肺功能惡化在囊性纖維化治療中占有重要的地位。

2　兒童囊性纖維化的診斷

2008年，囊性纖維化基因會(huì)共識(shí)制定的CF診斷流程[9]如下：對(duì)于有一個(gè)或多個(gè)臨床特征性表型，如慢性、反復(fù)性鼻竇肺部疾病、營(yíng)養(yǎng)不良和消化道疾病，男性泌尿生殖系統(tǒng)畸形(如輸精管缺如)或有CF家族史患者，首先進(jìn)行汗液氯離子檢測(cè)，若2次汗液氯離子≥60 mmol/L或1次汗液氯離子≥40 mmol/L及2處CFTR致病突變，則可診斷CF。

2.1汗液試驗(yàn)

汗液試驗(yàn)的適應(yīng)證[10]包括：①新生兒期篩查陽(yáng)性；②持續(xù)存在的提示CF的臨床表現(xiàn)，如新生兒期胎糞性腸梗阻、慢性竇-肺感染、胰腺功能不全所致的吸收不良、多次痰培養(yǎng)出現(xiàn)銅綠假單胞菌或金黃色葡萄球菌、慢性肝臟疾病等；③有CF家族史者；④其他DNA突變檢測(cè)提示CF可能。正確地進(jìn)行汗液試驗(yàn)對(duì)于CF的診斷是非常重要的。汗液試驗(yàn)的方法是刺激前臂或大腿處，以產(chǎn)生和收集汗液，應(yīng)該從單一部位取得最小質(zhì)量或最小體積汗液以確保測(cè)試結(jié)果的正確性。需注意所選擇部位不能有皮疹、炎性反應(yīng)或外傷，以免體液污染樣品。為了保證試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確，應(yīng)確保合適的出汗速度(平均出汗速度應(yīng)該超過(guò)每分鐘1 g/m2)和汗液電解質(zhì)濃度，出汗達(dá)到一定速度，才能避免因汗液樣品蒸發(fā)所帶來(lái)的誤差。保證刺激和收集區(qū)面積相似，盡量減少蒸發(fā)或氯化物被非刺激汗液所稀釋。收集時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加汗液蒸發(fā)的機(jī)會(huì)，但實(shí)際并不能明顯提高出汗量，因此汗液收集時(shí)間應(yīng)在30 min以內(nèi)。汗液試驗(yàn)的陰性參考值為40 mmol/L以下，而嬰兒的汗液氯化物大于30 mmol/L時(shí)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。

2.2基因檢測(cè)

CF作為一種已知基因明確的單基因遺傳病，基因檢測(cè)在其診斷中有至關(guān)重要的作用。在患兒臨床表現(xiàn)不典型、汗液試驗(yàn)陰性或臨界值時(shí)，可以通過(guò)CFTR基因檢測(cè)明確診斷。由于CF發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多不典型，汗液試驗(yàn)開展相對(duì)較少，基因檢測(cè)對(duì)于中國(guó)CF患者更加有意義。基因檢測(cè)方法包括對(duì)已知的特異性突變進(jìn)行檢測(cè)以及進(jìn)行CFTR全基因測(cè)序兩種。目前特定突變的檢測(cè)多為高加索人種中的常見(jiàn)突變，而既往關(guān)于中國(guó)人種的CFTR突變的報(bào)道多為少見(jiàn)突變，因此對(duì)于中國(guó)CF患者應(yīng)選擇CFTR全基因測(cè)序，這樣可幫助找到少見(jiàn)突變，甚至還可能發(fā)現(xiàn)新的突變。

2.3新生兒篩查

在高加索人種國(guó)家由于CF發(fā)病率較高，遠(yuǎn)期危害大，新生兒篩查目前已廣泛開展[11]，因?yàn)榧词辜皶r(shí)發(fā)現(xiàn)早期的臨床癥狀/體征，CF的診斷在臨床工作中也經(jīng)常會(huì)被延誤。免疫反應(yīng)性胰蛋白酶(Immunoreactive trypsin, IRT)檢測(cè)是Crossley等[12]在1979年研究發(fā)現(xiàn)的用于新生兒篩查的方法，初始IRT檢測(cè)在新生兒出生最初幾天內(nèi)進(jìn)行，并在約2周齡時(shí)進(jìn)行復(fù)查，如持續(xù)存在高胰蛋白酶血癥，則應(yīng)懷疑CF的可能。為了避免IRT檢測(cè)假陰性結(jié)果的影響，研究者進(jìn)一步研發(fā)了IRT/DNA-F508del法，是一種結(jié)合了IRT檢測(cè)及CFTR基因主要致病突變-F508del檢測(cè)的二級(jí)新生兒篩查策略。此法可利用干血片在生后1周內(nèi)完成檢測(cè)，其靈敏度可超過(guò)97%。隨后此策略轉(zhuǎn)化為IRT/DNA-CFTR多突變檢測(cè)，包含了23～40個(gè)CFTR突變的DNA分析。目前在美國(guó)約90%的新生兒接受IRT/DNA-CFTR篩查。美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)推薦的23個(gè)突變面板在多數(shù)新生兒中有高度的敏感性，是目前新生兒篩查的核心方法[13]。

3　兒童囊性纖維化的治療

對(duì)于CF患者，如果不進(jìn)行干預(yù)性治療，預(yù)期壽命不超過(guò)10歲。目前CF的治療是一種集合了患者教育、規(guī)律評(píng)估、物理治療、營(yíng)養(yǎng)支持、遺傳咨詢、心理干預(yù)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等多學(xué)科合作的綜合治療模式，需要內(nèi)科專家、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)學(xué)家、呼吸治療師、遺傳學(xué)家、心理學(xué)家、運(yùn)動(dòng)生理學(xué)家、社工等多領(lǐng)域?qū)＜夜餐深A(yù)指導(dǎo)。CF的多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)模式目前在國(guó)外廣泛開展，有助于對(duì)患者系統(tǒng)全面的治療以及隨訪。

3.1氣道清理

清除氣道分泌物和控制感染是CF患者肺部治療的主要目的。包括胸部物理治療(扣拍、體位引流)、用力呼氣技術(shù)、呼氣末正壓等氣道清理技術(shù)旨在清除氣道分泌物，但目前尚無(wú)證據(jù)證實(shí)哪種方法更具優(yōu)勢(shì)，患者可有個(gè)體化的選擇[14]。胸部物理療法可適用于所有CF患者，而英國(guó)及美國(guó)的CF指南[14]也推薦采用此法。rhDNA酶可降解黏液中大量的游離DNA，以降低黏液黏度，改善纖毛-黏液清除系統(tǒng)功能，有研究[15]證實(shí)其可改善肺功能并減少肺部病變的急性加重。吸入高滲鹽水可濕化改善CF患者氣道表面的脫水狀態(tài)，且可與胸部物理療法同時(shí)使用。

3.2控制感染

CF患者由于黏液-纖毛清除系統(tǒng)受到破壞，會(huì)出現(xiàn)反復(fù)或持續(xù)性的呼吸道感染，尤以銅綠假單胞菌感染最為突出，因?yàn)殂~綠假單胞菌可形成細(xì)菌生物被膜，很難被清除，而慢性細(xì)菌感染會(huì)造成肺部炎性反應(yīng)進(jìn)行性加重，形成不可逆的肺損傷。因此治療銅綠假單胞菌感染是CF的重要方面。吸入抗生素，如妥布霉素、賴氨酸氨曲南、多黏菌素可用于慢性持續(xù)性銅綠假單胞菌感染，因?yàn)槲肟股乜梢灾苯幼饔糜跉獾栏腥静课唬Ч?，而且相?duì)于全身用藥更為安全。對(duì)于首次或早期感染銅綠假單胞菌的消除可選用口服環(huán)丙沙星治療，但其對(duì)于慢性持續(xù)性感染的治療效果欠佳[16]。靜脈應(yīng)用抗生素，包括β內(nèi)酰胺類及氨基糖甙類抗生素，通常用于嚴(yán)重感染的患者。小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎和減少銅綠假單胞菌生物被膜形成的作用，研究[17]顯示長(zhǎng)期使用阿奇霉素能夠改善患者肺功能情況，尤其對(duì)于有假單胞菌屬定植的患者。

3.3營(yíng)養(yǎng)支持

由于胰腺外分泌功能受到影響的CF患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況通常較差，因此營(yíng)養(yǎng)管理也是其綜合治療中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，旨在實(shí)現(xiàn)正常生長(zhǎng)和改善營(yíng)養(yǎng)狀況。營(yíng)養(yǎng)支持的主要干預(yù)措施包括胰酶替代療法，以減少胰腺功能不全所造成的吸收障礙；為補(bǔ)償糞便營(yíng)養(yǎng)丟失及飲食攝入減少，予以高能量飲食；積極維生素/礦物質(zhì)補(bǔ)充。

3.4基因治療

近年來(lái)，由于分子生物學(xué)的快速發(fā)展，基因治療使得CF這種單基因遺傳病的治療有了重大的突破。基因治療可以針對(duì)CFTR功能缺陷這一源頭問(wèn)題從根本上治療CF。主要用于特定突變G551D(第Ⅲ類突變)基因治療藥物Ivacaftor是一種CFTR調(diào)節(jié)器增效劑，通過(guò)延長(zhǎng)CFTR通道開放時(shí)間，加速細(xì)胞表面氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)，已于2012年獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[18]?；颊咴趹?yīng)用Ivacaftor 2周后病情即可得到改善，效果可維持48周，可顯著改善肺功能、體質(zhì)量、肺部病變急性加重次數(shù)及汗液氯離子濃度等指標(biāo)。Ivacaftor是個(gè)體化醫(yī)療-靶向藥物治療有特異性遺傳構(gòu)成患者令人鼓舞的一個(gè)最佳實(shí)例，目前針對(duì)其他突變的特異性基因治療研究也在進(jìn)行，CF的治療正在展開新的篇章。

4　中國(guó)兒童囊性纖維化病例特點(diǎn)

以“囊性纖維化、中國(guó)人”為主題詞及關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索；以“cystic fibrosis，Chinese”為關(guān)鍵詞，在PubMed上進(jìn)行檢索。共篩選1975年至2015年報(bào)道的20篇文獻(xiàn)[19-38]， 共報(bào)道36例患者，確診年齡4個(gè)月～28歲，中位數(shù)年齡10歲，其中男性16例，女性20例。13例(36.1%)報(bào)道時(shí)已死亡，死亡年齡4個(gè)月～25歲，中位數(shù)年齡11歲。所有患者均有反復(fù)呼吸道感染的表現(xiàn)，26例(72.2%)患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，14例(38.9%)患者有不同程度的慢性腹瀉，另有15例(41.7%)患者有其他消化系統(tǒng)表現(xiàn)，包括黃疸(4例)、肝臟增大(11例)、腹水(2例)、胰腺萎縮(2例)。16例患者進(jìn)行了胰腺功能檢查，其中8例存在胰腺功能不全。27例(75%)患者進(jìn)行汗液氯離子檢測(cè)，均有不同程度的升高，其汗氯濃度在52～327 mmol/L，平均為131.4 mmol/L。18例有肺部影像學(xué)描述的患者中16例存在多發(fā)支氣管擴(kuò)張。23例(63.9%)患者進(jìn)行CFTR基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)27個(gè)不同的突變位點(diǎn)，均為白種人少見(jiàn)突變，其中較為多見(jiàn)的突變?yōu)閏.1766+5G>T(5例)、c.2083dupG和c.2684G>A 突變(3例)、c.865A>T及c.3651～3652insAAAT突變(2例)、 c.2909G>A、c.1657C>T、c.293A>G突變各2例，其余突變均見(jiàn)于個(gè)例報(bào)道，包括c.1766+1 G>T、 c.319～326delGCTTCCTA、c.19G>T、c.860dupA、c.567C>A、c.3691delT、c.263T>G、c.3196C>T、c.2988+1G>A、c.95T>C、c.2052dupA、△E18-E20(2909-?_3367+?del)、c.558C>G、c.2090G>A、△E7-E11(774-?_1584+?del)、c.1666A>G、c.1679+2T>C、c.2658-1G>C及堿基對(duì)缺失。36例患者中，2例有明確CF家族史，6例為來(lái)自3個(gè)家庭的同胞，另外6例患者有同胞兄弟姐妹幼年死于肺部感染或不明原因死亡。3例患者父母為近親結(jié)婚。

上述研究顯示，CF的診斷在我國(guó)可能明顯被低估了。我國(guó)CF患者臨床表現(xiàn)不典型、CFTR基因突變與歐美國(guó)家報(bào)道亦大為不同，且具有很高的異質(zhì)性，因此，仍需要進(jìn)行CF臨床表型與CFTR基因突變譜關(guān)系的大樣本研究。

[1]Davis P B. Cystic fibrosis since 1938[J]. Am J Respir Crit Care Med，2006，173(5):475-482.

[2]Paranjape S M, Mogayzel P J Jr. Cystic fibrosis[J]. Pediatr Rev, 2014, 35(5):194-205.

[3]Colombo C, Littlewood J. The implementation of standards of care in Europe: state of art[J]. J Cyst Fibros, 2011, 10 Suppl 2 :S7-S15.

[4]Singh M, Rebordosa C, Bemholz J, et al. Epidemiology and genetics of cystic fibrosis in Asia: In preparation for the next-generation treatments[J]. Respirology, 2015, 20(8):1172-1181.

[5]Yamashiro Y, Shimizu T, Oguchi S, et al. The estimated incidence of cystic fibrosis in Japan[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1997, 24(5):544-547.

[6]Riordan J R, Rommens J M, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA[J]. Science,1989,245(4922):1066-1073.

[7]CFMD/CFTR1 Team. Cystic fibrosis mutation database[EB/OL].(2011-04-25)[2016-06-01]http://www.genet.sickkids.on.ca/team.html.

[8]Boyle M P, De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect[J]. Lancet Respir Med, 2013,1(2):158-163.

[9]Farrell P M, Rosenstein B J, White T B, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report[J]. J Pediatr, 2008,153(2):S4-S14.

[10]Coakley J, Scott S, Mackay R, et al. Sweat testing for cystic fibrosis: standards of performance in Australasia[J]. Ann Clin Biochem, 2009, 46(Pt4): 332-337.

[11]Wagener J S, Zemanick E T, Sontag M K. Newborn screening for cystic fibrosis[J]. Curr Opin Pediatr, 2012,24(3):329-335.

[12]Crossley J R, Elliott R B, Smith P A. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn[J]. Lancet, 1979,1(8114):472-474.

[13]Watson M S, Cutting G R, Desnick R J, et al. Cystic fibrosis population carrier screening: 2004 revision of American College of Medical Genetics mutation panel[J]. Genet Med,2004,6(5):387-391.

[14]Flume P A, Robinson K A, O’Sullivan B P, et, al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines:airway clearance therapies[J]. Respir Care, 2009, 54(4):522-537.

[15]Konstan M W, Ratjen F. Effect of dornase alfa on inflammation and lung function: potential role in the early treatment of cystic fibrosis[J]. J Cyst Fibros, 2012, 11(2):78-83.

[16]Treggiari M M, Retsch-Bogart G, Mayer-Hamblett N, et al. Comparative efficacy and safety of 4 randomized regimens to treat early Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2011, 165(9):847-856.

[17]Cai Y, Chai D, Wang R, et al. Effectiveness and safety of macrolides in cystic fibrosis patients:a meta-analysis and systematic review[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(5): 968-978.

[18]Sermet-Gaudelus I. Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation[J]. Eur Respir Rev,2013,22(127):66-71.

[19]李楠，何冰，王廣發(fā)，等. 囊性纖維化一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2003，26(9):559-562.

[20]王家倫, 譚郁彬. 囊性纖維化一例尸檢報(bào)告[J]. 中華病理學(xué)雜志, 1983, 12(2):240.

[21]陳坤華, 徐達(dá), 劉作義. 小兒囊性纖維性變(附7例報(bào)告)[J]. 遺傳與疾病, 1985, 2(4):257-259.

[22]張晨美, 曹霞云. 囊性纖維化病2例報(bào)告[J]. 臨床兒科雜志, 1993, 11(1):48.

[23]Wang M C, Shu S G, Chang S M, et al. Cystic fibrosis in two Chinese infants in Taiwan[J]. Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi, 1993, 34(4):314-321.

[24]Wang J Y, Hsieh K H, Chang M H, et al. Cystic fibrosis: report of a Chinese case with suggestive family history[J]. Taiwan Yi Xue Huai Za Zhi, 1987, 86(8):897-901.

[25]Wagner J A, Vassilakis A, Yee K, et al. Two novel mutation in a cystic fibrosis patient of Chinese origin[J]. Hum Genet, 1999,104(6):511-515.

[26]Boon W H. Cystic fibrosis in a Chinese girl[J]. J Singapore Paediatr Soc, 1975, 17(2):96-102.

[27]Crawford J, Labrinidis A, Garey W F, et al. A splincing mutation (1898+5G→T) in the CFTR gene causing cystic fibrosis[J]. Hum Mutant, 1995,5(1):101-102.

[28]Zielenski J, Markiewicz D, Lin S P, et al. Skipping of exon 12 as a consequence of a point mutation (1898+5G→T) in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene found in a consanguineous Chinese family[J]. Clin Genet, 1995, 47(3):125-132.

[29]Wu C L, Shu S G, Zielenski J, et al. Novel cystic fibrosis mutation (2215insG) in two adolescent Taiwanese siblings[J]. J Formos Med Assoc, 2000, 99(7):564-567.

[30]Alper O M, Shu S G, Lee M H, et al. Detection of Novel CFTR mutations in Taiwanese cystic fibrosis patients[J]. J Formos Med Assoc, 2003, 102(5):287-291.

[31]Chen H J, Lin S P, Lee H C, et al. Cystic fibrosis with homozygous R553X mutation in a Taiwanese child[J]. J Hum Genet, 2005, 50(12):674-678.

[32]王犇, 楊麗. 囊性纖維化累及多系統(tǒng)一例[J]. 華西醫(yī)學(xué), 2012, 27(6):852-854.

[33]劉金榮, 彭蕓, 趙宇紅,等. 中國(guó)兒童囊性纖維化二例臨床特點(diǎn)及基因分析[J] 中華兒科雜志, 2012,50(11):829-833.

[34]Cheng Y, Ning G, Song B, et al. A Chinese girl with cystic fibrosis: a case report identified by sweat and genetic tests[J]. Chin Med J (Engl), 2012, 125(4):719.

[35]Xie Y, Huang X, Liang Y, et al. A new compound heterozygous CFTR mutation in a Chinese family with cystic fibrosis[J]. Clin Respir J, 2015, [Epub ahead of print].

[36]Liu Y, Wang L, Tian X, et al. Characterization of gene mutation and phenotypes of cystic fibrosis in Chinese patients[J]. Respirology, 2015, 20(2):312-318.

[37]陳柏華, 張思仲, 楊元. 我國(guó)大陸首例DNA分析證實(shí)的囊性纖維化病及其突變分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 1995,12(1):5-9.

[38]Li N, Pei P, Bu D F, et al. A novel CFTR mutation found in a Chinese patient with cystic fibrosis[J]. Chin Med J (Engl), 2006, 119(2):103-109.

編輯孫超淵

， E-mail：kunlingshen1717@163.com

Cystic fibrosis and literature review of Chinese pediatric cases

Wang Hao, Xu Baoping, Shen Kunling*

(RespiratoryDepartment,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity;ChinaNationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases,Beijing100045,China)

ObjectiveCystic fibrosis (CF) is one of the life-shortening genetic diseases, involving lung and other system. The prevalence of CF in Caucasian is higher than that in Chinese. But the recent years the diagnosis of cystic fibrosis in Chinese has increased. The aim of this review is to elaborate the pathogenesis, diagnosis, treatment and the characteristics of Chinese pediatric cases with CF.

cystic fibrosis; children; Chinese

國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2013BAI09B11)，首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床科研合作基金(重點(diǎn)14JL06)。This study was supported by National Science and Technology Support Program(2013BAI09B11)， Clinical research of Capital Medical University(Key Program 14JL06).

時(shí)間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.038.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.006]

R 56

2016-06-03)